Dynacil Comp 20 Mg/12,5 Mg Tabletten
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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS dynacil® comp 20 mg/12,5 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette
Hellorange runde flache Tabletten ohne Filmüberzug mit einem Durchmesser von 9 mm und einer Markierung „FH" auf einer Seite
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Essenzielle Hypertonie, wenn eine Behandlung mit Fosinopril-Monotherapie unzureichend wirksam ist.
dynacil comp ist nicht zur Initialtherapie oder Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombination aus 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid als Erhaltungstherapie.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung (einschleichend) begonnen werden.
Die fixe Kombination aus 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid angewendet werden, sofern die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte.
Dosierung
Die übliche Dosierung beträgt bei Patienten, bei denen eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1 Tablette dynacil comp täglich.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min und < 60 ml/ min, Serum-Kreatinin < 1,8 mg/dl) und älteren Patienten ist die Dosiseinstellung besonders sorgfältig vorzunehmen (schrittweise Einstellung der Einzelkomponenten).
Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist dynacil comp nicht indiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Hinweis
Bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. bei Erbrechen/Durchfall, Diuretika-The-rapie), gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen.
Art der Anwendung
Die Einnahme des Arzneimittels kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte als Einmaldosis morgens mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.
Eine Behandlung mit diesen Tabletten kann abhängig vom klinischen Erfolg, wenn keine Nebenwirkungen auftreten, zeitlich unbeschränkt durchgeführt werden.
Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.
4.3 Gegenanzeigen
dynacil comp darf nicht angewendet werden bei:
• Überempfindlichkeit gegen Fosinopril-Natrium, einen anderen ACE-Hemmer, Thiazide sowie Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktionen beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
• anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem oder sonstigen Angioödemen (z. B. in Folge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie)
• schweren Nierenfunktionsstörungen (Serum-Kreatinin > 1,8 mg/dl bzw. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
• Dialyse-Patienten
• Nierenarterienstenose (beidseitig bzw. einseitig bei Einzelniere)
• Zustand nach Nierentransplantation
• Anurie
• hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher Kardiomyopathie
• primärem Hyperaldosteronismus
• schweren Leberfunktionsstörungen (Präcoma/Coma hepaticum)
• klinisch relevanten Elektrolytstörungen (Hyperkalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie)
• zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
• Stillzeit (abstillen!)
Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf das Arzneimittel nicht angewendet werden bei:
• unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz
• Kindern
Während der Therapie mit dynacil comp darf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. ,,AN 69‘‘) erfolgen.
Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration muss deshalb vorher auf ein anderes Arzneimittel gegen Hypertonie - keinen ACE-Hemmer - umgestellt werden, oder eine andere Dialysemembran verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
dynacil comp nicht während einer LDL (low-density-lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat oder während einer Desensibilisierungstherapie mit Insektengiften anwenden.
Während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat bei schwerer Hypercholesterinämie können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten. Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen-, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z. T. lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Angioödem des Kopfes und des Halses
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril-Natrium, behandelt werden, kann sich ein Angioödem entwickeln. Wenn dieses die Zunge, die Stimmritze oder den Kehlkopf betrifft, kann es zu einer tödlichen Blockierung der Atemwege kommen. In diesem Fall sollten umgehend Notfallmaßnahmen eingeleitet werden. Schwellungen, die auf Gesicht, Mundschleimhaut, Lippen und Extremitäten begrenzt sind, gehen normalerweise durch Absetzen von Fosinopril-Natrium zurück; einige Fälle bedurften einer medizinischen Behandlung.
Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, wurden seltene Fälle eines intestinalen Angioödems berichtet. Diese Patienten litten unter abdominalen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen). In einigen Fällen bestand keine Vorgeschichte eines Gesichtsangioödems und die C-1 Esterasewerte waren normal. Das Angioödem wurde mittels Computertomographie, Ultraschall oder eines chirurgischen Eingriffs diagnostiziert und die Symptome bildeten sich durch das Absetzen des ACE-Hemmers zurück. Intestinale Angioödeme sollten in der Differentialdiagnostik von Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen und unter abdominalen Schmerzen leiden, berücksichtigt werden.
Falls eine LDL-Apherese bzw. eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist dynacil comp vorübergehend durch andere Antihypertensiva (nicht ACE-Hemmer) zu ersetzen.
Bei notfallmäßiger Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-High-flux-Membranen (z. B. ,,AN 69‘‘) während der Therapie mit dynacil comp besteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten (siehe Abschnitt 4.3).
Neutropenie/Agranulozytose
Es wurde selten darüber berichtet, dass ACE-Hemmer Agranulozytose und Knochenmarkdepression hervorrufen können. Dies tritt häufiger bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, insbesondere wenn diese an einer Kollagenose wie z. B. systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie leiden. Bei diesen Patienten sollte eine Kontrolle der weißen Blutkörperchen erwogen werden. Thiazid-Diuretika können auch in seltenen Fällen Agranulozytose und Knochenmarkdepression hervorrufen.
Hypotonie
Fosinopril kann symptomatische Hypotonie hervorrufen. Dies kommt selten vor, aber dann mit größerer Wahrscheinlichkeit bei Patienten, die aufgrund langanhaltender Diurese, Salzreduktion, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen unter Flüssigkeits- oder Salzmangel leiden. Ein Flüssigkeitsoder Salzmangel sollte vor der Behandlung mit Fosinopril/HCTZ ausgeglichen werden.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne gleichzeitige Niereninsuffizienz, kann die Behandlung mit ACE-Hemmern eine übermäßige Hypotonie hervorrufen kombiniert mit Oligurie, Azotämie und selten akutem Nierenversagen und dem Tod. Bei diesen Patienten sollte eine Behandlung mit Fosinopril/HCTZ nur unter enger medizinischer Überwachung begonnen werden. Die Patienten sollten in den ersten zwei Wochen und bei jeder Dosissteigerung engmaschig überwacht werden.
Thiazide können die Wirkung anderer blutdrucksteigernder Arzneimittel verstärken. Zusätzlich kann die blutdrucksenkende Wirkung von Thiazid-Diuretika bei Patienten mit Zustand nach Sympathektomie gesteigert werden.
Leberversagen
In seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom assoziiert, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt, sich plötzlich zu einer fulminanten Lebernekrose entwickelt und mit dem Tod enden kann. Der diesem Syndrom zu Grunde liegende Mechanismus ist noch nicht geklärt. Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und eine Gelbsucht entwickeln oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzymwerte zeigen, sollten die Einnahme von ACE-Hemmern beenden und entsprechend medizinisch nachbeobachtet werden.
Das Arzneimittel darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:
• Vorliegen einer gestörten Immunreaktion oder Kollagenkrankheit (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie)
• gleichzeitiger systemischer Therapie mit Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken (z. B. Corticoide, Zytostatika, Antimetabolite), aber auch Allopurinol, Procainamid oder Lithium
• klinisch relevanter Proteinurie (mehr als 1 g/Tag)
• Gicht
• Hypovolämie
• Zerebralsklerose
• Koronarsklerose
• manifestem oder latentem Diabetes mellitus Hinweise
(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8)
Vor Anwendung des Arzneimittels muss das Vorliegen einer beidseitigen Nierenarterienstenose (oder einseitigen bei Einzelniere) ausgeschlossen sowie die Nierenfunktion überprüft worden sein. Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen werden. Insbesondere zu Therapiebeginn sollte das Arzneimittel nur unter intensiver Überwachung von Blutdruck und/oder repräsentativen Laborparametern angewendet werden bei Patienten
• mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatinin bis 1,8 mg/dl bzw. Kreatinin-Clearance 30 - 60 ml/min)
• mit schwerer Hypertonie
• über 65 Jahre
• mit gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz Schwangerschaft
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom
Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, kann eine idiosynkratische Reaktion hervorrufen, die zu einer akuten vorübergehenden Myopie und akutem Engwinkelglaukom führt. Symptome umfassen eine akute verringerte Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten üblicherweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die Erstbehandlung besteht darin, Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abzusetzen. Eine unverzügliche medizinische bzw. chirurgische Behandlung muss ggf. in Betracht gezogen werden, wenn sich der Augeninnendruck nicht regulieren lässt. Zu den Risikofaktoren für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms kann eine anamnestisch erworbene Allergie gegen Sulfonamide oder Penicillin gehören.
Ethnische Unterschiede
ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angioneurotische Ödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.
Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass dynacil comp bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Renin-spiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galac-tose-Malabsorption sollten dynacil comp nicht einnehmen.
Die Anwendung von dynacil comp kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Folgende Wechselwirkungen mit dynacil comp oder anderen ACE-Hemmern bzw. Hydrochlorothiazid sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von:
• Kochsalz: Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung von Fosinopril-Natrium.
• Antihypertensiva (z. B. andere Diuretika, Betarezeptorenblocker), Nitraten, Vasodilatatoren, Phenothiazinen, trizyklischen Antidepressiva: Verstärkung der blutdruck-senkenden Wirkung. Diazoxid kann mit Hydrochlorothiazid interagieren. Daher sollten Blutzucker, Serum-Harnsäure und Blutdruck überwacht werden.
• Endogene Prostaglandin-Synthese-Hemmer wie Analgetika, Antiphlogistika (z. B. Acetylsalicylsäure, Indometacin): Mögliche Abschwächung des blutdrucksenkenden Effektes von dynacil comp, insbesondere bei Patienten mit „Low-Renin-Hypertension". Bei Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.
• Salicylaten, hoch dosiert: Verstärkung der toxischen ZNS-Wirkung von Salicylaten durch Hyd-rochlorothiazid.
• Kalzium: Hydrochlorothiazid kann aufgrund einer verminderten renalen Kalziumausscheidung die Serum-Kalzium-Spiegel erhöhen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Kalzium muss der Se-rum-Kalzium-Spiegel überwacht und ggf. die Kalziumdosis angepasst werden.
• Kalium, kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Amilorid, Triamteren) bzw. anderen Arzneimitteln, die ihrerseits zu einem Kaliumanstieg führen können, z. B. Heparin: verstärkte Zunahme der Serum-Kalium-Konzentration. Wenn Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid in Kombination mit Kalium bzw. kaliumsparenden Diuretika verabreicht wird, sollte der Serumkaliumwert häufig überwacht werden.
• Lithium: Erhöhung der Serum-Lithium-Konzentration (regelmäßige Kontrolle!), Verstärkung der kardio- und neurotoxischen Wirkung von Lithium. Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid sollte mit Vorsicht in Kombination mit Lithium verabreicht werden. Eine häufige Kontrolle der Lithiumwerte wird empfohlen.
• Alkohol: Verstärkte Blutdrucksenkung und verstärkte Wirkung von Alkohol.
• Digitalisglykosiden: Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei vorhandenem Kalium- und/oder Magnesiummangel verstärkt werden.
• Katecholaminen (z. B. Epinephrin): Wirkungsabschwächung durch Hydrochlorothiazid.
• Kaliuretischen Diuretika (z. B. Furosemid), Glucocorticoiden, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylaten oder Laxantienabusus: Erhöhte Kalium und/oder Magnesiumverluste durch Hydrochlorothiazid.
• Narkotika, Anästhetika, Hypnotika, Barbiturate: Verstärkter Blutdruckabfall (Information des Anästhesisten bezüglich der Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid Therapie!).
• Allopurinol, Zytostatika, Immunsuppressiva, systemischen Corticoiden, Procainamid: Abnahme der Leukozytenzahl im Blut, Leukopenie.
• Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): Verstärkte Knochenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) durch Hydrochlorothiazid.
• Mg2+ und Al3+ enthaltenden Antazida sowie Simethicon: Reduktion der Resorption. Wenn die Verabreichung solcher Arzneimittel ebenfalls notwendig ist, sollten 2 Stunden zwischen der Einnahme der genannten Antazida und Fosinopril-Natrium liegen.
• Colestyramin oder Colestipol: Verminderte Resorption von Hydrochlorothiazid. Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Arzneimittel sollte die Einnahme von Hydrochlorothiazid mindestens eine Stunde vor oder vier Stunden nach der Einnahme von Colestyramin oder Colestipol erfolgen.
• Muskelrelaxantien vom Curaretyp: Verstärkung und Verlängerung der muskelrelaxierenden Wirkung durch Hydrochlorothiazid (Information des Anästhesisten über die Therapie mit dynacil comp).
• Methyldopa: Einzelfälle von Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothia-zid.
• Oralen Antidiabetika, Insulin: Wirkungsabschwächung bzw. Erhöhung des Blutzuckerspiegels durch Hydrochlorothiazid. Eine Dosisanpassung der Antidiabetika kann erforderlich sein.
• In seltenen Fällen können ACE-Hemmer bei Patienten mit Diabetes mellitus den blutzuckersenkenden Effekt von oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoff/Biguanide) und Insulin verstärken. In solchen Fällen kann eine Dosisreduktion der blutzuckersenkenden Arzneimittel bei gleichzeitiger Therapie mit ACE-Hemmern erforderlich sein.
• Gold: In seltenen Fällen wurden nitritoide Reaktionen mit Symptomen wie Gesichtsrötung (Flush), Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und Abfall des Blutdrucks bis hin zum Kreislaufkollaps bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig mit ACE-Hemmern und injizierbaren Goldzubereitungen (Natriumaurothiomalat) behandelt wurden.
• Laborparameter: Fosinopril kann bei Aktivkohle-Absorption-Assays (z. B. Kit RIA Digi-Tab für Digoxin) falsch niedrige Messwerte des Digoxingehaltes im Serum verursachen. Es müssen andere Tests verwendet werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid für einige Tage zu unterbrechen, bevor eine laborchemische Überprüfung der Nebenschilddrüsenfunktion durchgeführt wird.
• Urikosurika: Eine Dosisanpassung von Urikosurika (z. B. Probenecid) kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid die Serum-Harnsäurewerte erhöhen kann.
• Arzneimittel, die während Operationen angewendet werden: Die Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien, prä-anästhetischen und anästhetischen Arzneimitteln (z. B. Tubocurarinchlorid), die während einer Operation angewendet werden, kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein. Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen sollten überwacht und, wenn möglich, vor einer Operation korrigiert werden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die Fosinopril-Natrium/Hydrochlorothiazid und blutdruckerhöhende Wirkstoffe (z. B. Norepinephrin) einnehmen. Prä-anästhetischen und anästhetischen Arzneimitteln sollten in verringerter Dosis verabreicht und, wenn möglich, sollte die Behandlung mit Hydrochlorothiazid eine Woche vor der Operation unterbrochen werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird während des ersten Trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von dynacil comp ist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
ACE-Hemmer
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmern nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Stillzeit
Fosinopril
Da nur begrenzte Erkenntnisse zur Anwendung von dynacil comp in der Stillzeit vorliegen, wird dynacil comp nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von dynacil comp während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn dynacil comp während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen sowie zu Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeitsangaben werden wie folgt definiert:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10000 bis < 1/1000)
Sehr selten (<1/10000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Fosinopril-Natrium oder anderen ACE-Hemmern bzw. Hydrochlorothiazid beobachtet:
Herz-/Kreislauf- System
Häufig, insbesondere zu Beginn der Therapie sowie bei Patienten mit Salz- und/ oder Flüssigkeitsmangel (z. B. Diuretika-Vorbehandlung), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie kann eine übermäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl, Sehstörungen, gelegentlich auch mit Kreislaufkollaps (Synkope), auftreten.
Durch Hypokaliämie können sehr häufig unter Hydrochlorothiazid EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen auftreten.
Sehr selten, im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall: Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, zerebraler Insult.
Nicht bekannt: Schmerzen in der Brust.
Nieren
Häufig können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, die sehr selten bis zum akuten Nierenversagen führen können.
Gelegentlich wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nierenfunktion, beobachtet.
Sehr selten wurden abakterielle interstitielle Nephritiden mit konsekutivem akutem Nierenversagen unter Hydrochlorothiazid bekannt.
Nicht bekannt: Dysurie, Pollakisurie.
Atemwege
Häufig können trockener Reizhusten und Bronchitis, gelegentlich Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, sehr selten Bronchospasmus, Glossitis, Mundtrockenheit und Durst auftreten.
Sehr selten wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben.
Eine allergische Reaktion auf Hydrochlorothiazid wird angenommen.
Sehr selten verliefen durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe Abschnitt 4.9). Dies kann zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten.
Nicht bekannt: Pneumonitis.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig können Infektionen der oberen Atemwege auftreten.
Nicht bekannt: Pharyngitis
Gastrointestinaltrakt/Leber
Häufig können Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen, gelegentlich Erbrechen, Durchfall, Verstopfung und Appetitlosigkeit auftreten. Häufig können - zum Teil durch Wasser- und Elektrolytstörungen bedingt - Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust auftreten. Bei Anwendung von Hydrochlorothiazid wurde über Speicheldrüsenentzündung berichtet.
Selten wurden bei mit ACE-Inhibitoren behandelten Patienten, die mit Bauchbeschwerden vorsprachen, intestinale Angioödeme beobachtet. Daher sollte auch an ein intestinales Angioödem gedacht werden, wenn Patienten mit Bauchbeschwerden vorsprechen.
Sehr selten sind Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Pankreatitis und (Sub-)Ileus unter ACE-Hemmer-Therapie (Fosinopril-Natrium) beschrieben worden.
Gelegentlich wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, beginnend mit cholestatischem Ikterus, fortschreitend bis zu hepatischer Nekrose, manchmal mit letalem Ausgang. Der Zusammenhang ist unklar.
Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit dynacil comp abzubrechen, und die Patienten sind ärztlich zu überwachen.
Nicht bekannt: Gastritis, Ösophagitis, Bauchschmerzen.
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, gelegentlich Urtikaria, Pruritus sowie schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-John-son-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus oder kutaner Lupus erythematodes (Einzelfälle unter Hydrochlorothiazid) oder ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten.
Nicht bekannt: Purpura, Erythem.
Sehr selten können die genannten Hautveränderungen mit Fieber, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern, erhöhter BSG einhergehen.
Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit dem Arzneimittel abgebrochen werden.
Sehr selten wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität (z. T. chronisch), Alopezie, Diaphorese, Flush, anaphylaktoide Reaktionen, Onycholyse und Verstärkung einer RaynaudSymptomatik beobachtet.
Gefäßerkrankungen
Bei Anwendung von Hydrochlorothiazid wurde über nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis) berichtet.
Gelegentlich kann es unter hohen Dosen von Hydrochlorothiazid infolge von Hämokonzentration -insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen - zu Thrombosen und Embolien kommen.
Nicht bekannt: Claudicatio intermittens.
Nervensystem
Häufig können - zum Teil durch Wasser- und Elektrolytstörungen bedingt - Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Erschöpfung, Apathie, gelegentlich Benommenheit, Schlafstörungen, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit und Ohrensausen auftreten. Unter Anwendung von Hydrochlorothiazid ist über Unruhe berichtet worden.
Nicht bekannt: Hypoästhesie, cerebrovaskuläre Ereignisse.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig können - zum Teil durch Wasser- und Elektrolytstörungen bedingt - Depressionen und Änderung der Gemütslage auftreten.
Nicht bekannt: Störung der Libido
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Nicht bekannt: Impotenz, sexuelle Dysfunktion.
Augenerkrankungen
Häufig kann - zum Teil durch Wasser- und Elektrolytstörungen bedingt - verschwommenes Sehen auftreten.
Gelegentlich ist unter Hydrochlorothiazid eine Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit aufgetreten. Unter Anwendung von Hydrochlorothiazid ist über Gelbsehen berichtet worden.
Nicht bekannt: Sehstörungen.
Bewegungsapparat
Häufig kann es zu Schmerzen der Skelettmuskulatur kommen.
Gelegentlich kann es zu Muskelkrämpfen, Schwäche der Skelettmuskulatur sowie infolge einer Hypokaliämie zu Paresen kommen.
Laborparameter (Blut, Harn)
Häufig können Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abfallen.
Gelegentlich kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagen-krankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken, zu Knochenmarkdepression, Anämie (einschließlich aplastischer Anämie, in Einzelfällen hämolytischer Anämie infolge Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa), Lymphadenopathie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, in Einzelfällen zu Agranulozytose oder Panzytopenie kommen.
Sehr selten wurde über Hämolyse/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G-6-PDH-Mangel, berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.
Der Bestandteil Hydrochlorothiazid kann häufig zu abweichenden Elektrolytwerten wie z. B. Hypokaliämie, Hypochlorämie, abnorme Magnesium- und Kalziumspiegel, Glucosurie und metabolische Alkalose hervorrufen. Erhöhungen von Amylase sowie abnorme Werte von Blutzucker, Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure im Serum wurden beobachtet. Über das Auftreten von Gicht wurde berichtet.
Gelegentlich, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, können die Serumkonzentration von Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkonzentration im Serum abfallen. Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.
Sehr selten kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen (Transa-minasen, LDH, AP) kommen.
Bei Patienten mit manifester Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) wurde ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet.
Hinweise
Die o. g. Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit dynacil comp kontrolliert werden. Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, älteren Patienten, Kollagenerkrankungen, Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glucocorticoiden, Laxantien) sind Kontrollen der Serum-Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen, des Blutzuckers sowie des Blutbildes kurzfristig angezeigt.
Sollten im Verlauf der Therapie Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Halsentzündung auftreten, muss umgehend durch den behandelnden Arzt das weiße Blutbild untersucht werden.
In klinischen Studien mit Fosinopril/Hydrochlorothiazid war die Inzidenz der Nebenwirkungen bei Älteren (> 65 Jahre) ähnlich zu der bei jüngeren Patienten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome bei Überdosierung bzw. Intoxikation
In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich: schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, anhaltende Diurese, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhythmusstörungen, paralytischer Ileus
Therapie bei Überdosierung bzw. Intoxikation
Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von dynacil comp dienen (z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme von dynacil comp), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Fosinopril ist kaum dialysierbar (durch Hämodialyse und Peritonealdialyse werden 2 % bzw. 7 %, bezogen auf die Harnstoffclearance, entfernt). Bei Hypotonie sollte zunächst eine Natriumchlorid-und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.
Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kalium-Substitution erforderlich.
Notfalltherapie eines angioneurotischen Ödems
Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödem mit Zungen-, Glottis- und/oder Kehlkopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:
sofortige subkutane Gabe von 0,3 - 0,5 mg Epinephrin bzw. langsame intravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glucocorticoidgabe.
Ferner werden die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H2-Rezeptor-Antagonisten empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktivator-Mangel die Gabe von C1-Inaktivator erwogen werden.
Der Patient muss unverzüglich ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12 bis 24 Stunden lang überwacht werden. Er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebildet haben.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertonikum; Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums
ATC-Code: C09BA09
Untersuchungen zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Anwendung von dynacil comp (fixe Kombination aus Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid) liegen bislang nicht vor. In epidemiologischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass bei Langzeitanwendung von Hydrochlorothiazid kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduziert sind.
dynacil comp hat sowohl eine antihypertensive als auch diuretische Wirkung. Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid können allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung eingesetzt werden.
In klinischen Prüfungen war die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium und Hydro-chlorothiazid synergistisch.
Die maximale Blutdrucksenkung war 2 bis 6 Stunden nach Verabreichung der Kombination erreicht, wobei die antihypertensive Wirkung über 24 Stunden anhielt.
Fosinopril-Natrium kann den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen. Fosinopril-Natrium
Fosinopril-Natrium wird in der Leber und im Magen-Darm-Trakt zu Fosinoprilat hydrolisiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstrik-torisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.
Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und somit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.
Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.
Fosinopril-Natrium führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.
Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Fosinopril-Natrium eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.
Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Fosinopril-Natrium; die maximale Wirkung wurde nach 2 - 6 Stunden erreicht.
Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Fosinopril-Natrium-Dosis war in der Regel nach 3 - 4 Wochen ersichtlich. Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihypertensive Wirkung auch während Langzeittherapie erhalten.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazid. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren.
Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektro-neutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt ausgeschieden, Calcium vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Bicarbonatausscheidung und die Chlorid-Ausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln.
Hydrochlorothiazid wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.
Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.
Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung von Hydrochlorothiazid setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 - 6 Stunden und hält 6 - 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 - 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Fosinopril-Natrium
Untersuchungen am Tier mit radioaktiv markierter Substanz zeigten, dass ein geringer Anteil von Fosinopril und/oder Fosinoprilat die Blut-Hirnschranke passiert.
Fosinopril-Natrium wird nach oraler Verabreichung beim Menschen zu ungefähr 36 % resorbiert. Bei gesunden Personen wird Fosinopril-Natrium während der ersten Passage im Magen-DarmTrakt bzw. in der Leber zu Fosinoprilat bzw. dem Glucuronid metabolisiert. Es ist nicht bekannt, zu welchem Anteil dies im Magen-Darm-Trakt bzw. in der Leber stattfindet.
Die maximale Plasmakonzentration wird dosisunabhängig ca. 3 Stunden nach Applikation erreicht. Fosinoprilat besitzt eine hohe Eiweißbindung (> 95 %) und ein relativ geringes Verteilungsvolumen (0,12 l/kg). Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril liegt 70 - 80 % als Fosinoprilat (wirksame Substanz) vor, 20 - 30 % als Fosinoprilat-Glucuronid und 1 - 5 % als Parahy-droxymetabolit von Fosinoprilat, bezogen auf die im Blutplasma gefundene Gesamtradioaktivität. Bei Hochdruckpatienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion betrug die Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat ca. 11,5 Stunden nach wiederholter Verabreichung von Fosinopril. Nach intravenöser Verabreichung wurde Fosinoprilat ungefähr zu gleichen Teilen über Leber und Niere ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung von Fosinopril (radioaktiv markiert) wurde ungefähr die Hälfte der resorbierten Dosis über den Urin und über die Faeces ausgeschieden.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Pharmakokinetik im Wesentlichen die gleiche wie bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (Resorption, Bioverfügbarkeit, Eiweißbindung, Metabolismus). Die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ist bei Niereninsuffizienz etwa halbiert, ändert sich aber durch den Grad der Niereninsuffizienz unwesentlich, da eine kompensatorische Ausscheidung über die Leber/Galle erfolgt.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Ausmaß der Hydrolyse von Fosinopril kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann.
Bei älteren Personen (65 - 74 Jahre) mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion sind im Vergleich zu jüngeren Personen (20 - 35 Jahre) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fosinoprilat nicht signifikant unterschiedlich.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 - 80 % resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid von 70 ng/ml wurden 1,5 - 4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid erreicht, von 142 ng/ml 2 - 5 Stunden nach 25 mg Hydrochlorothiazid per os und von 260 ng/ml 2 - 4 Stunden nach 50 mg Hydrochlorothiazid per os. Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 - 1,1 l/kg. Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (> 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50 - 70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erscheinen nachweisbare Mengen im Urin.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 - 8 Stunden.
Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Krea-tinin-Clearance.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Standarduntersuchungen zum mutagenen und kanzerogenen Potenzial von Fosinopril-Natrium verliefen negativ.
Tierstudien zur Reproduktionstoxizität, die mit Fosinopril-Natrium während der Organogenese
durchgeführt wurden, haben keine teratogenen Effekte gezeigt, aber zu unerwünschten Wirkungen auf die späte Fetalentwicklung geführt (Wachstumgsretardierungen und Mortalität). Andere ACE-Hemmer induzierten neben den genannten fetotoxischen Effekten auch Fehlbildungen, die überwiegend den Schädel betrafen. Es ist davon auszugehen, dass diese Entwicklungsanomalien zum Teil auf einer direkten Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin System beruhen, aber auch durch eine Hypotonie der Mutter und einer daraus resultierenden Ischämie mit einem verringerten fetalen Blutfluss und damit einer verminderten Blut- und Nährstoffversorgung des Feten bedingt sein können. Bei Ratten passiert Fosinopril-Natrium und seine Metaboliten die Plazenta.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Eisen(III)-oxid (E 172)
Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke)
Croscarmellose-Natrium Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25°C lagern!
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen aus Aluminium Packungen mit 30, 50, und 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNG
UCB Pharma GmbH Alfred-Nobel-Straße 10 40789 Monheim Telefon: 02173/48-4848 Telefax: 02173/48-4841
Mitvertreiber
SANOL GmbH
Alfred-Nobel-Straße 10 40789 Monheim Telefon: 02173/48-4848 Telefax: 02173/48-4841
8. ZULASSUNGSNUMMER
61012.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
22.06.2005 / 07.08.2012
10. STAND DER INFORMATION
Oktober 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig