Diuretikum Verla
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Diuretikum Verla®
Tabletten mit 25 mg Hydrochlorothiazid + 50 mg Triamteren
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoffe: Hydrochlorothiazid, Triamteren
1 Tablette enthält: 25 mg Hydrochlorothiazid und 50 mg Triamteren Sonstige Bestandteile:
Diuretikum Verla® enthält Lactose (siehe Abschnitt 4.4).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tabletten
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
- Arterielle Hypertonie
- Kardiale, hepatogene oder nephrogene Ödeme
- Chronische Herzinsuffizienz
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Dosierung sollte individuell - vor allem nach dem Behandlungserfolg -festgelegt werden.
Es gelten folgende Richtdosen:
Erwachsene:
Arterielle Hypertonie
Zur Bluthochdruck-Behandlung wird empfohlen, in den ersten beiden Tagen morgens und mittags 1 Tablette Diuretikum Verla® (entsprechend 100 mg Triamteren + 50 mg Hydrochlorothiazid pro Tag) einzunehmen; zur Langzeitbehandlung reicht meistens 1 oder % Tablette Diuretikum Verla® morgens (entsprechend 25-50 mg Triamteren + 12,5-25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag).
Kardiale, hepatische und nephrogene Ödeme
Zur Ausschwemmung von Ödemen werden in den ersten beiden Tagen der Behandlung morgens und mittags jeweils 1-2 Tabletten Diuretikum Verla® (entsprechend 100-200 mg Triamteren + 50-100 mg Hydrochlorothiazid pro Tag) eingenommen; die weitere Dosierung richtet sich nach dem Grad der Ausschwemmung.
Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis % Tablette Diuretikum Verla® täglich bzw. 1 Tablette Diuretikum Verla® jeden 2. Tag (morgens), sie kann bis zu 2 Tabletten Diuretikum Verla® täglich (morgens und mittags) gesteigert werden.
Chronische Herzinsuffizienz
Die Dosierung sollte in Abhängigkeit vom Untersuchungsbefund variiert werden. Dabei spielt eine regelmäßige Gewichtskontrolle und die Festlegung eines Sollgewichtes eine dominierende Rolle. Um einen ausgeglichenen Hydratationsgrad herbeizuführen, sollte die Anwendung von 1 Tablette bzw. 2 Tabletten Diuretikum Verla® pro Tag (entsprechend 50-100 mg Triamteren + 25-50 mg Hydrochlorothiazid pro Tag) ausreichen.
Leber- und Nierenfunktionsstörungen:
Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen sollte Diuretikum Verla® der Einschränkung entsprechend dosiert werden (s. Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen“).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer verzögerten Ausscheidung von Hydrochlorothiazid und dem Hauptmetaboliten von Triamteren.
Um eine Kumulation zu vermeiden, sollten folgende Dosierungen nicht überschritten werden:
Triamteren-Dosis
100 mg pro Tag 50 mg pro Tag 25 mg pro Tag
Kreatinin-Clearance
(ml/min)
100-75
75-50
50-30
Tabletten pro Tag (maximal)
2-mal tägl. 1 Tablette 1-mal tägl. 1 Tablette 1-mal tägl. % Tablette
Bei nachlassender Nierenleistung (Kreatinin-Clearance 50-30 ml/min) soll die Dosierung von % Tablette Diuretikum Verla® pro Tag (entsprechend 25 mg Triamteren + 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tag) nicht überschritten werden.
Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz:
Bei kardial schwer dekompensierten Patienten kann die Resorption von Diuretikum Verla® deutlich eingeschränkt sein.
Kinder und Jugendliche:
Diuretikum Verla® wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen.
Art der Anwendung:
Die Tabletten sollten nach den Mahlzeiten mit Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) unzerkaut eingenommen werden.
Die Einnahme erfolgt bei Einmalgabe morgens, bei zweimaliger Gabe morgens und mittags.
Dauer der Anwendung:
Die Dauer der Anwendung ist zeitlich nicht begrenzt. Sie richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankungund sollte auf einen möglichst kurzen Zeitraum begrenzt werden.
Nach Langzeitbehandlung wird Diuretikum Verla® ausschleichend abgesetzt.
4.3 Gegenanzeigen
Diuretikum Verla® darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe Triamteren und Hydrochlorothiazid, andere Thiazide oder einen der sonstigen Bestandteile von Diuretikum Verla®
- Überempfindlichkeitgegen Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktion beachten)
- schweren Nierenfunktionsstörungen (akutes Nierenversagen oder Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serumkreatinin über 1,8 mg/dl)
- akuter Glomerulonephritis
- Koma und Präkoma hepaticum
- Hyperkaliämie
- Hypokaliämie
- Hypovolämie oder Dehydratation
- Hyperkalzämie
- Hyponatriämie
- Schwangerschaft und Stillzeit
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Diuretikum Verla® darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:
- Gicht, Hyperurikämie
- eingeschränkter Nierenfunktion (leichte Einschränkung der Kreatinin-Clearance [30 - 60 ml/min]und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl)
- eingeschränkter Leberfunktion
- manifestem oder latentem Diabetes mellitus (regelmäßige Kontrolle des Blutzuckers ist erforderlich)
- Verdacht auf Folsäuremangel (z.B. bei Leberzirrhose oder chronischem
Alkoholabusus)
- Hypotonie
- zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen
- koronarer Herzkrankheit
Die Behandlung des Bluthochdrucks bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Diuretikum Verla® und anderen kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Amilorid), kaliumhaltigen Präparaten
oder ACE-Hemmern besteht eine erhöhte Gefahr für das Auftreten einer Hyperkaliämie. Die Kombination der vorgenannten Arzneimittel mit Diuretikum Verla® sollte daher vermieden werden.
Die Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Diuretikum Verla® abgeschwächt werden. Die Blutzuckerwerte sollten deshalb besonders sorgfältig überprüft werden. Eine latente oder manifeste Zuckerkrankheit oder Gicht kann sich bei Dauerbehandlung verschlechtern.
Während der Therapie mit Diuretikum Verla® müssen die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium, Magnesium), die harnpflichtigen Substanzen (Serum-Kreatinin und Harnstoff), die Blutfette (Cholesterin und Triglyceride) sowie Blutzucker, ggf. auch die Serumharnsäure und die Transaminasen (Leberenzyme) regelmäßig kontrolliert werden.
Vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen sollten außerdem die Thrombozytenzahl sowie das Blutbild und Differentialblutbild bestimmt werden.
Bei Patienten mit Verdacht auf Folsäuremangel (Leberzirrhose bei chronischem Alkoholabusus, Gravidität mit Mangelernährung) sollte auf Veränderungen des Blutbildes geachtet werden, da Triamteren (als schwacher Folsäureantagonist) unter diesen Bedingungen das Entstehen einer Megaloblastose begünstigen kann. Gegebenenfalls kann die Therapie unter Gabe von Folsäure fortgeführt werden.
Diuretikum Verla® muss vor einer Prüfung der Nebenschilddrüsenfunktion und mindestens drei Tage vor Durchführung eines Glukosetoleranztests abgesetzt werden.
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder SerumKreatinin > 1,8 mg/dl) ist Diuretikum Verla® unwirksam und, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Serumkreatininwerten zwischen 1,2 und 1,8 mg/dl und einer Kreatinin-Clearance zwischen 60 ml/min und 30 ml/min sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem Anstieg des SerumKaliumspiegels führen können, sollte die Behandlung mit Diuretikum Verla® nur unter häufiger Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels erfolgen. Dasselbe gilt für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und Diabetes mellitus.
Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Renin-Anstiegs mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.
Während der Behandlung mit Diuretikum Verla® sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten.
Der durch verstärkte Urinausscheidung hervorgerufene Gewichtsverlust sollte unabhängig vom Ausmaß der Urinausscheidung 1 kg/Tag nicht überschreiten.
Über die Sicherheit der Anwendung von Diuretikum Verla® bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Sie sind daher von der Behandlung mit Diuretikum Verla® auszuschließen.
Die Anwendung von Diuretikum Verla® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Diuretikum Verla® als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
Diuretikum Verla®enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose- oder Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Saccharase-Isomaltase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Diuretikum Verla® nicht einnehmen.
Schwangerschaft
Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit HCTZ unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden und anderen Arzneimitteln sind zu beachten:
Die blutdrucksenkende von Diuretikum Verla®kann durch andere Diuretika, andere blutdrucksenkende Arzneimittel (z.B. Beta-Rezeptorenblocker), Nitrate, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren sowie durch Alkohol verstärkt werden.
Unter der Behandlung mit Diuretikum Verla® besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril) zu Behandlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls bis zum Schock sowie das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion, die selten zu einem akuten Nierenversagen führen kann. Eine Diuretikabehandlung sollte daher 2-3 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.
Nicht-steroidale Antiphlogistika (z. B. Indometacin, Acetylsalicylsäure), Salicylate sowie Phenytoin können die antihypertensive und diuretische Wirkung von Diuretikum Verla® vermindern.
Bei der gleichzeitigen Therapie mit hochdosierten Salicylaten kann die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem durch Diuretikum Verla® verstärkt werden.
Wenn unter der Therapie mit Diuretikum Verla® eine Hypovolämie oder eine Dehydratation auftritt, kann die gleichzeitige Gabe von nicht-steroidalen Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.
Die gleichzeitige Anwendung von Diuretikum Verla® und nicht-steroidalen Antiphlogistika (z.B. Acetylsalicylsäure, Indometacin), ACE-Hemmern (z. B. Captopril, Enalapril), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Ciclosporin, Tacrolimus, anderen kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. Amilorid, Spironolacton) oder Kaliumsalzen und kaliumreichen Nahrungsmitteln kann zu einer schweren Hyperkaliämie führen und ist daher zu vermeiden.
Die Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika, harnsäuresenkenden Arzneimitteln sowie gefäßverengenden Arzneimitteln (z. B. Epinephrin, Norepinephrin) kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Diuretikum Verla® abgeschwächt sein.
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Gabe von Diuretikum Verla® und Beta-Rezeptorenblockern.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit herzwirksamen Glykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter der Behandlung mit Diuretikum Verla® entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber herzwirksamen Glykosien erhöht ist. Dadurch können Wirkungen und Nebenwirkungen der herzwirksamen Glykoside entsprechend verstärkt werden.
Es besteht ein erhöhtes Risiko von Herzrhythmusstörungen (Kammerarrhythmien inklusive Torsades de pointes) bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die ein Syndrom des verlängerten QT-Intervalles verursachen können (z.B. Terfenadin, einige Antiarrythmika der Klassen I und III) beim Vorliegen von Elektrolytstörungen.
Die gleichzeitige Anwendung von Diuretikum Verla® und Glukokortikoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylaten, kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid) oder Laxantien kann zu verstärkten Kaliumverlusten führen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit einer verstärkten Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.
Die gleichzeitige Gabe von Diuretikum Verla® und Lithium führt über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung des Lithiums. Daher wird empfohlen, bei Patienten, die gleichzeitig mit Lithiumsalzen behandelt werden, den Lithiumspiegel sorgfältig zu überwachen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretikum Verla® und anderen Diuretika kann es zu verstärkter Diurese und verstärktem Blutdruckabfall kommen.
Die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ kann durch Diuretikum Verla® verstärkt oder verlängert werden. Für den Fall, dass Diuretikum Verla® vor der Anwendung peripherer curareartiger Muskelrelaxanzien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Diuretikum Verla® informiert werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol (Cholesterinsenkung) vermindert die Resorption des Hydrochlorothiazid.
Die gleichzeitige Einnahme von Diuretikum Verla® und Chinidin führt zu einer Verminderung der Chinidinausscheidung.
Bei zusätzlicher Gabe von Arzneimitteln, die zu einem Natriummangel führen können, wird besonders bei älteren Patienten die Gefahr eines schweren Natriummangels erhöht.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch die Bildung von Antikörpern gegen den Hydrochlorothiazid beschrieben worden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von HCTZ in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Stillzeit
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. ThiazidDiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Diuretikum Verla® während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Diuretikum Verla® während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Selten:
Sehr selten: Nicht bekannt:
>1/10
>1/100 bis <1/10
>1/1.000 bis <1/100
>1/10.000 bis <1/1.000
<1/10.000, einschließlich Einzelfälle
Häufigkeit aufgrund der Datenlage nicht abschätzbar
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Häufig: Thrombozytopenie
Gelegentlich: Hämokonzentration mit Thrombosen und Embolien infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese.
Selten: Leukopenie, Neutropenie, hämolytische Anämie, megaloblastäre und aplastische Anämie, Agranulozytose.
Hinweise auf eine Agranulozytose können Fieber mit Schüttelfrost, Schleimhautveränderungen und Halsschmerzen sein.
Infolge der Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa wurde eine immunhämolytische Anämie beobachtet.
Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen sollten die Thrombozyten sowie das Blutbild und Differentialblutbild bestimmt werden.
Erkrankungen des Immunsystems:
Gelegentlich: allergische Reaktionen; diese können als Haut- und Schleimhautreaktionen (siehe Nebenwirkungen bei „Haut und Unterhautzellgewebe“) auftreten, selten als akute interstitielle Nephritis,cholestatischer Ikterus, Vaskulitis, Blutbildveränderungen (siehe Nebenwirkungen bei „Blut und Lymphsystem“) oder Arzneimittelfieber.
Selten: anaphylaktische oder anaphylaktoide Rektionen (z.B. mit Schock).
Erste Anzeichen für einen Schock sind u.a. Hautreaktionen wie Flush oder Urtikaria, Unruhe, Kopfschmerz, Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose, allergische Reaktionen
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen:
Sehr häufig: Dosis- und altersabhängig kommt es bei der Therapie mit Diuretikum Verla® - insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion - als Folge der vermehrten Flüssigkeits- und Elektrolytausscheidung zu Störungen im Flüssigkeitsund Elektrolythaushalt, insbesondere zur Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hypochlorämie sowie zur Hyperkalzämie.
Als Folge der Elektrolytstörungen im Blut kann es zu Müdigkeit, Benommenheit, Muskelschwäche, Blutdruckabfall und Herzrhythmusstörungen kommen.
Daher sind regelmäßige Kontrollen der Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Kalzium, Magnesium) angezeigt.
Bei Behandlungsbeginn und längerer Anwendung von Diuretikum Verla® muss insbesondere der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um das Auftreten zu niedriger oder zu stark erhöhter Kaliumspiegel im Blut zu verhindern.
Bei hoher Dosierung kann es infolge übermäßiger Diurese zu Flüssigkeits- und Natriumverlusten (Hypovolämie und Hyponatriämie) kommen. Dies kann sich in Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit und Durst, Erbrechen, Kopfschmerzen bzw. Kopfdruck, Schwäche, Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Apathie, Verwirrtheitszuständen, Nervosität, Muskelschmerzen oder Muskelkrämpfen (z.B. Wadenkrämpfen), Herzklopfen, Hypotonie, orthostatischen Regulationsstörungen und Synkopen äußern. Daher ist es wichtig, unerwünschte Flüssigkeitsverluste (z.B. bei Erbrechen, Durchfall, starkem Schwitzen) auszugleichen.
Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration und in seltenen Fällen zu Konvulsionen,
Verwirrtheitszuständen, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen kommen. Als Folge der Hämokonzentration kann es - insbesondere bei Vorliegen von Venenerkrankungen oder bei älteren Patienten - zu Thrombosen und Embolien kommen.
Insbesondere bei gleichzeitig verminderter Kaliumzufuhr und/oder erhöhten extrarenalen Kaliumverlusten (z.B. bei Erbrechen oder chronischem Durchfall) kann als Folge erhöhter renaler Kaliumverluste eine Hypokaliämie auftreten, die sich in folgenden Symptomen äußern kann:
neurologische Sympmptomatik: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Apathie; neuromuskuläre Symptomatik: Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen;
intestinale Symptomatik: Übelkeit, Erbrechen, Adynamie der glatten Muskulatur mit
Obstipation, Meteorismus;
renale Symptomatik: Polyurie, Polydipsie;
kardiale Symptomatik: Herzrhythmusstörungen, Reizbildungs- und Reizleitungsstörungen am Herzen.
Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zum paralytischen Ileus, zu EKG-Veränderungenund zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen.
Unter Diuretikum Verla® wurde bei erhöhten renalen Magnesiumverlusten als Folge einer Hypomagnesiämie in seltenen Fällen eine Tetanie oder das Auftreten von Herzrhythmusstörungen beobachtet.
Häufig kann es zu einer Hyperamylasämie kommen.
Gelegentlich kann es zu einem reversiblen Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) kommen.
Häufig kommt es unter der Behandlung mit Diuretikum Verla® zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.
Häufig treten unter Diuretikum Verla® eine Hyperglykämie und Glukosurie sowohl bei Stoffwechselgesunden als auch bei Patienten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus bzw. bei Patienten mit Kaliummangel auf. Dies kann bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen. Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten.
Häufig kommt es unter Diuretikum Verla® zu einer Erhöhung der Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride).
Daher sollten während der Therapie mit Diuretikum Verla® neben den Serumelektrolyten auch die Konzentrationen der harnpflichtigen Substanzen (SerumKreatinin, Harnstoff), die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride) sowie der Blutzucker und die Harnsäure regelmäßig kontrolliert werden.
Gelegentlich: Hyperkaliämie, besonders bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. BeiMüdigkeit, Schwächegefühl, Muskelschwäche (z.B. in den Beinen), Parästhesien und Muskellähmungserscheinungen (schlaffe Paralysen) sowie bei Bradykardie oder anderen Herzrhythmusstörungen muss besonders an die Möglichkeit einer Hyperkaliämie gedacht werden. Nach Einnahme von hohen Dosen wurden Lethargie und Verwirrtheitszustände beobachtet. Die zusätzliche Gabe von Kalium, anderen kaliumsparenden Diuretika oder eine kaliumreiche Diät sind daher zu vermeiden.
Störungen im Säure-Basen-Haushalt sind möglich: Metabolische Azidose, metabolische Alkalose.
Häufigkeit nicht bekannt: Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Renin-Anstiegs mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.
Psychiatrische Erkrankungen:
Sehr häufig: Nervosität, Apathie infolge von Wasser- und Elektrolytstörungen. Gelegentlich: Verwirrtheitszustände infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese.
Selten: Depressionen, Schlaflosigkeit, Unruhe.
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Schläfrigkeit
Gelegentlich: Konvulsionen infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese; Müdigkeit, Ataxie, Schwäche, Geschmacksstörungen Selten: Parästhesien, Paresen, schlaffe Paralysen, Tremor, Stupor, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörungen, Benommenheit, Koma
Augenerkrankungen:
Häufig: Sehstörungen (z.B. verschwommenes Sehen, Xanthopsie)
Gelegentlich: Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit (Vorsicht beim Tragen von Kontaktlinsen).
Herzerkrankungen:
Gelegentlich: EKG-Veränderungen (Bradykardie oder andere Herzrhythmusstörungen), gesteigerte Glykosidempfindlichkeit, Palpitationen (Herzklopfen).
Gelegentlich: Infolge übermäßiger Diurese kann es aufgrund einer Hypovolämie und Dehydratation zu orthostatischen Regulationsstörungen oder zu Blutdruckabfall bis zum Kreislaufkollaps (Synkopen) kommen. Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration kommen. Als Folge der Hämokonzentration kann - insbesondere bei älteren Patienten - eine erhöhte Neigung zu Thrombosen und Embolien auftreten.
Selten: pectanginöse Beschwerden, Tachykardie
Gefäßerkrankungen:
Gelegentlich: allergische Reaktionen wie Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
Selten: Akute interstitielle Pneumonie, Dyspnoe, Atembeschwerden, verstopfte Nase, Husten.
Sehr selten: Plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik. Eine allergische Reaktion gegenüber Hydrochlorothiazid wird angenommen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Appetitlosigkeit, Magen-Darm-Beschwerden (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Obstipation, Schmerzen und Krämpfe im Bauchraum); diese Nebenwirkungen lassen sich in der Regel vermeiden, wenn Diuretikum Verla® nach dem Essen eingenommen wird.
Häufigkeit nicht bekannt: Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation infolge einer Hypokaliämie. Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zum paralytischen Ileus führen.
Leber und Gallenerkrankungen:
Häufig: Pankreatitis, Hyperamylasämie, akute Cholezystitis bei vorbestehender Cholelithiasis.
Gelegentlich: Intrahepatischer cholestatischer Ikterus, Leberfunktionsstörungen (Anstieg von GOT, GPT).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Gelegentlich: allergische Haut- und Schleimhautreaktionen (z.B. Pruritus, Hautrötung, Hautausschlag, Urtikaria, chronische
Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen), bullöse Exantheme, Purpura, vermehrtes Schwitzen, toxische epidermale Nekrolyse.
In Einzelfällen können ein kutaner Lupus erythematodes, kutane Lupus-erythematodes-artige Reaktionen oder die Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes auftreten.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Muskelverspannungen, Hypotonie der Skelettmuskulatur infolge einer Hypokaliämie, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in Nacken und/oder Schultern, Muskelkrämpfe (z.B. Wadenkrämpfe).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Häufig: Erhöhung der Serumkonzentrationen der harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen Kreatinin und Harnstoff (Azotämie) und Ausbildung von Harnsteinen. Gelegentlich: Akutes Nierenversagen infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese.
Sehr selten: Verschlimmerung eines akuten Nierenversagens sowie abakterielle interstitielle Nephritis mit konsekutivem Nierenversagen.
Nach längerer Einnahme von Triamteren wurde sehr selten das Entstehen von Nierensteinen beobachtet. Bei den meisten Patienten fanden sich jedoch Hinweise auf früher schon aufgetretene Oxalat- oder Uratsteine, die nicht im Zusammenhang mit einer Triamteren-Einnahme standen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsen:
Häufig: In Kombination mit Betarezeptorenblockern, wahrscheinlich aber auch bei Monotherapie mit Diuretikum Verla® können Potenzstörungen auftreten.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Müdigkeit, Schwäche Gelegentlich: Arzneimittelfieber
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Wasser- und Elektrolytverlustes (Hypo- oder Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie) abhängig.
Eine Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelgefühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z.B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und orthostatischen Regulationsstörungen führen. Infolge Hypovolämie und Dehydratation kann es zur Hämokonzentration mit Thromboseneigung, zu Konvulsionen, Somnolenz, Verwirrtheitszustände, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma oder zu einem akuten Nierenversagen kommen. Bei raschen Wasser- und Elektrolytverlusten können delirante Zustandsbilder auftreten.
Selten tritt ein anaphylaktischer Schock (Symptome: u. a. Schweißausbruch,
Übelkeit, Zyanose, starker Blutdruckabfall, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma) ein.
Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen (z.B. AV-Block, Vorhofflimmern, Kammerflimmern), Herzstillstand, EKG-Veränderungen (hohe zeltförmige T-Zacken und zunehmende Verbreiterung des QRS-Komplexes), Blutdruckabfall mit peripherem Kreislaufkollaps und neurologischen Störungen (schlaffe Lähmungen, Apathie, Verwirrtheitszustände) führen.
Eine Hyperkaliämie kann klinisch durch Allgemeinsymptome (Müdigkeit, allgemeines Schwäche- und Unlustgefühl), kardiovaskuläre (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall) und neurologischen Symptome (Parästhesien, schlaffe Paralysen, Apathie, Verwirrtheitszustände) in Erscheinung treten.
Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus, Obstipation und zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hyopkaliämischen Koma führen. Bei gleichzeitiger Digitalisgabe können Arrhythmien durch eine eventuelle Hypokaliämie verstärkt werden.
Durch den Triamteren-Anteil von Diuretikum Verla® kann sich eine metabolische Azidose ausbilden.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:
Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung mit Diuretikum Verla® umgehend abgesetzt werden.
Bei nur kurze Zeit zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Aufnahme von Diuretikum Verla® zu vermindern.
Neben der Überwachung der vitalen Parameter unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushalts, des Säure-Basen-Haushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt werden und die Abweichungen ggf. korrigiert werden.
Spezifische Antidots gegen Triamteren und Hydrochlorothiazid sind nicht bekannt.
Therapeutische Maßnahmen
- bei Hypovolämie und Hyponatriämie: Natrium- und Volumensubstitution
- bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie
- bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution bzw. bei gleichzeitiger metabolischer Azidose Substitution mit Kaliumhydrogencarbonat
- bei Hyperkaliämie: weitere Kaliumzufuhr unterbinden
Bedrohliche Hyperkaliämien müssen unverzüglich einer Intensivbehandlung zugeführt werden:
Normalisierung des Verhältnisses zwischen intra- und extrazellulärer Kaliumkonzentration:
Natriumhydrogencarbonat erhöht über einen direkten Mechanismus die Kaliumaufnahme der Zelle: Infusion von 50 - 100 ml einer 1 molaren (8,4%igen) Natriumhydrogencarbonatlösung i.v. (Wirkungseintritt: nach wenigen Minuten; Wirkungsdauer: mehrere Stunden).
Der Kaliumeinstrom in die Zelle wird besonders durch Glukose gefördert: z. B. 200 ml einer 25 %igen (1,4 mol/l) Glukoselösung und 25 I.E. Altinsulin (1 I.E. Altinsulin pro 2 g Glukose) i.v. innerhalb von 30 - 60 Minuten infundieren (Wirkungsdauer: mehrere Stunden).
Elimination eines ggf. vorhandenen Kaliumüberschusses:
Nach den oben erwähnten Notfallmaßnahmen sollte überschüssiges Kalium durch längerfristig wirkende Maßnahmen aus dem Körper eliminiert werden. Lässt sich die renale Ausscheidung nicht steigern (z. B. durch Injektion von Furosemid), sind extrarenale Eliminationswege zu wählen. Hier ist die orale Gabe von Kationen-Austauschharzen (z. B. Resonium A oder Kalzium-Resonium) zu empfehlen:
1 g der Harze bindet ca. 1 mmol Kalium im Darmlumen. Das gebundene Kalium wird mit den Fäzes ausgeschieden.
Lässt sich mit den o. g. Maßnahmen keine Normalisierung der extrazellulären Kaliumkonzentration erreichen, ist eine Peritoneal- oder Hämodialyse unumgänglich.
Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden.
Bei Azidose: Hydrogencarbonatlösung-Infusion.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Triamteren:
Das schwach diuretisch wirkende, kaliumsparende Diuretikum Triamteren reduziert am spätdistalen Teil des Tubulus den Austausch von Natrium gegen Kalium- und Wasserstoff-Ionen, so dass eine verstärkte Natriurese erfolgt; die renale Ausscheidung von Kalium wird verringert.
Es kommt zur Ausscheidung eines alkalischen Harns und zu einer geringgradigen metabolischen Azidose.
Durch vermehrte Wasser- und Natriumelimination wirkt Triamteren schwach antiödematös. Die blutdrucksenkende Wirkung von Triamteren beruht vermutlich initial auf einer Verminderung des Extrazellularvolumens und später auf einer Senkung der Natrium-Konzentration in den Gefäßwänden. Die Ansprechbarkeit der Gefäßmuskulatur für sympathische Erregung ist vermindert.
Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiazid. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren. Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektroneutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran, die Ausscheidung von Natrium und Chlorid ist in etwa gleichen Mengen erhöht.
Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid vermindert das Plasmavolumen, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität sowie die Aldosteronsekretion.
Nachfolgend nimmt durch Hydrochlorothiazid die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen), und der Serumkaliumspiegel sinkt.
Außerdem kann durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen Hydrogencarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Harn alkalisiert wird.
Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln. Es wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert.
Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.
Während einer Therapie mit Hydrochlorothiazid wird die renale Kalziumausscheidung reduziert, so dass eine Hyperkalzämie resultieren kann.
Magnesium wird vermehrt ausgeschieden.
Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert.
Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Thiaziden ist noch nicht gänzlich bekannt. Es wird ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.
Bei chronisch niereninsuffizienten Pateinten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.
Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung setzt innerhalb von etwa 1-2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3-6 Stunden und hält 6-12 Stunden an, abhängig von der Dosis.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Triamteren:
Absorption:
Nach oraler Gabe wird Triamteren schnell enteral resorbiert und erreicht ein Maximum der natriuretischen Wirkung nach 2-3 Stunden. Die kaliumretinierende Wirkung hält bis zu 24 Stunden an. Die systemische Bioverfügbarkeit liegt zwischen 30 und 70%. Die Zeit bis zum Erreichen der höchsten Plasmakonzentration beträgt 1,5 - 3 Stunden.
Verteilung:
Die Plasmaproteinbindung von Triamteren liegt zwischen 43 und 53%.
Metabolismus:
Es erfolgt eine weitgehend vollständige Metabolisierung zu zwei aktiven Metaboliten, wobei primär am aromatischen Kern in p-Stellung hydroxyliert wird. Es entsteht p-Hydroxytriamteren. Daraus erfolgt fast vollständig in einem 2. Schritt die Bildung des Hauptmetaboliten p-Hydroxytriamterensulfatester, der bereits wenige Minuten nach oraler Applikation im Plasma von Probanden nachgewiesen werden kann und zwar in 10fach höherer Konzentration als natives Triamteren.
Elimination:
Die Plasmahalbwertszeit beträgt 4-7 Stunden. Die Elimination von Triamteren und seinen Metaboliten erfolgt renal durch Filtration und tubuläre Ausscheidung; biliäre Ausscheidung findet nur in geringem Umfang statt.
Die Eliminationshalbwertszeit für Triamteren ist bei Niereninsuffizienz verlängert (bis zu 10 Stunden) (s. auch Abschnitt 4.3).
Hydrochlorothiazid:
Absorption:
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid zu etwa 80% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit liegt bei etwa 70%. Spitzenplasmakonzentrationen werden in der Regel nach 2-5 Stunden gemessen.
Verteilung:
Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64%; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 l/kg.
Metabolismus:
Bei gesunden Probanden wird Hydrochlorothiazid über die Niere zu mehr als 95% unverändert ausgeschieden.
Elimination:
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion etwa 6-8 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal niereninsuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit Restfiltraten (10 ml/min GFR) konnten nur noch 10% der verabfolgten Dosis im Urin nachgewiesen werden.
Bei Leberzirrhose zeigte sich keine relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid. Untersuchungen der Kinetik bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegen nicht vor.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke, und geht in die Muttermilch über.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute Toxizität
Hydrochlorothiazid
Die Prüfung der akuten Toxizität von Hydrochlorothiazid im Tierversuch hat keine besondere Empfindlichkeit ergeben. Die LD50 per os liegt bei der Maus bei 15,9 g/kg KG, bei der Ratte bei 2 g/kg KG.
Triamteren
Die LD50 per os beträgt bei der Maus 619 mg/kg KG, bei der Ratte 1693 mg/kg KG.
b) Chronische Toxizität
Hydrochlorothiazid
In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität von Hydrochlorothiazid am Tier (Hund , Ratte) zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht keine auffälligen Befunde.
Triamteren
Chronische Toxizitätsversuche über 6 Monate ergaben bei der Ratte eine toxische Grenzdosis von 40 mg/kg KG, beim Hund 18 mg/kg KG.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Hydrochlorothiazid
In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.
Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Hydrochlorothiazid.
Triamteren
Der Ames-Test und der Test auf Chromosomenaberration im Knochenmark des chinesischen Hamsters zeigte keine mutagene Wirkung von Triamteren.
Aus Untersuchungen gibt es keine Hinweise auf kanzerogene Eigenschaften von Triamteren.
d) Reproduktionstoxizität
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
Triamteren
Studien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Maisstärke, Lactose-Monohydrat, hochdisperses Siliciumdioxid, lösliche Stärke, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Diuretikum Verla® enthält kein Gluten.
6.2 Inkompatibilitäten Bisher keine bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Keine.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blister im Umkarton 30 Tabletten (N1)
50 Tabletten (N2)
100 Tabletten (N3)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
Verla-Pharm Arzneimittel GmbH & Co. KG
Hauptstr. 98
D-82327 Tutzing
Postfach 12 61
D-82324 Tutzing
Telefon 08158/257-0
Telefax 08158/257-254
8. Zulassungsnummer
5833.00.00
9. Datum der Verlängerung der Zulassung
25.02.2013
10.Stand der Information
08/2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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