Didanosin Aurobindo 200 Mg Magensaftresistente Hartkapseln
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Didanosin Aurobindo 200 mg magensaftresistente Hartkapseln Didanosin Aurobindo 250 mg magensaftresistente Hartkapseln Didanosin Aurobindo 400 mg magensaftresistente Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Didanosin Aurobindo 200 mg magensaftresistente Hartkapseln Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 200 mg Didanosin.
Didanosin Aurobindo 250 mg magensaftresistente Hartkapseln Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 250 mg Didanosin.
Didanosin Aurobindo 400 mg magensaftresistente Hartkapseln Jede magensaftresistente Hartkapsel enthält 400 mg Didanosin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
magensaftresistente Hartkapsel
Didanosin Aurobindo 200 mg magensaftresistente Hartkapseln:
Weiß/weiß, Größe „1" Hartgelatinekapseln mit dem Aufdruck „D" auf der weißen Kappe und „69" auf dem weißen Körper mit schwarzer Lebensmitteltinte, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Kügelchen.
Didanosin Aurobindo 250 mg magensaftresistente Hartkapseln:
Weiß/weiß, Größe „0" Hartgelatinekapseln mit dem Aufdruck „D" auf der weißen Kappe und „10" auf dem weißen Körper mit schwarzer Lebensmitteltinte, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Kügelchen.
Didanosin Aurobindo 400 mg magensaftresistente Hartkapseln:
Weiß/weiß, Größe „00" Hartgelatinekapseln mit dem Aufdruck „D" auf weißer Kappe und „09" auf weißem Körper mit schwarzer Lebensmitteltinte, gefüllt mit weißen bis cremefarbenen Kügelchen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Didanosin Aurobindo ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln für die Behandlung von HIV-1-infizierten Patienten angezeigt.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
zum Einnehmen
Da die Didanosin-Resorption durch gleichzeitige Einnahme von Nahrung vermindert wird, sollten Didanosin Au-robindo magensaftresistente Hartkapseln auf nüchternen Magen eingenommen werden (mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit) (siehe Abschnitt 5.2).
Dosierung
Didanosin Aurobindo magensaftresistente Hartkapseln können nach einem 1-mal täglichen oder 2-mal täglichen Dosierungsschema eingenommen werden (Abschnitt 5.1).
Erwachsene: Die empfohlene Tagesdosis hängt vom Körpergewicht des Patienten ab:
- bei Patienten > 60 kg: 400 mg täglich
- bei Patienten < 60 kg: 250 mg täglich
Die folgende Tabelle enthält den Dosierungsplan für alle Stärken der magensaftresistenten Hartkapseln:
|
Gewicht des Patienten |
Tagesgesamtdosis |
Entsprechendes Dosierungsschema |
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> 60 kg |
400 mg |
1 Kapsel mit 400 mg (1-mal täglich) oder 1 Kapsel mit 200 mg (2-mal täglich) |
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< 60 kg |
250 mg |
1 Kapsel mit 250 mg (1-mal täglich) oder 1 Kapsel mit 125 mg* (2-mal täglich) |
* Didanosin Aurobindo magensaftresistente Hartkapseln stehen in der Stärke von 125 mg nicht zur Verfügung. Es sollte eine andere Darreichungsform von Didanosin angewendet werden.
Kinder über 6 Jahre: Spezielle Studien zur Anwendung von Didanosin Aurobindo magensaftresistenten Hartkapseln bei Kindern wurden nicht durchgeführt. Die empfohlene Tagesdosis (in Abhängigkeit von der Körperoberfläche) beträgt 240 mg/m2 (180 mg/m2 bei Kombination mit Zidovudin).
Kinder unter 6 Jahre: Die magensaftresistenten Hartkapseln dürfen nicht geöffnet werden, da das Risiko einer versehentlichen Aspiration besteht. Deshalb ist dieses Arzneimittel bei dieser Altersgruppe kontraindiziert.
Dosisanpassung
Eingeschränkte Nierenfunktion: Die folgenden Dosisanpassungen werden empfohlen:
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Kreatinin- Clearance (ml/min) |
Gewicht des Patienten | |
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> 60 kg Tagesgesamtdosis |
< 60 kg Tagesgesamtdosis | |
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> 60 |
400 mg |
250 mg |
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30 — 59 |
200 mg |
150 mg* |
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10 — 29 |
150 mg* |
100 mg* |
|
<10 |
100 mg* |
75 mg* |
* Didanosin Aurobindo magensaftresistente Hartkapseln stehen nicht in diesen Stärken zur Verfügung. Es sollte eine andere Darreichungsform von Didanosin angewendet werden.
Die Einnahme der Dosis sollte vorzugsweise nach der Dialyse erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die Einnahme einer zusätzlichen Dosis Didanosin Aurobindo nach der Hämodialyse ist jedoch nicht erforderlich.
Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Um eine bestmögliche Resorption zu gewährleisten, sollten die magensaftresistenten Hartkapseln unzerkaut mit mindestens 100 ml Wasser eingenommen werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Hartkapseln nicht zu öffnen, um dadurch die Einnahme zu erleichtern, da dies die Resorption vermindern könnte (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Kinder unter 6 Jahren (Risiko einer versehentlichen Aspiration).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Pankreatitis ist eine bekannte schwerwiegende Komplikation bei HIV-infizierten Patienten. Sie tritt auch im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Didanosin auf und führte in einigen Fällen zum Tod. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese sollte Didanosin nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Risiko einer Pankreatitis und der Didanosin-Tagesdosis.
Bei Auftreten klinischer Symptome sollte Didanosin abgesetzt werden, bis eine Pankreatitis durch entsprechende Labortests und bildgebende Untersuchungen ausgeschlossen ist. Auch wenn die Behandlung mit anderen pankreastoxischen Arzneimitteln erforderlich ist (z.B. Pentamidin), sollte die Therapie mit Didanosin möglichst unterbrochen werden. Falls eine gleichzeitige Therapie unumgänglich ist, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich. Eine Dosierungsunterbrechung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn biochemische Marker einer Pankreatitis signifikant erhöht sind, auch wenn keine entsprechenden Symptome vorliegen.
Deutlich erhöhte Triglyceride sind bekannt als mögliche Ursache einer Pankreatitis und erfordern eine sorgfältige Überwachung.
Periphere Neuropathie: Patienten, die Didanosin erhalten, können eine periphere Neuropathie entwickeln, die üblicherweise durch bilaterale, symmetrische, distale Taubheitsgefühle, Kribbeln und Schmerzen in den Füßen, weniger häufig in den Händen, gekennzeichnet ist. Wenn Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollte der Patient auf ein anderes Behandlungsregime umgestellt werden.
Veränderungen der Netzhaut oder des Sehnervs: Unter Didanosin traten in seltenen Fällen, insbesondere bei höherer Dosierung, als derzeit empfohlen, Läsionen der Netzhaut oder des Sehnervs auf. Bei Patienten, die mit Didanosin behandelt werden, sollte einmal jährlich sowie beim Auftreten von Sehstörungen eine ophthalmologi-sche Untersuchung einschließlich Sehschärfenbestimmung, Farbsehen und Untersuchung des Augenhintergrundes mit erweiterten Pupillen in Erwägung gezogen werden.
Laktatazidose: Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen berichtet, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose einhergingen. Frühe Symptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen leichte Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelles und/oder tiefes Atmen) oder neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen einhergehen.
Eine Laktatazidose trat im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.
Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte im Falle einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, zunehmender Hepatomegalie oder schnell ansteigender Aminotransferasespiegel abgebrochen werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung oder hepatische Steatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) angewendet werden. Ein besonderes Risiko kann bei Patienten bestehen, die gleichzeitig mit Hepatitis C infiziert sind und mit AlphaInterferon und Ribavirin behandelt werden.
Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. (Siehe auch Abschnitt 4.6).
Lebererkrankungen: Seltene Fälle von Leberversagen unbekannter Ätiologie wurden bei Patienten unter Didanosin beobachtet. Die Patienten sollten auf Erhöhungen der Leberenzymwerte überwacht werden, und die Dida-nosin-Therapie sollte unterbrochen werden, wenn die Enzyme auf mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze ansteigen. Die Wiederaufnahme der Behandlung sollte nur dann erwogen werden, wenn der mögliche Nutzen eindeutig größer ist als das mögliche Risiko.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Didanosin wurde bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht nachgewiesen. Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise letale hepatische Nebenwirkungen. Im Falle einer antiviralen Begleittherapie der Hepatitis B oder C wird auf die entsprechende Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen.
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschließlich chronisch aktiver Hepatitis zeigen bei einer antiretroviralen Kombinationstherapie mit größerer Häufigkeit Veränderungen der Leberwerte und sollten entsprechend der üblichen Richtlinien überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei solchen Patienten eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.
Immun-Reaktivierungssyndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann diese eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen auslösen, die zu schwerwiegenden klinischen Bildern oder zur Verschlimmerung der Symptome führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jiroveci-(früher bekannt als Pneumocystis-carinii-) Pneumonie. Alle Entzündungssymptome sind zu beobachten, und bei Bedarf ist eine Behandlung einzuleiten.
Lipodystrophie und Störungen des Stoffwechsels: Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit einer Fettumverteilungsstörung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Verbindung gebracht. Die Langzeitfolgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt.
Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteasehemmern (PI) sowie der Lipoatrophie und Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTI) vermutet. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie war mit individuellen Faktoren, wie z.B. höherem Alter, und mit arzneimittelabhängigen Faktoren, wie einer länger andauernden antiretroviralen Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen, assoziiert. Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung geachtet werden. Die Nüchternwerte von Serumlipiden und Blutzucker sollten gemessen werden. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Osteonekrose: Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) beobachtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Bewegungsstörungen den Arzt aufsuchen sollten.
Fehlfunktion der Mitochondrien: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie die Mitochondrien in unterschiedlichem Ausmaß schädigen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosida-naloga exponiert waren. Die hauptsächlich registrierten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie). Diese Ereignisse sind häufig vorübergehend. Es wurde über einige spät auftretende neurologische Störungen berichtet (Tonuserhöhung, Konvulsionen, Verhaltensänderungen). Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- oder Nukleotidanaloga exponiert war, sollte, selbst wenn es HIV-negativ ist, klinisch und anhand von Laborparametern beobachtet und im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden.
Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen
Empfehlungen zur Anwendung einer antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Übertragung.
Opportunistische Infektionen: Bei Patienten, die Didanosin oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen und andere Komplikationen einer HIV-Infektion bzw. der Therapie auftreten. Daher sollen sie unter engmaschiger klinischer Beobachtung durch Ärzte bleiben, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Tenofovir: Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Tenofovirdisoproxilfumarat führt zu einer Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte Nebenwirkungen ansteigt (siehe Abschnitt 4.5) Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, davon einige tödlich, wurden beobachtet.
Um eine zu hohe Exposition gegenüber Didanosin im Falle gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat zu vermeiden, wurde eine reduzierte Dosis von Didanosin (250 mg) getestet. Jedoch wurde über eine hohe Rate an virologischem Versagen und über das Auftreten von Resistenzen in einem frühen Stadium bei Anwendung dieser Dosis als Bestandteil verschiedener Testkombinationen berichtet.
Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Tenofovirdisoproxilfumarat ist daher nicht zu empfehlen, insbesondere bei Patienten mit hoher Viruslast und niedriger CD4- Zellzahl. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Didanosin bei einer täglichen Dosis von 400 mg wurde mit einer signifikanten Verringerung der CD4-Zellzahl in Zusammenhang gebracht, möglicherweise durch intrazelluläre Wechselwirkungen, die zu einem Anstieg von phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führen. Falls diese Kombination als unbedingt notwendig erachtet wird, sollten die Patienten sorgfältig auf Wirksamkeit und Didanosin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden.
Allopurinol: Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Allopurinol führt zu einer erhöhten systemischen Verfügbarkeit von Didanosin, was zu Didanosin-assoziierter Toxizität führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Didanosin nicht empfohlen. Patienten, die mit Didanosin behandelt werden und die Allopurinol anwenden müssen, sollten auf ein anderes Behandlungsregime umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Ganciclovir und Valganciclovir: Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin mit Ganciclovir oder Valganciclovir kann zu einer Didanosin-assoziierten Toxizität führen. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Kombinationen, die nicht empfohlen werden: Bei Patienten mit HlV-Infektion, die Didanosin zusammen mit Hyd-roxycarbamid und Stavudin erhalten haben, wurde über Pankreatitis (auch mit tödlichem Ausgang) und periphere Neuropathien (mit einigen schweren Fällen) berichtet. Bei Patienten mit HIV-Infektion, die gleichzeitig mit antiretroviralen Arzneimitteln und Hydroxycarbamid behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität und Leberversagen mit tödlichem Ausgang im Rahmen der Pharmakovigilanz nach Markteinführung berichtet; tödliche Nebenwirkungen an der Leber wurden am häufigsten bei den Patienten berichtet, die Stavudin, Hydroxycarbamid und Didanosin erhielten. Daher muss diese Kombination vermieden werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen, da ein erhöhtes Risiko unerwünschter Nebenwirkungen, insbesondere mitochondrialer Toxizität, besteht (siehe Abschnitt 4.5).
Dreifach-Nukleosidtherapie: Es gab Berichte über eine hohe Rate an virologischem Versagen und das Auftreten von Resistenzen in einem frühen Stadium bei Patienten, die Didanosin in Kombination mit Tenofovirdisop-roxilfumarat und Lamivudin in einem einmal täglichen Regime erhielten.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Spezielle Interaktionsstudien wurden mit Zidovudin, Stavudin, Ranitidin, Loperamid, Metoclopramid, Foscarnet, Trimethoprim, Sulfamethoxazol, Dapson und Rifabutin durchgeführt. Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln wurden nicht nachgewiesen.
Die Anwendung von Didanosin 2 Stunden vor oder zusammen mit Ganciclovir war mit einer Erhöhung der AUC von Didanosin im Steady-State um durchschnittlich 111% verbunden. Eine geringfügige Verminderung (21%) der AUC von Ganciclovir im Steady-State wurde beobachtet, wenn Didanosin 2 Stunden vor Ganciclovir angewendet wurde, jedoch nicht bei gleichzeitiger Gabe der beiden Arzneimittel. Bei keinem der beiden Arzneimittel war die renale Clearance verändert. Es ist nicht bekannt, ob sich diese Veränderungen auf die Sicherheit von Didanosin oder die Wirksamkeit von Ganciclovir auswirken. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Didanosin die myelosupp-ressiven Wirkungen von Ganciclovir oder Zidovudin verstärkt. Obwohl das Ausmaß der Zunahme der Didanosin-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung mit Valganciclovir nicht bestimmt wurde, wäre eine solche Zunahme zu erwarten, wenn diese Wirkstoffe zusammen angewendet werden. Geeignete Dosierungen von Didanosin bei gleichzeitiger Anwendung mit Ganciclovir oder Valganciclovir wurden nicht ermittelt. Patienten, die Didanosin in Kombination mit Ganciclovir oder Valganciclovir einnehmen, sollten engmaschig auf eine Didanosin-assoziierte Toxizität überwacht werden.
Gleichzeitige Anwendung von Didanosin mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie eine periphere Neuropathie oder eine Pankreatitis verursachen können, kann das diesbezügliche Risiko erhöhen. Patienten, die solche Arzneimittel einnehmen, müssen sorgfältig überwacht werden.
Wie in-vitro-Daten belegen, erhöht Ribavirin die intrazellulären Triphosphatspiegel von Didanosin. Es liegen Berichte über tödliches Leberversagen sowie über Fälle von peripherer Neuropathie, Pankreatitis und symptomatischer Hyperlaktatämie/Laktatazidose bei Patienten vor, die Didanosin und Ribavirin in Kombination mit oder ohne Stavudin erhielten. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Didanosin Aurobindo magensaftresistente Hartkapseln enthalten keine Antazida. Daher sind keine Wechselwirkungen durch einen veränderten pH-Wert im Magen zu erwarten, wenn Didanosin Aurobindo magensaftresistente Hartkapseln zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, deren Resorption durch das saure Milieu des Magens beeinflusst wird. Spezielle Interaktionsstudien mit Ciprofloxacin, Indinavir, Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol ergaben keine Hinweise auf klinisch signifikante Wechselwirkungen.
Wenn Didanosin als magensaftresistente Hartkapseln 2 Stunden vor oder zusammen mit Tenofovirdisoproxil-fumarat eingenommen wurde, war die AUC von Didanosin im Durchschnitt um 48% bzw. 60% erhöht. Die durchschnittliche Erhöhung der AUC von Didanosin betrug 44%, wenn die gepufferten Tabletten 1 Stunde vor Tenofo-vir eingenommen wurden. In beiden Fällen änderten sich die pharmakokinetischen Parameter für Tenofovir, das mit einer leichten Mahlzeit eingenommen wurde, nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Tenofovir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Wurden Didanosin und Allopurinol gleichzeitig angewandt (14 gesunde Probanden), waren für Didanosin die AUC signifikant um 105% und die Cmax signifikant um 71% erhöht. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Didanosin nicht empfohlen. Wenn Patienten, die mit Didanosin behandelt werden, Allopurinol benötigen, sollten sie auf ein anderes Behandlungsregime umgestellt werden (siehe Abschnitt 4.4). XanthinOxidase ist ein Enzym, das an der Metabolisierung von Didanosin beteiligt ist. Andere Inhibitoren der XanthinOxidase können bei gleichzeitiger Anwendung die Didanosin-Exposition steigern und somit das Potential für Di-danosin-assoziierte Nebenwirkungen erhöhen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Didanosin-assoziierte Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Im historischen Vergleich zu nicht mit Methadon behandelten, Kontrollpersonen war die Didanosin-Exposition verringert, wenn Didanosin magensaftresistente Hartkapseln bei langfristig mit Methadon behandelten, opiatabhängigen Patienten angewendet wurden. Bei Anwendung von Didanosin Tabletten war diese Verringerung stärker ausgeprägt. Patienten, bei denen Didanosin in Kombination mit Methadon angewendet wird, müssen deshalb engmaschig auf ausreichendes klinisches Ansprechen hin überwacht werden.
Die Einnahme von Didanosin mit dem Essen verändert die Pharmakokinetik von Didanosin (siehe Abschnitt 5.2).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Didanosin bei Schwangeren vor. Es ist nicht bekannt, ob Didanosin fruchtschädigend wirkt oder den Schwangerschaftsverlauf negativ beeinflusst. Bei schwangeren Frauen, die eine Kombinationstherapie aus Didanosin und Stavudin mit oder ohne andere antiretrovirale Behandlung erhielten, wurde über Fälle von Laktatazidose (siehe Abschnitt 4.4), teilweise mit letalem Verlauf, berichtet. Daher sollte Didanosin in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikationsstellung und nur wenn der potenzielle Nutzen größer ist als die möglichen Risiken angewendet werden.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Didanosin/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Didanosin und/oder seine Metaboliten wurden nach oraler Verabreichung in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3).
Es wird empfohlen, dass Frauen, die Didanosin anwenden, wegen der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nicht stillen.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität oder eine Schädigung des Fötus durch Didanosin.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Didanosin Aurobindo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Erwachsene
Die meisten der beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen spiegelten insgesamt den bekannten klinischen Verlauf der HIV-Infektion wider.
Früher gesammelte Daten aus Monotherapie-Dosierungsschemata ergaben keine Unterschiede im Sicherheitsprofil im Vergleich zu Daten aus einem Dreifachkombinations-Regime, die im Folgenden angegeben sind. Die Ergebnisse von Vergleichsstudien zu Didanosin (Tabletten) bei 1-mal täglicher und 2-mal täglicher Gabe zeigen keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz von Pankreatitis und peripherer Neuropathie.
Über Pankreatitis, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf, wurde bei weniger als 1% der Patienten berichtet, die mit Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln behandelt wurden. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder mit Pankreatitis in der Anamnese besteht ein erhöhtes Pankreatitis-Risiko (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Periphere neurologische Symptome (8%) wurden mit Didanosin Aurobindo in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) kann diese eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen auslösen (siehe Abschnitt 4.4).
Lipodystrophie und Störungen des Stoffwechsels: Die antiretrovirale Kombinationstherapie war mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten assoziiert, einschließlich eines Verlustes von peripherem und fazialem Unterhautfettgewebe, vermehrtem intraabdominellem und viszeralem Fettgewebe, Hypertrophie der Brüste und dorsozervikaler Fettansammlung (Stiernacken).
Die antiretrovirale Kombinationstherapie war mit Stoffwechselstörungen, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholes-terinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).
Osteonekrose: Über Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Die Häufigkeiten der nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind gemäß folgender Konvention definiert: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), Selten (> 1/10.000 bis <
1/1.000), Sehr selten (<1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
In einer offenen klinischen Studie (Studie-148) mit 482 Patienten, die mit Didanosin-Tabletten plus Stavudin und Nelfinavir behandelt wurden, und einer klinischen Studie (Studie-152), in der Didanosin magensaftresistente Kapseln als Teil einer Dreifach-Kombinationstherapie an 255 nicht vorbehandelte HIV-infizierte Erwachsenen verabreicht wurden, wurden die im Folgenden gelisteten Nebenwirkungen von mittlerem oder höherem Schweregrad und mit einer Häufigkeit von > 2% registriert und als zumindest potenziell behandlungsbedingt (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) eingestuft.
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: periphere neurologische Symptome (einschließlich Neuropathie), Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Diarrhö
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Ausschlag
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Erschöpfung
Laborwertveränderungen:
Abweichungen bei Laborwerten (Grad 3-4), die in den Studien -148 (Tabletten) und -152 (magensaftresistente Hartkapseln) registriert wurden, umfassten einen Anstieg der Lipase bei 7% bzw. 5%, einen Anstieg der ALT bei 3% bzw. 6%, einen Anstieg der AST bei 3% bzw. 5%, einen Anstieg der Harnsäure bei 2% in beiden Studien und einen Bilirubin-Anstieg bei 1% bzw. <1% der Patienten. In beiden Studien, -148 und -152, wurde Neutropenie (Grad 3-4) bei 2%, Anämie bei <1% in Studie -148 bzw. 1% in Studie -152 sowie Thrombozytopenie bei 1% bzw. <1% der Patienten berichtet.
Kinder und Jugendliche
Das Sicherheitsprofil für Kinder und Jugendliche war im Allgemeinen dem bei Erwachsenen vergleichbar. Bei Kombination mit Zidovudin wurde eine stärkere Hämatotoxizität berichtet als bei Didanosin-Monotherapie. Veränderungen der Retina oder des Sehnervs wurden bei einer kleinen Zahl von Kindern und Jugendlichen, üblicherweise bei höheren Dosierungen als empfohlen, beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Postmarketing-Beobachtungen:
Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen und in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren (siehe Abschnitt 4.4).
Die folgenden Ereignisse wurden während der Anwendung nach der Markteinführung von Didanosin erkannt: Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Sialadenitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems: anaphylaktische Reaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Laktatazidose, Anorexie, Diabetes mellitus, Hypoglykämie, Hyperglykämie.
Augenerkrankungen: trockene Augen, Depigmentierung der Retina, Optikusneuritis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Flatulenz, Vergrößerung der Parotis, trockener Mund.
Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatosteatose, Hepatitis, Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Haarausfall.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie (mit oder ohne Erhöhung der Kreatin-phosphokinase), Rhabdomyolyse einschließlich akutes Nierenversagen und Notwendigkeit von Hämodialyse, Arthralgie, Myopathie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie, Schüttelfrost und Fieber, Schmerzen.
Untersuchungen: erhöhte/anomale Serumamylase, alkalische Phosphatase und Kreatinphosphokinase. Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: Gynäkomastie.
4.9 Überdosierung
Es ist kein Antidot für eine Didanosin-Überdosierung bekannt. Frühe klinische Prüfungen, in denen Didanosin zunächst in einer Dosierung gegeben wurde, die 10-mal über der empfohlenen liegt, deuten darauf hin, dass die zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung Pankreatitis, periphere Neuropathie, Hyperurikämie und Leberfunktionsstörungen umfassen können.
Didanosin lässt sich nicht durch Peritonealdialyse, wohl aber in beschränktem Ausmaß durch Hämodialyse entfernen. (Bei einer durchschnittlichen Dialysezeit von 3-4 Stunden war die anteilmäßig eliminierte Didanosinmen-ge ungefähr 20-35% der zu Dialysebeginn im Körper vorhandenen Didanosinmenge.)
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Direkt wirkende antivirale Mittel, Nukleosidale und nukleotidale Inhibitoren der Reversen Transkriptase ATC-Code: JO5AF02
Didanosin (2',3'-Didesoxyinosin) hemmt in vitro in menschlichen Zellkulturen und Zelllinien die Vermehrung des humanen Immundefizienzvirus (HIV). Nachdem Didanosin in die Zelle eingedrungen ist, wird es enzymatisch in seinen aktiven Metaboliten Didesoxyadenosintriphosphat (ddATP) umgewandelt. Der Einbau dieses 2',3'-Didesoxynucleotids bei der Replikation der viralen Nukleinsäure verhindert die Kettenverlängerung und damit die Virusvermehrung.
Zusätzlich hemmt ddATP die HIV-Reverse-Transkriptase, indem es kompetitiv mit dATP um die Bindungsstelle am Enzym konkurriert und so die provirale DNA-Synthese hemmt.
Die Korrelation zwischen In-vitro-Empfindlichkeit von HIV gegenüber Didanosin und klinischer Wirksamkeit ist nicht nachgewiesen. Auch variieren die Ergebnisse verschiedener In-vitro-Sensitivitätstests stark, und Methoden zur Bestimmung von antiviraler Aktivität sind nicht belegt.
Die Wirksamkeit von Didanosin-Tabletten bei 2-mal täglicher Gabe allein oder in Kombination mit Zidovudin wurde in mehreren größeren randomisierten kontrollierten klinischen Studien untersucht (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Diese Studien bestätigten, dass durch eine Behandlung mit Didanosin-Tabletten allein oder in Kombination mit Zidovudin, im Vergleich zu einer Zidovudin-Monotherapie das Risiko des Fortschreitens einer HIV-Erkrankung bzw. das Mortalitätsrisiko bei HIV-infizierten Personen, einschließlich symptomatischer und asymptomatischer Erwachsener mit einer CD4- Zahl unter 500 Zellen/mm3 und von Kindern und Jugendlichen mit klinischen Anzeichen der Schwächung des Immunsystems, reduziert wird. Der klinische Nutzen von Didanosin wurde primär in der ACTG-175-Studie belegt, in der gepufferte Didanosin-Tabletten 2-mal täglich angewendet wurden. Diese Studie zeigte, dass eine 8-wöchige Behandlung mit einer Zidovudin-Monotherapie, Didanosin-Tabletten-Monotherapie (2-mal täglich) oder Didanosin Tabletten 2-mal täglich in Kombination mit Zidovudin die mittlere Kopienzahl der HIV-RNA um 0,26, 0,65 bzw. 0,93 log10 Kopien/ml reduzierte. Die Dreifachkombination von Didanosin (200 mg) 2-mal täglich plus Stavudin und Indinavir wurde in einer randomisierten offenen Studie (START II, n = 205) mit Zidovudin plus Lamivudin und Indinavir verglichen: die Ergebnisse der 48-wöchigen Behandlung fielen zugunsten des Didanosin-Arms aus. Jedoch können daraus keine formalen Schlüsse bezüglich der Äquivalenz der beiden Behandlungsschemata gezogen werden.
Didanosin hat eine sehr lange intrazelluläre Halbwertszeit (>24 Stunden), die eine Akkumulation seines pharmakologisch aktiven ddATP-Anteils über einen langen Zeitraum ermöglicht. Daher ist die Anwendung der gesamten Didanosin-Tagesdosis als 1-mal tägliche Gabe in klinischen Studien untersucht worden.
Es wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, in denen Didanosin (als Tabletten) 1-mal täglich angewendet wurde, darunter die Folgenden:
Für die Dreifachkombination zeigte die randomisierte offene Studie -147 bei größtenteils asymptomatischen Patienten (n = 123), die unter ihrer ersten Kombinationstherapie mit 2-mal täglicher Didanosin-Gabe stabil waren, dass eine Umstellung auf eine 1 -mal tägliche Didanosin-Gabe bei vergleichbarer Kombinationstherapie nach einem kurzen Zeitraum von 24 Wochen keinen Einfluss auf die bestehende antivirale Wirkung hatte.
In der randomisierten offenen Studie -148 (n = 756) wurde Didanosin 1-mal täglich plus Stavudin und Nelfinavir mit Zidovudin plus Lamivudin und Nelfinavir verglichen. Nach 48 Behandlungswochen waren die Ergebnisse für den Behandlungsarm unter Zidovudin (2-mal täglich) plus Lamivudin plus Nelfinavir hinsichtlich des Anteils der Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast besser als für den Arm unter Didanosin (1-mal täglich) plus Stavudin plus Nelfinavir (der Anteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml betrug 53% im Didanosin-Arm und 62% im Vergleichsarm). Aufgrund methodischer Probleme ist es jedoch nicht möglich, aus dieser Studie formale Schlüsse zu ziehen.
Die Wirksamkeit von Didanosin magensaftresistente Hartkapseln wurde als Teil einer DreifachKombinationstherapie in zwei randomisierten offenen klinischen Studien (über 48 Wochen) bei nicht vorbehandelten HIV-infizierten Erwachsenen untersucht. Studie -152 (n = 466) verglich Didanosin magensaftresistente Hartkapseln (1-mal täglich) plus Stavudin und Nelfinavir mit Zidovudin plus Lamivudin und Nelfinavir. Die Analyse gemäß Prüfplan ergab, dass der Anteil von Patienten mit HIV-RNA-Spiegeln <400 Kopien/ml in Woche 48 für Didanosin magensaftresistente Hartkapseln und für den Referenzarm vergleichbar war. Die Reduktion der log10 Plasma-HIV-RNA gegenüber dem Ausgangswert (time averaged difference) war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar.
In Studie -158 (n = 138) wurden die antivirale Aktivität und die Verträglichkeit von Didanosin magensaftresistente Hartkapseln mit der der Tabletten verglichen, beide wurden 1-mal täglich in Kombination mit Stavudin und Nelfinavir angewendet. Nach einer Beobachtungsdauer von 24 Wochen war die Reduktion der log10 Plasma-HIVRNA gegenüber dem Ausgangswert (Time Averaged Difference) in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Der Prozentsatz von Patienten mit einer Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (Nachweisgrenze <400 Kopien/ml) war in den beiden Behandlungsarmen mit Didanosin gleich groß. Aufgrund der hohen Abbruchrate (>50%) in dieser Studie konnten keine eindeutigen Schlüsse aus den Langzeitdaten gezogen werden. Die Wirksamkeit von Didanosin magensaftresistente Hartkapseln bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und bei stark antiretroviral vorbehandelten Patienten wurde nicht untersucht.
Nach gegenwärtigem Kenntnisstand ist die Inzidenz von Didanosin-Resistenzen gering und die auftretenden Resistenzen von mittlerem Grad. Didanosinresistente Isolate wurden in vivo isoliert; sie sind mit spezifischen Veränderungen des Genotyps in der Codon-Region der reversen Transkriptase assoziiert (Codons L74V (am häufigsten), K65R, M184V und T69S/G/D/N). Klinische Isolate mit verminderter Didanosin-Empfindlichkeit wiesen eine oder mehrere Didanosin-assoziierte Mutationen auf. Virusmutanten mit einer L74V-Substitution sind weniger überlebensfähig und entwickeln sich in Abwesenheit von Didanosin rasch zum Wildtyp zurück. Eine Kreuzresistenz zwischen Didanosin und Proteaseinhibitoren oder nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren ist unwahrscheinlich. Eine Kreuzresistenz zwischen Didanosin und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren wurde bei Isolaten beobachtet, die multiresistente Mutationen wie Q151M und T69S-XX (eine Aminosäure-Substitution mit Insertion von 2 Aminosäuren) oder die multiple, mit Nukleosidanaloga assoziierte Mutationen (NAMs) enthalten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Erwachsene
Resorption
Didanosin wird im sauren pH-Bereich rasch abgebaut. Daher setzen die Granula in den Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln Didanosin erst im Dünndarm frei wo ein höherer pH-Wert vorliegt.
Die Anwendung von Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln zu einer fettreichen Mahlzeit führt im Vergleich zur Anwendung auf nüchternen Magen zu einer signifikanten Verminderung von AUC (19%) und Cmax (46%).
Die Einnahme von Didanosin magensaftresistente Hartkapseln zusammen mit einer leichten Mahlzeit oder 1
Stunde davor oder 2 Stunden danach führte im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen zu einer signifikanten Verminderung sowohl der AUC (27%, 24% bzw. 10%) als auch der Cmax (22%, 15% bzw. 15%) von Di-danosin.
In einer weiteren Studie ergaben sich bei Anwendung von Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln 1,5, 2 bzw. 3 Stunden vor einer leichten Mahlzeit die gleichen Cmax- und AUC-Werte wie bei Anwendung auf nüchternen Magen.
Um den Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Didanosin zu minimieren, sollen Didanosin magensaftresistente Hartkapseln mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit auf nüchternen Magen eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Im Vergleich zur Anwendung einer ungeöffneten Didanosin magensaftresistenten Hartkapsel auf nüchternen Magen führte die Einnahme des magensaftresistenten Didanosin-Granulats aus der geöffneten Kapsel mit Joghurt oder Apfelmus zu einer signifikanten Verringerung von AUC (20% bzw. 18%) und Cmax (30% bzw. 24%).
Bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patienten wurden mit den Darreichungsformen Tabletten und Hartkapseln die gleichen AUC-Werte gemessen. Die Resorptionsgeschwindigkeit ist bei Didanosin Kapseln geringer als bei den Tabletten; der Cmax-Wert für die magensaftresistente Hartkapsel beträgt 60% des für die Tablette gemessenen Wertes. Die Zeit bis zum Erreichen von Cmax beträgt ca. 2 Stunden für die Didanosin magensaftresistente Hartkapsel und 0,67 Stunden für die Didanosin Tablette.
Bei 30 Patienten, die 400 mg Didanosin 1-mal täglich auf nüchternen Magen in Form von Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln erhielten, betrugen der AUC-Wert der Einzeldosis 2432 ± 919 ng h/ml (38%) (Mittelwert ± SD [%CV]) und die Cmax 933 ± 434 ng/ml (47%).
Verteilung
Das Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt ca. 54 I; dies spricht dafür, dass eine gewisse Menge Didanosin ins Körpergewebe aufgenommen wird. Eine Stunde nach Infusion wird Didanosin im Liquor cerebrospinalis in einer Menge von ungefähr 21% des gleichzeitigen Plasmaspiegels gefunden.
Biotransformation
Der Metabolismus von Didanosin beim Menschen ist nicht geklärt. Jedoch wird auf der Basis tierexperimenteller Untersuchungen angenommen, dass die Verstoffwechselung analog den für endogene Purine bekannten Abbauwegen verläuft.
Elimination
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit nach intravenöser Anwendung von Didanosin beträgt ca. 1,4 Stunden. Die renale Clearance beträgt 50% der Gesamtkörperclearance (800 ml/min). Dies weist darauf hin, dass Didanosin außer durch glomeruläre Filtration auch durch aktive tubuläre Sekretion renal ausgeschieden wird. Im Urin werden nach oraler Anwendung ca. 20% der Dosis gefunden. Es gibt keine Hinweise auf eine Akkumulation von Didanosin nach oraler Anwendung über 4 Wochen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Hämophilie-Patienten mit chronischer, persistierender Erhöhung der Leberenzymwerte (n = 5), die auf eine eingeschränkte Leberfunktion hinweisen, bei Hämophilie-Patienten mit normalen oder weniger stark erhöhten Leberenzymwerten (n = 8) und bei nicht Hämophilie-kranken Patienten mit normalen Leberenzymwerten (n = 8) wurde nach oraler oder intravenöser Gabe einer Einzeldosis Didanosin keine signifikante Veränderung der Pharmakokinetik beobachtet. Es können keine Schlüsse über die Metabolisierung von Didanosin gezogen werden, die bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion verändert sein kann (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei dialysepflichtigen Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion verlängerte sich die Halbwertszeit von Didanosin nach oraler Anwendung von durchschnittlich 1,4 Stunden bei normaler Nierenfunktion auf 4,1 Stunden. Nach oraler Anwendung war Didanosin in der Peritonealdialyseflüssigkeit nicht nachweisbar; im Hämodialysat wurden bei einer Dialysedauer von 3-4 Stunden 0,6-7,4% der Dosis gefunden. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <60 ml/min haben aufgrund der verminderten Arzneimittel-Clearance ein größeres Nebenwirkungsrisiko. Für diese Patienten wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine spezifischen pharmakokinetischen Daten zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Didanosin magensaftresistenten Hartkapseln vor.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien zur akuten Toxizität an Mäusen, Ratten und Hunden lag die niedrigste Dosis, bei der Todesfälle auftraten, über 2000 mg/kg Körpergewicht, was ungefähr dem 300-Fachen der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis (Tablette) entspricht.
Die Ergebnisse von Studien nach wiederholter oraler Verabreichung wiesen auf eine dosislimitierende Toxizität bezüglich der Skelettmuskulatur von Nagetieren (jedoch nicht von Hunden) nach Langzeitgabe (>90 Tage) von Didanosin in Dosierungen hin, die etwa dem 1,2- bis 12-Fachen der geschätzten Dosierung beim Menschen entsprachen. Außerdem kam es in Studien mit wiederholter Verabreichung bei Hunden und Ratten zu Leukopenie sowie bei Hunden in Dosierungen, die etwa dem 5- bis 14Fachen der maximalen Dosierung beim Menschen entsprachen, zu gastrointestinalen Störungen (weicher Stuhlgang, Diarrhö).
In Kanzerogenitätsstudien wurden nicht-neoplastische Veränderungen einschließlich Skelettmuskelmyopathien, Leberveränderungen und eine Verschlimmerung der spontanen altersbedingten Kardiomyopathie beobachtet.
Bei Mäusen und Ratten wurden Studien zur lebenslangen nahrungsinduzierten Kanzerogenität über 22 bzw. 24 Monate durchgeführt.
Bei keiner der mit Didanosin behandelten Gruppen von Mäusen wurden während oder am Ende der Behandlung arzneistoffbedingte Neoplasmen beobachtet. Bei Ratten wurde bei den Weibchen der hohen Dosisgruppe eine statistisch signifikante Erhöhung von Granulosazelltumoren beobachtet, während bei den Männchen der hohen Dosisgruppe subkutane Fibrosarkome und histiozytäre Sarkome und bei den Männchen der hohen und mittleren Dosisgruppe mit Didanosin Hämangiome festgestellt wurden. Der Zusammenhang mit dem Arzneimittel und die klinische Relevanz dieser statistischen Daten waren unklar.
Die Ergebnisse von Untersuchungen zur Genotoxizität weisen darauf hin, dass Didanosin in biologisch und pharmakologisch relevanten Dosen nicht mutagen ist. In vitro treten bei signifikant erhöhten Konzentrationen ge-notoxische Effekte von Didanosin in ähnlicher Größenordnung wie bei natürlichen DNA-Nukleosiden auf.
Bei Ratten wurde die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Elterntieren nach einer Behandlung mit Didanosindosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag vor und während der Paarungszeit, der Trächtigkeit und der Stillzeit nicht beeinträchtigt. Während einer peri- und postnatalen Fortpflanzungsstudie bei Ratten wurden durch Didanosin keine toxischen Wirkungen induziert. Didanosin hatte bei Ratten in einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag -verabreicht in der mittleren und späten Laktationszeit - eine leicht toxische Wirkung auf die Muttertiere und die Jungtiere (verminderte Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme), wobei aber die körperliche und funktionelle Entwicklung der darauf folgenden Nachkommenschaft nicht beeinträchtigt war. Eine weitere Studie zeigte, dass nach oraler Verabreichung Didanosin und/oder seine Metaboliten in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden wurde.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Carmellose-Natrium (Ph.Eur.)
Natriumdodecylsulfat
Hypromellose
Talkum
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer-(1:1)-Dispersion 30% (Ph.Eur.)
Diethylphthalat
Hochdisperses Siliciumdioxid
Kapselhülle:
Titandioxid (E171)
Natriumdodecylsulfat
Gelatine
Hochdisperses Siliciumdioxid
Drucktinte enthält:
Schellack Ethanol 2-Propanol (Ph.Eur.)
Butan-1-ol
Propylenglycol
Konzentrierte Ammoniak-Lösung Eisen(II,III)-oxid (E172)
Kaliumhydroxid
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Polyamid/Aluminium/PVC/Papier/Polyester/Aluminium-Blisterpackungen mit 60 magensaftresistenten Hartkapseln.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nicht zutreffend.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
Aurobindo Pharma GmbH Willy-Brandt-Allee 2 81829 München
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Didanosin Aurobindo 200 mg magensaftresistente Hartkapseln: 75311.00.00 Didanosin Aurobindo 250 mg magensaftresistente Hartkapseln: 75312.00.00 Didanosin Aurobindo 400 mg magensaftresistente Hartkapseln: 75313.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN
06.05.2014
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig