Document: 31.05.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 31.05.2016   Fachinformation (deutsch)
• 09.03.2016   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Didanosin Aurobindo 200 mg magensaftresistente Hartkapseln Didanosin Aurobindo 250 mg magensaftresistente Hartkapseln Didanosin Aurobindo 400 mg magensaftresistente Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Didanosin Aurobindo 200 mg magensaftresistente Hartkapseln Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 200 mg Didanosin.

Didanosin Aurobindo 250 mg magensaftresistente Hartkapseln Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 250 mg Didanosin.

Didanosin Aurobindo 400 mg magensaftresistente Hartkapseln Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 400 mg Didanosin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

magensaftresistente Hartkapsel

Didanosin Aurobindo 200 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Weiß/weiß, Größe „1" Hartgelatinekapseln mit dem Aufdruck „D" auf der weißen Kappe und „69" auf dem weißen Körper mit schwarzer Lebensmitteltinte, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Kügelchen.

Didanosin Aurobindo 250 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Weiß/weiß, Größe „0" Hartgelatinekapseln mit dem Aufdruck „D" auf der weißen Kappe und „10" auf dem weißen Körper mit schwarzer Lebensmitteltinte, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Kügelchen.

Didanosin Aurobindo 400 mg magensaftresistente Hartkapseln:

Weiß/weiß, Größe „00" Hartgelatinekapseln mit dem Aufdruck „D" auf weißer Kappe und „09" auf weißem Körper mit schwarzer Lebensmitteltinte, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Kügelchen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Didanosin Aurobindo ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten angezeigt, nur wenn andere antiretrovirale Arzneimittel nicht angewendet werden können.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Da die Didanosin-Resorption durch gleichzeitige Einnahme von Nahrung vermindert wird, sollten Didanosin Au-robindo magensaftresistente Hartkapseln auf nüchternen Magen eingenommen werden (mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit) (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung

Didanosin Aurobindo magensaftresistente Hartkapseln werden nach einem 1-mal täglichen oder 2-mal täglichen Dosierungsschema eingenommen (Abschnitt 5.1).

Erwachsene:

Die empfohlene Tagesgesamtdosis hängt vom Körpergewicht (in kg) des Patienten ab:

-    bei Patienten, die mindestens 60 kg wiegen: 400 mg täglich

-    bei Patienten, die weniger als 60 kg wiegen: 250 mg täglich

Die folgende Tabelle enthält den Dosierungsplan für alle Stärken der magensaftresistenten Hartkapseln:

Gewicht des Patienten	Tagesgesamtdosis	Entsprechendes Dosierungsschema
mindestens 60 kg	400 mg	1 Kapsel mit 400 mg (1-mal täglich) oder 1 Kapsel mit 200 mg (2-mal täglich)
weniger als 60 kg	250 mg	1 Kapsel mit 250 mg (1-mal täglich) oder 1 Kapsel mit 125 mg* (2-mal täglich)

* Didanosin Aurobindo magensaftresistente Hartkapseln stehen in der Stärke von 125 mg nicht zur Verfügung. Es sollte eine andere Darreichungsform von Didanosin angewendet werden.

Besondere Populationen

Senioren: Da ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben können, sollte die Dosierung mit Sorgfalt gewählt werden. Zusätzlich sollte die Nierenfunktion überwacht und bei Bedarf die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe nachstehend).

Kinder und Jugendliche über 6 Jahre: Spezielle Studien zur Anwendung von Didanosin Aurobindo magensaftresistenten Hartkapseln bei Kindern wurden nicht durchgeführt. Die empfohlene Tagesdosis (in Abhängigkeit von der Körperoberfläche) beträgt 240 mg/m².

Kinder unter 6 Jahre: Die magensaftresistenten Hartkapseln dürfen nicht geöffnet werden, da das Risiko einer versehentlichen Aspiration besteht. Deshalb ist dieses Arzneimittel bei dieser Altersgruppe kontraindiziert.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Die folgenden Dosisanpassungen werden empfohlen:

Kreatinin- Clearance (ml/min) / Gewicht des Patienten	Tagesgesamtdosis
	mindestens 60 kg (Dosis, mg)	weniger als 60 kg (Dosis, mg)
mindestens 60	400 mg	250 mg
30 — 59	200 mg	150 mg*
10 — 29	150 mg*	100 mg*
weniger als10	100 mg*	75 mg*

* Didanosin Aurobindo magensaftresistente Hartkapseln stehen nicht in diesen Stärken zur Verfügung. Es sollte eine andere Darreichungsform von Didanosin angewendet werden.

Die Einnahme der Dosis sollte vorzugsweise nach der Dialyse erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die Einnahme einer zusätzlichen Dosis Didanosin Aurobindo nach der Hämodialyse ist jedoch nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche:

Da die Ausscheidung von Didanosin auch bei Kindern und Jugendlichen im Wesentlichen über den Urin erfolgt, kann die Clearance von Didanosin bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion verändert sein. Obwohl die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um eine spezifische Dosisanpassung von DIDANOSIN AUROBINDO bei diesen Kindern und Jugendlichen zu empfehlen, muss eine Dosisreduzierung und/oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls in Erwägung gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Um eine bestmögliche Resorption zu gewährleisten, sollten die magensaftresistenten Hartkapseln unzerkaut mit mindestens 100 ml Wasser eingenommen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Hartkapseln nicht zu öffnen, um dadurch die Einnahme zu erleichtern, da dies die Resorption vermindern könnte (siehe Abschnitt 5.2).

4.3    Gegenanzeigen

4.4

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Kinder und Jugendliche unter 6 Jahren (Risiko einer versehentlichen Aspiration).

Die gleichzeitige Verabreichung mit Stavudin aufgrund des Potenzials für schwerwiegende und / oder lebensbedrohlichen Ereignissen insbesondere Laktatazidose, Leberfunktionsstörungen, Pankreatitis und periphere Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Pankreatitis ist eine bekannte schwerwiegende Komplikation bei HIV-infizierten Patienten. Sie tritt auch im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Didanosin auf und führte in einigen Fällen zum Tod. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese sollte Didanosin nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Risiko einer Pankreatitis und der Didanosin-Tagesdosis.

Bei Auftreten klinischer Symptome sollte Didanosin abgesetzt werden, bis eine Pankreatitis durch entsprechende Labortests und bildgebende Untersuchungen ausgeschlossen ist. Auch wenn die Behandlung mit anderen pankreastoxischen Arzneimitteln erforderlich ist (z.B. Pentamidin), sollte die Therapie mit Didanosin möglichst unterbrochen werden. Falls eine gleichzeitige Behandlung unumgänglich ist, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden. Eine Dosierungsunterbrechung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn biochemische Marker einer Pankreatitis signifikant erhöht sind, auch wenn keine entsprechenden Symptome vorliegen.

Deutlich erhöhte Triglyceride sind bekannt als mögliche Ursache einer Pankreatitis und erfordern eine sorgfältige Überwachung.

Periphere Neuropathie:

Patienten, die Didanosin erhalten, können eine periphere Neuropathie entwickeln, die üblicherweise durch bilaterale, symmetrische, distale Taubheitsgefühle, Kribbeln und Schmerzen in den Füßen, weniger häufig in den Händen, gekennzeichnet ist. Wenn Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollte der Patient auf ein anderes Behandlungsregime umgestellt werden.

Veränderungen der Netzhaut oder des Sehnervs:

Unter Didanosin traten in seltenen Fällen, insbesondere bei höherer Dosierung, als derzeit empfohlen, Läsionen der Netzhaut oder des Sehnervs auf. Bei Patienten, die mit Didanosin behandelt werden, sollte einmal jährlich sowie beim Auftreten von Sehstörungen eine ophthalmologische Untersuchung einschließlich Sehschärfenbestimmung, Farbsehen und Untersuchung des Augenhintergrundes mit erweiterten Pupillen in Erwägung gezogen werden.

Lebererkrankungen: Seltene Fälle von Leberversagen unbekannter Ätiologie wurden bei Patienten unter Dida-nosin beobachtet. Die Patienten sollten auf Erhöhungen der Leberenzymwerte überwacht werden, und die Dida-nosin-Therapie sollte unterbrochen werden, wenn die Enzyme auf mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze ansteigen. Die Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur dann erwogen werden, wenn der mögliche Nutzen eindeutig größer ist als das mögliche Risiko.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Didanosin wurde bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht nachgewiesen. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale hepatische Nebenwirkungen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B oder C wird auf die entsprechende Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und sollten entsprechend der üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei solchen Patienten eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Nicht-zirrhotischer Pfortaderhochdruck:

Nach der Markteinführung wurden Fälle von nichtzirrhotischem Pfortaderhochdruck berichtet, einschließlich solcher, die eine Lebertransplantation zur Folge hatten oder tödlich verliefen. Fälle von nicht-zirrhotischem Pfortaderhochdruck, die mit Didanosin in Verbindung gebracht wurden, wurden anhand einer Leberbiopsie bei Patienten bestätigt, bei denen kein Hinweis auf eine virale Hepatitis bestand. Erste Krankheitszeichen traten Monate bis Jahre nach Beginn der Didanosintherapie auf. Übliche Anzeichen beinhalteten erhöhte Leberenzymwerte, Ösophagusvarizen, Hämatemesis, Aszites und Splenomegalie.

Patienten, die Didanosin einnehmen, sollten während der medizinischen Routineuntersuchungen auf frühe Anzeichen von Pfortaderhochdruck überwacht werden (z.B. Thrombozytopenie und Splenomegalie). Geeignete Labortests einschließlich Leberenzymwerte, Serumbilirubin, Albumin, großes Blutbild, Blutgerinnungszeit (International Normalized Ratio, INR) und Ultraschalldiagnostik sollten in Erwägung gezogen werden. Didanosin sollte bei Patienten mit nachgewiesenem nichtzirrhotischem Pfortaderhochdruck abgesetzt werden.

Immun-Reaktivierungssyndrom:

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann diese eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen auslösen, die zu schwerwiegenden klinischen Bildern oder zur Verschlimmerung der Symptome führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte my-kobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci-(früher bekannt als Pneumocystis-carinii-) Pneumonie. Alle Entzündungssymptome sind zu beobachten, und bei Bedarf ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Lipodystrophie und Störungen des Stoffwechsels:

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilungsstörung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitfolgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt.

Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) vermutet. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie war mit individuellen Faktoren, wie z.B. höherem Alter, und mit arzneimittelabhängigen Faktoren, wie einer länger andauernden antiretroviralen Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Nüchternwerte von Serumlipiden und Blutzucker sollten gemessen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Osteonekrose:

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) beobachtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Bewegungsstörungen den Arzt aufsuchen sollten.

Kinder und Jugendliche

Fehlfunktion der Mitochondrien:

Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie die Mitochondrien in unterschiedlichem Ausmaß schädigen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich registrierten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse sind häufig vorübergehend. Es wurde über einige spät auftretende neurologische Störungen berichtet (Tonuserhöhung, Konvulsionen, Verhaltensänderungen). Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- oder Nukleotidanaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden.

Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen

Empfehlungen zur Anwendung einer antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Übertragung.

Opportunistische Infektionen:

Bei Patienten, die Didanosin oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen und andere Komplikationen einer HIV-Infektion bzw. der Therapie auftreten. Daher sollen sie unter engmaschiger klinischer Beobachtung durch Ärzte bleiben, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:

Tenofovir:

Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Tenofovirdisoproxilfumarat führt zu einer Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen ansteigt (siehe Abschnitt 4.5) Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, davon einige tödlich, wurden beobachtet.

Um eine zu hohe Exposition gegenüber Didanosin im Falle gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat zu vermeiden, wurde eine reduzierte Dosis von Didanosin (250 mg) getestet. Jedoch wurde über eine hohe Rate an virologischem Versagen und über das Auftreten von Resistenzen in einem frühen Stadium bei Anwendung dieser Dosis als Bestandteil verschiedener Testkombinationen berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Tenofovirdisoproxilfumarat ist daher nicht zu empfehlen, insbesondere bei Patienten mit hoher Viruslast und niedriger CD4- Zellzahl. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin bei einer täglichen Dosis von 400 mg wurde mit einer signifikanten Verringerung der CD4-Zellzahl in Zusammenhang gebracht, möglicherweise durch intrazelluläre Wechselwirkungen, die zu einem Anstieg von phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führen. Falls diese Kombination als unbedingt notwendig erachtet wird, sollten die Patienten sorgfältig auf Wirksamkeit und Didanosin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden.

Ganciclovir und Valganciclovir:

Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin mit Ganciclovir oder Valganciclovir kann zu einer Didanosin-assoziierten Toxizität führen. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kombinationen, die nicht empfohlen werden:

Bei Patienten mit HIV-Infektion, die Didanosin zusammen mit Hydroxycarbamid und Stavudin erhalten haben, wurde über Pankreatitis (auch mit tödlichem Ausgang) und periphere Neuropathien (mit einigen schweren Fällen) berichtet (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

Bei Patienten mit HIV-Infektion, die gleichzeitig mit antiretroviralen Arzneimitteln und Hydroxycarbamid behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität und Leberversagen mit tödlichem Ausgang im Rahmen der Pharmakovi-gilanz nach Markteinführung berichtet; tödliche Nebenwirkungen an der Leber wurden am häufigsten bei den Patienten berichtet, die Stavudin, Hydroxycarbamid und Didanosin erhielten. Daher muss diese Kombination vermieden werden.

Allopurinol:

Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Allopurinol führt zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit von Didanosin, was zu Didanosin-assoziierter Toxizität führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Didanosin nicht empfohlen. Patienten, die mit Didanosin behandelt werden und die Allopurinol anwenden müssen, sollten auf ein anderes Behandlungsregime umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen, da ein erhöhtes Risiko unerwünschter Nebenwirkungen, insbesondere mitochondrialer Toxizität, besteht (siehe Abschnitt 4.5).

Dreifach-Nukleosidtherapie:

Es gab Berichte über eine hohe Rate an virologischem Versagen und das Auftreten von Resistenzen in einem frühen Stadium bei Patienten, die Didanosin in Kombination mit Tenofovirdisoproxilfumarat und Lamivudin in einem einmal täglichen Regime erhielten.

Gleichzeitige Anwendung von Didanosin mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine periphere Neuropathie oder eine Pankreatitis verursachen können, kann das diesbezügliche Risiko erhöhen. Patienten, die solche Arzneimittel einnehmen, müssen sorgfältig überwacht werden.

Nicht empfohlen zur gleichzeitigen Anwendung

Ribavirin

Wie in-vitro-Daten belegen, erhöht Ribavirin die intrazellulären Triphosphatspiegel von Didanosin. Es liegen Berichte über tödliches Leberversagen sowie über Fälle von peripherer Neuropathie, Pankreatitis und symptomatischer Hyperlaktatämie/Laktatazidose bei Patienten vor, die Didanosin und Ribavirin in Kombination mit oder ohne Stavudin erhielten. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Tenofovir:

Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Tenofovirdisoproxilfumarat wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.4).

Allopurinol:

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol (ein Xanthin-Oxidase-Inhibitor) mit Didanosin wird nicht empfohlen. Patienten, die mit Didanosin behandelt werden und die Allopurinol anwenden müssen, sollten auf ein anderes Behandlungsregime umgestellt werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.4). Das Enzym Xanthin-Oxidase ist an der Metabolisierung von Didanosin beteiligt. Andere Inhibitoren der Xanthin-Oxidase können bei gleichzeitiger Anwendung die Didanosin-Exposition steigern und somit das Potenzial für Didanosin-assoziierte Nebenwirkungen erhöhen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Didanosin-assoziierte Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Andere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen von Didanosin mit antiretroviralen Wirkstoffen oder anderen nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt (eine Erhöhung wird mit dem Zeichen “f dargestellt, eine Verringerung mit “4”, keine Veränderung mit ‘W’). Soweit nicht anders angegeben, wurden Studien bei HIV-infizierten Patienten durchgeführt.

Tabelle 1: Wechselwirkungen von Didanosin mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach Therapiegebiet (Dosierung in mg)	Auswirkungen auf Wirkstoffspiegel Mittlere prozentuale Veränderung von AUC, Cmax	Empfehlungen bzgl. der gleichzeitigen Anwendung von Didanosin
ANTI-INFECTIVES
Antiretrovirals
Nicht-nukleosid-/-nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)
Etravirin/Didanosin gepufferte	Didanosin:	Eine Dosisanpassung ist für
Tablette (200 mg zweimal täg-	AUC: ^	keines dieser Arzneimittel er-
lich / 400 mg Einzeldosis)	Cmax: ^ Etravirin: AUC: ^ Cmax: ^	forderlich

Proteaseinhibitoren
Darunavir/ Ritonavir/Didanosin magensaftresistente Hartkapseln (600 mg zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir zweimal täglich / 400 mg einmal täglich)	Didanosin (auf nüchternen Magen eingenommen, zwei Stunden vor Daruna-vir/Ritonavir, die zu einer Mahlzeit eingenommen wurden: AUC: 4 9% Cmax: 4 16% Darunavir (zusammen mit niedrigdosiertem Ritonavir eingenommen):Cmax: ^	Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
Indinavir / Didanosin magensaftresistente Hartkapseln (800 mg Einzeldosis / 400 mg Einzeldosis)	Indinavir: AUC: ^ Cmax: ^	Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich..
Antibiotika
Ciprofloxacin / Didanosin magensaftresistente Hartkapseln (750 mg Einzeldosis / 400 mg Einzeldosis)	Ciprofloxacin: AUC: ^ Cmax: ^	Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich..
Dapson / Didanosin gepufferte Tablette (100 mg Einzeldosis / 200 mg alle 12 Stunden für 14 Tage)	Dapson: AUC: ^ Cmax: ^	Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
Ganciclovir / Didanosin gepufferte Tablette (1000 mg alle 8 Stunden / 200 mg alle 12 Stunden) Valganciclovir	Didanosin (Ganciclovir zur gleichen Zeit oder 2 Stunden danach eingenommen): AUCsteady-state: f 111% Cmax: nicht verfügbar Ganciclovir (2 Stunden nach, aber nicht zur gleichen Zeit mit Didanosin eingenommen): AUCsteady-state: 4 21% Cmax: nicht verfügbar Auch wenn das Ausmaß des Anstiegs der Didanosin-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung mit Valganciclovir nicht ermittelt wurde, wäre ein solcher Anstieg der Didanosin-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung dieser Wirkstoffe zu erwarten.	Patienten, die Didanosin in Kombination mit Ganciclovir und Valganciclovir anwenden, müssen engmaschig hinsichtlich Didanosin-assoziierter Toxizitäten überwacht werden.
Rifabutin / Didanosin gepufferte Tablette (300 oder 600 mg pro Tag für 12 Tage / 167 oder 250 mg alle 12 Stunden für 12 Tage)	Didanosin: AUC: f 13% Cmax : f 1 7%	Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.

Sulfamethoxazol / Didanosin gepufferte Tablette (1000 mg Einzeldosis / 200 mg Einzeldosis)	Didanosin: AUC: ^ Cmax: ^ Sulfamethoxazol: AUC: 4 11% Cmax: 4 12%	Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
Trimethoprim / Didanosin gepufferte Tablette (200 mg Einzeldosis / 200 mg Einzeldosis)	Didanosin: AUC: ^ Cmax: 4 1 7% Trimethoprim: AUC: 4 10% Cmax: 4 22%	Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
SÄUREHEMMENDE WIRKSTOFFE
H2-Rezeptor-Antagonisten
Ranitidin / Didanosin gepufferte Tablette (150 mg Einzeldosis, 2 Stunden vor Didanosin / 375 mg Einzeldosis)	Didanosine: AUC: 4 14% Cmax: 4 1 3% Ranitidine: AUC: 4 16% Cmax: ^	Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
ANTIEMETIKA
Metoclopramid / Didanosin gepufferte Tablette (10 mg Einzeldosis / 300 mg Einzeldosis)	Didanosin: AUC: ^ Cmax: 4 1 3%	Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
MITTEL GEGEN GICHT
Allopurinol / Didanosin gepufferte Tablette (gesunde Probanden, 300 mg einmal täglich für 7 Tage / 400 mg Einzeldosis am Tag 1 und Tag 8)	Didanosine: AUC: 4 105% Cmax: 4 71%	Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Allopurinol wird nicht empfohlen. Patienten, die mit Didanosin behandelt werden und die Allopurinol anwenden müssen, sollten auf ein anderes Behandlungsregime umgestellt werden und engmaschig auf Didanosin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden.
OPIOIDE
Loperamid / Didanosin gepufferte Tablette (4 mg alle 6 Stunden für 1 Tag / 300 mg Einzeldosis)	Didanosin: AUC: ^ Cmax: 4 23%	Eine Dosisanpassung ist für keines dieser Arzneimittel erforderlich.
Methadon / Didanosin gepufferte Tablette (Langzeit- Erhaltungsdosis / 200 mg Einzeldosis) magensaftresistente Hartkapseln (Langzeit Erhaltungsdosis / 400 mg Einzeldosis)	Didanosin: AUC: 4 57% Cmax: 4 66% AUC: 4 29% Cmax: 4 41 %	Wenn Didanosin zusammen mit Methadon angewendet wird, sollten die Patienten engmaschig auf adäquates klinisches Ansprechen hin überwacht werden.

Didanosin Aurobindo magensaftresistente Hartkapseln enthalten keine Antazida. Daher sind keine Wechselwirkungen durch einen veränderten pH-Wert im Magen zu erwarten, wenn Didanosin Aurobindo magensaftresistente Hartkapseln zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, deren Resorption durch das saure Milieu des Magens beeinflusst wird. Spezielle Interaktionsstudien mit Ciprofloxacin, Indinavir, Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol ergaben keine Hinweise auf klinisch signifikante Wechselwirkungen (Tabelle 1).

Die Einnahme von Didanosin mit dem Essen verändert die Pharmakokinetik von Didanosin (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Didanosin bei Schwangeren vor. Es ist nicht bekannt, ob Didanosin fruchtschädigend wirkt oder den Schwangerschaftsverlauf negativ beeinflusst. Bei schwangeren Frauen, die eine Kombinationstherapie aus Didanosin und Stavudin mit oder ohne andere antiretrovirale Behandlung erhielten, wurde über Fälle von Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4), teilweise mit letalem Verlauf, berichtet. Daher sollte Didanosin in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikationsstellung und nur wenn der potenzielle Nutzen größer ist als die möglichen Risiken angewendet werden.

Teratogenitätsuntersuchungen bei Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf embryotoxische, fetotoxi-sche oder teratogene Effekte. In einer Untersuchung bei Ratten konnte gezeigt werden, dass Didanosin und/oder seine Metaboliten über die Plazenta zum Fetus gelangen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Didanosin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Während der Einnahme von Didanosin soll nicht gestillt werden, da schwere Nebenwirkungen für gestillte Säuglinge nicht auszuschließen sind.

Didanosin hatte bei Ratten in einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag - verabreicht in der mittleren und späten Stillzeit -eine geringfügige toxische Wirkung auf die Muttertiere und die Jungtiere (verminderte Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme), wobei aber die körperliche und funktionelle Entwicklung der darauf folgenden Nachkommenschaft nicht beeinträchtigt war. Eine weitere Studie zeigte, dass nach oraler Verabreichung Didanosin und/oder seine Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wurde.Fertilität Bei Ratten wurde die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Elterntieren nach einer Behandlung mit Didanosindosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag vor und während der Paarungszeit, der Trächtigkeit und der Stillzeit nicht beeinträchtigt. Während einer peri- und postnatalen Fortpflanzungsstudie bei Ratten, wurden durch Didanosin keine toxischen Wirkungen induziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bisher wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Erwachsene

Die meisten der beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen spiegelten insgesamt den bekannten klinischen Verlauf der HIV-Infektion wider.

Früher gesammelte Daten aus Monotherapie-Dosierungsschemata ergaben keine Unterschiede im Sicherheitsprofil im Vergleich zu Daten aus einem Dreifachkombinations-Regime, die im Folgenden angegeben sind. Die Ergebnisse von Vergleichsstudien zu Didanosin (Tabletten) bei 1-mal täglicher und 2-mal täglicher Gabe zeigen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz von Pankreatitis und peripherer Neuropathie.

Über Pankreatitis, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, wurde bei weniger als 1% der Patienten berichtet, die mit Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln behandelt wurden. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder mit Pankreatitis in der Anamnese besteht ein erhöhtes Pankreatitis-Risiko (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Periphere neurologische Symptome (8%) wurden mit Didanosin Aurobindo in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer offenen klinischen Studie (Studie -148) mit 482 Patienten, die mit Didanosin Aurobindo Tabletten plus Stavudin und Nelfinavir behandelt wurden, und einer klinischen Studie (Studie -152), in der Didanosin Aurobindo magensaftresistente Kapseln als Teil einer Dreifach-Kombinationstherapie an 255 nicht vorbehandelten HIV-infizierten Erwachsenen untersucht wurden, wurden die im Folgenden gelisteten Nebenwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad mit einem zumindest möglichen Zusammenhang mit dem Behandlungsregime (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) berichtet. Außerdem sind Nebenwirkungen aufgeführt, die nach Markteinführung mit Didanosin Aurobindoenthaltenden antiretroviralen HIV-Behandlungsregimes in Verbindung gebracht wurden. Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind gemäß folgender Konvention definiert:

sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Gelegentlich: Speicheldrüsenentzündung¹

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Gelegentlich: Anämie¹, Leukopenie¹, Thrombozytopenie¹

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: anaphylaktische Reaktion²

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Häufig: Anorexie¹

Gelegentlich: Laktatazidose¹, Diabetes mellitus¹, Hypoglykämie², Hyperglykämie¹

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: periphere neurologische Symptome (einschließlich Neuropathie), Kopfschmerzen Augenerkrankungen:

Gelegentlich: trockene Augen¹, Depigmentierung der Retina², Optikusneuritis ²

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Diarrhoe

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz¹, trockener Mund¹

Selten: Vergrößerung der Parotis¹

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: Hepatitis¹

Gelegentlich: Hepatosteatose¹, Leberversagen²

Selten: nicht-zirrhotischer Pfortaderhochdruck¹ (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Ausschlag Gelegentlich: Alopezie¹

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Myalgie (mit oder ohne Erhöhung der Kreatinphosphokinase)¹, Arthralgie¹

Gelegentlich: Rhabdomyolyse einschließlich akutes Nierenversagen² und Hämodialyse²

Selten: Myopathie¹

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Häufig: Gynäkomastie¹

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Erschöpfung, Asthenie¹, Schüttelfrost und Fieber¹, Schmerzen¹

Untersuchungen:

Häufig: erhöhte/anomale Serumamylase¹, erhöhte/anomale Kreatinphosphokinase¹

Gelegentlich: erhöhte/anomale alkalische Phosphatase

Patienten, die in kontrollierten klinischen Studien und in Compassionate-Use-Progammen Didanosin Aurobindo erhalten hatten.

Laborwertveränderungen:

Abweichungen bei Laborwerten (Grad 3-4), die in den Studien -148 (Tabletten) und -152 (magensaftresistente Hartkapseln) registriert wurden, umfassten einen Anstieg der Lipase bei 7% bzw. 5%, einen Anstieg der ALT bei 3% bzw. 6%, einen Anstieg der AST bei 3% bzw. 5%, einen Anstieg der Harnsäure bei 2% in beiden Studien und einen Bilirubin-Anstieg bei 1% bzw. <1% der Patienten. In beiden Studien, -148 und -152, wurde Neutropenie (Grad 3-4) bei 2%, Anämie bei <1% in Studie -148 bzw. 1% in Studie -152 sowie Thrombozytopenie bei 1% bzw. <1% der Patienten berichtet.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Lipodystrophie und Störungen des Stoffwechsels: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken).

Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselstörungen, wie Hypertriglyceridämie, Hypercho-lesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen und in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Das Sicherheitsprofil für Kinder und Jugendliche war im Allgemeinen dem bei Erwachsenen vergleichbar. Bei Kombination mit Zidovudin wurde eine stärkere Hämatotoxizität gesehen als bei Didanosin-Monotherapie. Veränderungen der Retina oder des Sehnervs wurden bei einer kleinen Zahl von Kindern und Jugendlichen, üblicherweise bei höheren Dosierungen als empfohlen, beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es ist kein Antidot für eine Didanosin-Überdosierung bekannt. Frühe klinische Prüfungen, in denen Didanosin zunächst in einer Dosierung gegeben wurde, die 10-mal über der empfohlenen liegt, deuten darauf hin, dass die zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung Pankreatitis, periphere Neuropathie, Hyperurikämie und Leberfunktionsstörungen umfassen können.

Didanosin lässt sich nicht durch Peritonealdialyse, wohl aber in beschränktem Ausmaß durch Hämodialyse entfernen. (Bei einer durchschnittlichen Dialysezeit von 3-4 Stunden war die anteilmäßig eliminierte Didanosinmen-ge ungefähr 20-35% der zu Dialysebeginn im Körper vorhandenen Didanosinmenge.)

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleosid- Reverse-Transkriptase-Hemmer

ATC-Code: JO5AF02

Wirkmechanismus

Nachdem Didanosin (2',3'-Didesoxyinosin) in die Zelle eingedrungen ist, wird es enzymatisch zu Didesoxyadeno-sintriphosphat (ddATP), dem aktiven Metaboliten, umgewandelt. Der Einbau dieses 2',3'-Didesoxynucleotids bei der Replikation der viralen Nukleinsäure verhindert die Kettenverlängerung und damit die Virusvermehrung.

Zusätzlich hemmt ddATP die HIV-Reverse-Transkriptase, indem es kompetitiv mit dATP um die Bindungsstelle am Enzym konkurriert und so die provirale DNA-Synthese hemmt.

Antivirale Wirksamkeit in vitro

Didanosin hemmt in menschlichen Zellkulturen und Zelllinien die Vermehrung von HIV-1 und HIV-2.

Resistenz

Gegenwärtige Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Inzidenz einer Didanosin-Resistenz gering ist und dass eine auftretende Resistenz mäßiggradig ausfällt. Didanosin-resistente Isolate wurden in vivo isoliert; sie sind mit spezifischen Veränderungen des Genotyps in der Codon-Region der reversen Transkriptase assoziiert (Codons L74V (am häufigsten), K65R, M184V und T69S/G/D/N). Klinische Isolate mit einer verminderten Didanosin-Empfindlichkeit wiesen eine oder mehrere Didanosinassoziierte Mutationen auf. Virusmutanten mit einer L74V-Substitution zeigen eine geringere virale Fitness und diese Mutanten entwickeln sich in Abwesenheit von Didanosin rasch zum Wildtyp zurück.

Kreuzresistenz

Eine Kreuzresistenz zwischen Didanosin und jeder antiretroviralen Substanzklasse mit Ausnahme von Nukleosidischen Reverse-Transkriptaseinhibitoren (NRTIs) ist unwahrscheinlich. Eine Kreuzresistenz zwischen Didanosin und NRTIs wurde bei Isolaten beobachtet, die multiresistente Mutationen wie den Q151M-Komplex, K65R, 3 oder mehr Thymidin-analoge Mutationen (TAMs), T69ins oder multiple mit Nukleosidanaloga assoziierte Mutationen (NAMs) enthalten.

Klinische Ergebnisse

Die Wirksamkeit von Didanosin-Tabletten bei 2-mal täglicher Gabe allein oder in Kombination mit Zidovudin wurde in mehreren größeren randomisierten kontrollierten klinischen Studien untersucht (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Diese Studien bestätigten, dass durch eine Behandlung mit Didanosin-Tabletten allein oder in Kombination mit Zidovudin, im Vergleich zu einer Zidovudin-Monotherapie das Risiko des Fortschreitens einer HIV-Erkrankung bzw. das Mortalitätsrisiko bei HIV-infizierten Personen, einschließlich symptomatischer und asymptomatischer Erwachsener mit einer CD4- Zahl unter 500 Zellen/mm³ und von Kindern und Jugendlichen mit klinischen Anzeichen der Schwächung des Immunsystems, reduziert wird. Der klinische Nutzen von Didanosin wurde primär in der ACTG-175-Studie belegt, in der gepufferte Didanosin-Tabletten 2-mal täglich angewendet wurden. Diese Studie zeigte, dass eine 8-wöchige Behandlung mit einer Zidovudin (200 mg) dreimal täglich, Didanosin-Tabletten (200 mg) zweimal täglich) oder Didanosin Tabletten zweimal täglich in Kombination mit Zidovudin (200 mg) die mittlere Kopienzahl der HIV-RNA um 0,26, 0,65 bzw. 0,93 log10 Kopien/ml reduzierte.

Bei antiretroviral nicht vorbehandelten Patienten

Die Wirksamkeit von Didanosin Aurobindo Tabletten oder Pulver wurde bei nicht vorbehandelten HIV-infizierten Patienten in zwei (48-wöchigen) randomisierten offenen klinischen Studien untersucht.

In Studie START II (n=205), einer multizentrischen, randomisierten, offenen klinischen Studie, wurden Didanosin Aurobindo (200 mg oder 125 mg bei einem Körpergewicht <60 kg) zweimal täglich zusammen mit Stavudin (40 mg oder 30 mg bei einem Körpergewicht <60 kg) zweimal täglich und Indinavir (800 mg) dreimal täglich verglichen mit Zidovudin (200 mg) dreimal täglich zusammen mit Lamivudin (150 mg) zweimal täglich und Indinavir (800 mg) dreimal täglich. Während der 48-wöchigen Behandlung sprachen die Ergebnisse für den Didanosin Au-robindo-Arm. Jedoch können daraus keine formalen Schlüsse bezüglich der Äquivalenz der beiden Behandlungsschemata gezogen werden.

Didanosin hat eine sehr lange intrazelluläre Halbwertszeit (>24 Stunden), die eine Akkumulation seines pharmakologisch aktiven ddATP-Anteils über einen langen Zeitraum ermöglicht. Daher ist die Anwendung der gesamten Didanosin-Tagesdosis als 1-mal tägliche Gabe in klinischen Studien untersucht worden.

In Studie-148 (n= 756), einer multizentrischen, randomisierten, offenen klinischen Studie, wurde Didanosin Aurobindo (400 mg oder 250 mg bei einem Körpergewicht <60 kg) einmal täglich zusammen mit Stavudin (40 mg oder 30 mg bei einem Körpergewicht <60 kg) zweimal täglich und Nelfinavir (750 mg) dreimal täglich verglichen mit Zidovudin (300 mg) zweimal täglich zusammen mit Lamivudin (150 mg) zweimal täglich und Nelfinavir (750 mg) dreimal täglich (Tabelle 2). Nach 48 Behandlungswochen waren die Ergebnisse für den Zidovudin-Lamivudin-Nelfinavir-Arm besser als für den DIDANOSIN AUROBINDO-Stavudin-Nelfinavir-Arm, im Hinblick auf

den Anteil an Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast (der Anteil an Patienten mit HIV-RNA < 400 Kopien/ml war 53% für den DIDANOSIN AUROBINDO-Arm und 62% für den Vergleichsarm). Aufgrund methodischer Probleme ist es jedoch nicht möglich, aus dieser Studie formale Schlüsse zu ziehen.

Tabelle 2: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 (Studie -148)

Parameter	Didanosin + Stavudin + Nelfinavir n=503	Zidovudin + Lamivudin + Nelfinavir n=253
HIV RNA < 400 Kopien/ml, Ansprechen auf Behandlung, %
	53	62
HIV RNA < 50 Kopien/ml, Ansprechen auf Behandlung, %
	37	47
HIV RNA Mittlere Änderung gegenüber Baseline, log10 Kopien/ml
	-2,46 (n=321a)	-2,65 (n=173a)
CD4 Mittlere Änderung gegenüber Baseline, Zellen/mm3
	208,5 (n=320a)	215,7 (n=173a)

^a Anzahl auswertbarer Patienten.

Die Wirksamkeit von Didanosin magensaftresistente Hartkapseln wurde als Teil einer DreifachKombinationstherapie in zwei randomisierten offenen klinischen Studien (über 48 Wochen) bei nicht vorbehandelten HIV-infizierten Erwachsenen untersucht.

In der Studie -152 (n = 466) einer 48-wöchigen, randomisierten, offenen klinischen Studie, wurde Didanosin Au-robindo magensaftresistente Hartkapseln (400 mg einmal täglich) zusammen mit Stavudin (40 mg zweimal täglich) und Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) verglichen mit Zidovudin zusammen mit Lamivudin (300 mg + 150 mg in Kombination zweimal täglich) und Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) (Tabelle 3). Die Analyse gemäß Prüfplan ergab, dass der Anteil von Patienten mit HIV RNASpiegeln < 400 Kopien/ml in Woche 48 für DIDANOSIN AUROBINDO magensaftresistente Hartkapseln und für den Referenzarm vergleichbar war. Die Reduktion der log10 Plasma-HIV-RNA gegenüber dem Ausgangswert (time averaged difference) war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar.

In Studie -158 (n = 138) wurden die antivirale Aktivität und die Verträglichkeit von Didanosin magensaftresistente Hartkapseln (400 mg oder 250 mg bei einem Körpergewicht <60 kg) mit der der Tabletten (400 mg oder 250 mg bei einem Körpergewicht <60 kg) verglichen, beide wurden 1-mal täglich in Kombination mit Stavudin (40 mg zweimal täglich) und Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) angewendet. Nach einer Beobachtungsdauer von 24 Wochen war die Reduktion der log10 Plasma-HIVRNA gegenüber dem Ausgangswert (Time Averaged Diffe-rence) in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Der Prozentsatz von Patienten mit einer Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (Nachweisgrenze <400 Kopien/ml) war in den beiden Behandlungsarmen mit Didanosin gleich groß. Aufgrund der hohen Abbruchrate (>50%) in dieser Studie konnten keine eindeutigen Schlüsse aus den Langzeitdaten gezogen werden. Die Wirksamkeit von Didanosin magensaftresistente Hartkapseln bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und bei stark antiretroviral vorbehandelten Patienten wurde nicht untersucht.

Tabelle 3: Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 (Studie -152)

Parameter	Didanosin (Kapseln) + Stavudin + Nelfinavir n=258	Zidovudine + Lamivudin + Nelfinavir n=253
HIV RNA < 400 Kopien/ml, Ansprechen auf die Behandlung, %
	56	53
HIV RNA < 50 Kopien/ml, Ansprechen auf die Behandlung, %
	37	35
HIV RNA Mittlere Änderung gegenüber Baseline, log10 Kopien/ml
	-2,51 (n=194a)	-2,51 (n=185a)
CD4 Mittlere Änderung gegenüber Baseline, Zellen/mm3

^a Anzahl auswertbarer Patienten Bei vorbehandelten Patienten

In Studie -147 (n= 123), einer randomisierten offenen, zweiarmigen klinischen Studie, wurden Didanosin Auro-bindo (400 mg oder 250 bei einem Körpergewicht <60 kg) einmal täglich versus Didanosin Aurobindo (200 mg oder 125 mg bei einem Körpergewicht <60 kg) zweimal täglich, in Kombination mit Stavudin und Zidovudin miteinander verglichen. Für die Dreifachkombination zeigte die Studie bei größtenteils asymptomatischen Patienten, die unter ihrer ersten Kombinationstherapie mit zweimal täglicher DIDANOSIN AUROBINDO-Gabe stabil waren, dass eine Umstellung auf eine vergleichbare Kombinationstherapie mit einmal täglicher DIDANOSIN AUROBIN-DO-Gabe nach kurzer Beobachtungszeit (24 Wochen) keinen Einfluss auf die bestehende antivirale Wirksamkeit hatte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Didanosin wird im sauren pH-Bereich rasch abgebaut. Daher setzen die Granula in den Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln Didanosin erst im Dünndarm frei wo ein höherer pH-Wert vorliegt.

Die Anwendung von Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln zu einer fettreichen Mahlzeit führt im Vergleich zur Anwendung auf nüchternen Magen zu einer signifikanten Verminderung von AUC (19%) und Cmax (46%).

Die Einnahme von Didanosin magensaftresistente Hartkapseln zusammen mit einer leichten Mahlzeit oder 1 Stunde davor oder 2 Stunden danach führte im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen zu einer signifikanten Verminderung sowohl der AUC (27%, 24% bzw. 10%) als auch der Cmax (22%, 15% bzw. 15%) von Di-danosin.

In einer weiteren Studie ergaben sich bei Anwendung von Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln 1,5, 2 bzw. 3 Stunden vor einer leichten Mahlzeit die gleichen Cmax- und AUC-Werte wie bei Anwendung auf nüchternen Magen.

Um den Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Didanosin zu minimieren, sollen Didanosin magensaftresistente Hartkapseln mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit auf nüchternen Magen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Im Vergleich zur Anwendung einer ungeöffneten Didanosin magensaftresistenten Hartkapsel auf nüchternen Magen führte die Einnahme des magensaftresistenten Didanosin-Granulats aus der geöffneten Kapsel mit Joghurt oder Apfelmus zu einer signifikanten Verringerung von AUC (20% bzw. 18%) und Cmax (30% bzw. 24%).

Bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden mit den Darreichungsformen Tabletten und Hartkapseln die gleichen AUC-Werte gemessen. Die Resorptionsgeschwindigkeit ist bei Didanosin Kapseln geringer als bei den Tabletten; der Cmax-Wert für die magensaftresistente Hartkapsel beträgt 60% des für die Tablette gemessenen Wertes. Die Zeit bis zum Erreichen von Cmax beträgt ca. 2 Stunden für die Didanosin magensaftresistente Hartkapsel und 0,67 Stunden für die Didanosin Tablette.

Bei 30 Patienten, die 400 mg Didanosin 1-mal täglich auf nüchternen Magen in Form von Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln erhielten, betrugen der AUC-Wert der Einzeldosis 2432 ± 919 ng h/ml (38%) (Mittelwert ± SD [%CV]) und die Cmax 933 ± 434 ng/ml (47%).

Verteilung

Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt ca. 54 I; dies spricht dafür, dass eine gewisse Menge Didanosin ins Körpergewebe aufgenommen wird. Eine Stunde nach Infusion wird Didanosin im Liquor cerebrospinalis in einer Menge von ungefähr 21% des gleichzeitigen Plasmaspiegels gefunden.

Biotransformation

Der Metabolismus von Didanosin beim Menschen ist nicht geklärt. Jedoch wird auf der Basis tierexperimenteller Untersuchungen angenommen, dass die Verstoffwechselung analog den für endogene Purine bekannten Abbauwegen verläuft.

Elimination

Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser Anwendung von Didanosin beträgt ca. 1,4 Stunden. Die renale Clearance beträgt 50% der Gesamtkörperclearance (800 ml/min). Dies weist darauf hin, dass Didanosin außer durch glomeruläre Filtration auch durch aktive tubuläre Sekretion renal ausgeschieden wird. Im Urin werden nach oraler Anwendung ca. 20% der Dosis gefunden. Es gibt keine Hinweise auf eine Akkumulation von Didanosin nach oraler Anwendung über 4 Wochen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wurde keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik von Didanosin nach oraler oder intravenöser Gabe einer Einzeldosis beobachtet bei hämophilen Patienten mit chronischer, persistierender Erhöhung der Leberenzymwerte (n=5), was auf eine eingeschränkte Leberfunktion hinweisen kann; bei hämophilen Patienten mit normalen oder weniger stark erhöhten Leberenzymwerten (n=8) und bei nicht-hämophilen Patienten mit normalen Leberenzymwerten (n=8).

Die Pharmakokinetik von Didanosin wurde auch in 12 nicht-HIV-infizierten Patienten mit mäßiger (n=8) bis schwerer (n=4) Leberfunktionsstörung untersucht (Child-Pugh Klasse B oder C). Nach einer Einmalgabe von 400 mg Didanosin lagen die Werte für mittlere AUC und Cmax bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ungefähr 13% beziehungsweise 19% höher als bei entsprechenden Patienten ohne Leberfunktionsstörung. Die Werte für AUC und Cmax waren bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit den Werten, die bei gesunden Probanden in anderen Studien beobachtet wurden, vergleichbar und liegen innerhalb der pharmakokinetischen Variabilität von Didanosin (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei dialysepflichtigen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion verlängerte sich die Halbwertszeit von Didanosin nach oraler Anwendung von durchschnittlich 1,4 Stunden bei normaler Nierenfunktion auf 4,1 Stunden. Nach oraler Anwendung war Didanosin in der Peritonealdialyseflüssigkeit nicht nachweisbar; im Hämodialysat wurden bei einer Dialysedauer von 3-4 Stunden 0,6-7,4% der Dosis gefunden. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <60 ml/min haben aufgrund der verminderten Arzneimittel-Clearance ein größeres Nebenwirkungsrisiko. Für diese Patienten wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine spezifischen pharmakokinetischen Daten zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur akuten Toxizität an Mäusen, Ratten und Hunden lag die niedrigste Dosis, bei der Todesfälle auftraten, über 2000 mg/kg Körpergewicht, was ungefähr dem 300-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis (Tablette) entspricht.

Toxizität nach wiederholter Verabreichung

Die Ergebnisse von Studien nach wiederholter oraler Verabreichung wiesen auf eine dosislimitierende Toxizität bezüglich der Skelettmuskulatur von Nagetieren (jedoch nicht von Hunden) nach Langzeitgabe (>90 Tage) von Didanosin in Dosierungen hin, die etwa dem 1,2- bis 12-Fachen der geschätzten Dosierung beim Menschen entsprachen. Außerdem kam es in Studien mit wiederholter Verabreichung bei Hunden und Ratten zu Leukopenie sowie bei Hunden in Dosierungen, die etwa dem 5- bis 14Fachen der maximalen Dosierung beim Menschen entsprachen, zu gastrointestinalen Störungen (weicher Stuhlgang, Diarrhö).

Kanzerogenität:

In Kanzerogenitätsstudien wurden nicht-neoplastische Veränderungen einschließlich Skelettmuskelmyopathien, Leberveränderungen und eine Verschlimmerung der spontanen altersbedingten Kardiomyopathie beobachtet.

Bei Mäusen und Ratten wurden Studien zur lebenslangen nahrungsinduzierten Kanzerogenität über 22 bzw. 24 Monate durchgeführt.

Bei keiner der mit Didanosin behandelten Gruppen von Mäusen wurden während oder am Ende der Behandlung arzneistoffbedingte Neoplasmen beobachtet. Bei Ratten wurde bei den Weibchen der hohen Dosisgruppe eine statistisch signifikante Erhöhung von Granulosazelltumoren beobachtet, während bei den Männchen der hohen Dosisgruppe subkutane Fibrosarkome und histiozytäre Sarkome und bei den Männchen der hohen und mittleren Dosisgruppe mit Didanosin Hämangiome festgestellt wurden. Der Zusammenhang mit dem Arzneimittel und die klinische Relevanz dieser statistischen Daten waren unklar.

Genotoxizität

Die Ergebnisse von Untersuchungen zur Genotoxizität weisen darauf hin, dass Didanosin in biologisch und pharmakologisch relevanten Dosen nicht mutagen ist. In vitro treten bei signifikant erhöhten Konzentrationen ge-notoxische Effekte von Didanosin in ähnlicher Größenordnung wie bei natürlichen DNA-Nukleosiden auf.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Carmellose-Natrium (Ph.Eur.)

Natriumdodecylsulfat

Hypromellose

Talkum

Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30% (Ph.Eur.)

Diethylphthalat Hochdisperses Siliciumdioxid

Kapselhülle:

Titandioxid (E171)

Natriumdodecylsulfat

Gelatine

Hochdisperses Siliciumdioxid

Drucktinte enthält:

Schellack Ethanol 2-Propanol (Ph.Eur.)

Butan-1-ol

Propylenglycol

Konzentrierte Ammoniak-Lösung Eisen(N,NI)-oxid (E172)

Kaliumhydroxid

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Polyamid/Aluminium/PVC/Papier/Polyester/Aluminium-Blisterpackungen mit 60 magensaftresistenten Hartkapseln.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Aurobindo Pharma GmbH Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/3700338-0 Telefax: 089/3700338-22

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Didanosin Aurobindo 200 mg magensaftresistente Hartkapseln: 75311.00.00 Didanosin Aurobindo 250 mg magensaftresistente Hartkapseln: 75312.00.00 Didanosin Aurobindo 400 mg magensaftresistente Hartkapseln: 75313.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN 06.05.2014

10.    STAND DER INFORMATION

April 2016

11.    VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

1

Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung in klinischen Studien mit Didanosin-enthaltenden antiretroviralen Behandlungsregimen in Verbindung gebracht wurden.

2

Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung identifiziert, wurde in kontrollierten klinischen Studien jedoch nicht beobachtet. Die Häufigkeitsangabe erfolgte anhand einer statistischen Berechnung basierend auf der Gesamtzahl