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Dynacil Comp 20 Mg/12,5 Mg Tabletten

Document: 08.11.2012   Fachinformation (deutsch) change

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


dynacil® comp 20 mg/12,5 mg Tabletten



2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. DARREICHUNGSFORM


Tablette

Hellorange runde flache Tabletten ohne Filmüberzug mit einem Durchmesser von 9 mm und einer Markierung „FH“ auf einer Seite



4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Essenzielle Hypertonie, wenn eine Behandlung mit Fosinopril-Monotherapie unzureichend wirksam ist.

dynacil compist nicht zur Initialtherapie oder Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der freien Kombination aus 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid als Erhaltungstherapie.


4.2 Dosierung und Art der Anwendung


Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit einem Einzelwirkstoff in niedriger Dosierung (einschleichend) begonnen werden.

Die fixe Kombination aus 20 mg Fosinopril-Natrium und 12,5 mg Hydrochlorothiazid sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid angewendet werden, sofern die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte.


Dosierung


Die übliche Dosierung beträgt bei Patienten, bei denen eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, 1 Tablette dynacil comptäglich.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 ml/min und < 60 ml/ min, Serum-Kreatinin < 1,8 mg/dl) und älteren Patienten ist die Dosiseinstellung besonders sorgfältig vorzunehmen (schrittweise Einstellung der Einzelkomponenten).

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) ist dynacil compnicht indiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Hinweis

Bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel (z. B. bei Erbrechen/Durchfall, Diuretika-The­rapie), gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie kann es zu einem
übermäßigen Blutdruckabfall kommen.


Art der Anwendung


Die Einnahme des Arzneimittels kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die angegebene Tagesmenge sollte als Einmaldosis morgens mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.

Eine Behandlung mit diesen Tabletten kann abhängig vom klinischen Erfolg, wenn keine Nebenwirkungen auftreten, zeitlich unbeschränkt durchgeführt werden.

Die Dauer der Anwendung bestimmt der behandelnde Arzt.


4.3 Gegenanzeigen


dynacil compdarf nicht angewendet werden bei:


Da keine ausreichenden Therapieerfahrungen vorliegen, darf das Arzneimittel nicht angewendet werden bei:


Während der Therapie mit dynacil compdarf keine Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-high-flux-Membranen (z. B. ,,AN 69‘‘) erfolgen.

Im Falle einer notfallmäßigen Dialyse oder Hämofiltration muss deshalb vorher auf ein anderes Arzneimittel gegen Hypertonie – keinen ACE-Hemmer – umgestellt werden, oder eine andere Dialysemembran verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).


dynacil compnicht während einer LDL (low-density-lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat oder während einer Desensibilisierungstherapie mit Insektengiften anwenden.

Während einer LDL-Apherese mit Dextransulfat bei schwerer Hypercholesterinämie können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen-, Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können z. T. lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktionen) auftreten.


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Falls eine LDL-Apherese bzw. eine Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist dynacil compvorübergehend durch andere Antihypertensiva (nicht ACE-Hemmer) zu ersetzen.


Bei notfallmäßiger Dialyse oder Hämofiltration mit Poly(acrylonitril, natrium-2-methylallylsulfonat)-High-flux-Membranen (z. B. ,,AN 69‘‘) während der Therapie mit dynacil compbesteht die Gefahr, dass anaphylaktoide Reaktionen bis hin zum lebensbedrohlichen Schock auftreten (siehe Abschnitt 4.3).


Das Arzneimittel darf nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung unter regelmäßiger Kontrolle repräsentativer klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden bei:


Hinweise

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.8)

Vor Anwendung des Arzneimittels muss das Vorliegen einer beidseitigen Nierenarterienstenose (oder einseitigen bei Einzelniere) ausgeschlossen sowie die Nierenfunktion überprüft worden sein. Ein Salz-/Flüssigkeitsmangel muss vor Beginn der Therapie ausgeglichen werden. Insbesondere zu Therapiebeginn sollte das Arzneimittel nur unter intensiver Überwachung von Blutdruck und/oder repräsentativen Laborparametern angewendet werden bei Patienten


Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).


Ethnische Unterschiede

ACE-Hemmer verursachen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger angioneurotische Ödeme als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Wie bei anderen ACE-Hemmern ist es möglich, dass dynacil compbei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger effektiv zur Blutdrucksenkung beiträgt als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz einer Hypertonie mit niedrigem Reninspiegel bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe.


Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galac­tose-Malabsorption sollten dynacil compnicht einnehmen.


Die Anwendung von dynacil comp kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Folgende Wechselwirkungen mit dynacil compoder anderen ACE-Hemmern bzw. Hydrochlorothiazid sind beschrieben worden bei gleichzeitiger Anwendung von:


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Aufgrund der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe dieses Kombinationsarzneimittels in der Schwangerschaft wird die Anwendung von dynacil compwährend des ersten Trimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von dynacil compist kontraindiziert während des zweiten und dritten Trimesters einer Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmern nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).


Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.


Stillzeit

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von dynacil compin der Stillzeit vorliegen, ist eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit anzuwenden, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Die Behandlung mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen sowie zu Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.


4.8 Nebenwirkungen


Die Häufigkeitsangaben werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10000).


Folgende Nebenwirkungen wurden bei der Therapie mit Fosinopril-Natrium oder anderen ACE-Hemmern bzw. Hydrochlorothiazid beobachtet:


Herz-/Kreislauf-System

Häufig, insbesondere zu Beginn der Therapie sowie bei Patienten mit Salz- und/ oder Flüssigkeits-mangel (z. B. Diuretika-Vorbehandlung), Herzinsuffizienz, schwerer Hypertonie kann eine über-mäßige Blutdrucksenkung (Hypotonie, Orthostase) mit Symptomen wie Schwindel, Schwäche-gefühl, Sehstörungen, gelegentlich auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope), auftreten.

Durch Hypokaliämie können sehr häufig unter Hydrochlorothiazid EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen auftreten.

Sehr selten, im Zusammenhang mit einem verstärkten Blutdruckabfall: Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, TIA, zerebraler Insult.


Nieren

Häufig können Nierenfunktionsstörungen auftreten oder verstärkt werden, die sehr selten bis zum akuten Nierenversagen führen können.

Gelegentlich wurde eine Proteinurie, teilweise mit gleichzeitiger Verschlechterung der Nieren-funktion, beobachtet.

Sehr selten wurden abakterielle interstitielle Nephritiden mit konsekutivem akutem Nierenversagen unter Hydrochlorothiazid bekannt.


Atemwege

Häufig können trockener Reizhusten und Bronchitis, gelegentlich Atemnot, Sinusitis, Rhinitis, sehr selten Bronchospasmus, Glossitis, Mundtrockenheit und Durst auftreten.

Sehr selten wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion auf Hydrochlorothiazid wird angenommen. Unter Hydrochlorothiazid wurde das Auftreten von Lungenentzündungen beobachtet.

Sehr selten verliefen durch ACE-Hemmer ausgelöste angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen und/oder Zunge (siehe Abschnitt 4.9). Dies kann zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten.


Gastrointestinaltrakt/Leber

Häufig können Übelkeit, Oberbauchbeschwerden und Verdauungsstörungen, gelegentlich Erbre-chen, Durchfall, Verstopfung und Appetitlosigkeit auftreten. Bei Anwendung von Hydrochlorothiazid wurde über Speicheldrüsenentzündung berichtet.

Selten wurden bei mit ACE-Inhibitoren behandelten Patienten, die mit Bauchbeschwerden vorsprachen, intestinale Angioödeme beobachtet. Daher sollte auch an ein intestinales Angioödem gedacht werden, wenn Patienten mit Bauchbeschwerden vorsprechen.

Sehr selten sind Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Pankreatitis und (Sub-)Ileus unter ACE-Hemmer-Therapie (Fosinopril-Natrium) beschrieben worden.

Gelegentlich wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, beginnend mit cholestatischem Ikterus, fortschreitend bis zu hepatischer Nekrose, manchmal mit letalem Ausgang. Der Zusammenhang ist unklar.

Bei Auftreten von Ikterus oder bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme ist die Therapie mit dynacil compabzubrechen, und die Patienten sind ärztlich zu überwachen.


Haut, Gefäße

Häufig können allergische Hautreaktionen wie Exanthem, gelegentlich Urtikaria, Pruritus sowie schwerwiegende Hautreaktionen wie Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Stevens-John­son-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus oder kutaner Lupus erythematodes (Einzelfälle unter Hydrochlorothiazid) oder ein angioneurotisches Ödem mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten auftreten.


Sehr selten können die genannten Hautveränderungen mit Fieber, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, Vaskulitiden, Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten ANA-Titern, erhöhter BSG einher-gehen.

Gelegentlich ist unter Hydrochlorothiazid eine Einschränkung der Bildung von Tränenflüssigkeit aufgetreten.

Gelegentlich kann es unter hohen Dosen von Hydrochlorothiazid infolge von Hämokonzentration – insbesondere bei älteren Patienten oder bei Vorliegen von Venenerkrankungen – zu Thrombosen und Embolien kommen.


Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und ggf. die Therapie mit dem Arzneimittel abgebrochen werden.

Sehr selten wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität (z. T. chronisch), Alopezie, Diaphorese, Flush, anaphylaktoide Reaktionen, Onycholyse und Verstärkung einer Raynaud-Symptomatik beobachtet. Bei Anwendung von Hydrochlorothiazid wurde über nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis) berichtet.


Nervensystem

Häufig können - zum Teil durch Wasser- und Elektrolytstörungen bedingt - Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schläfrigkeit, Schwäche, Apathie, gelegentlich Benommenheit, Depressionen, Schlafstörungen, Impotenz, Parästhesien, Gleichgewichtsstörungen, Verwirrtheit, Änderung der Gemütslage, Ohrensausen, verschwommenes Sehen sowie Geschmacksveränderungen oder vorübergehender Geschmacksverlust auftreten. Unter Anwendung von Hydrochlorothiazid ist über Gelbsehen und Unruhe berichtet worden.


Bewegungsapparat

Gelegentlich kann es zu Muskelkrämpfen, Schwäche der Skelettmuskulatur, Muskelschmerzen sowie infolge einer Hypokaliämie zu Paresen kommen.


Laborparameter (Blut, Harn)

Häufig können Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit, Leukozyten- oder Thrombozytenzahl abfallen.

Gelegentlich kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Kollagen-krankheiten oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder bestimmten Arzneimitteln, die die Abwehrreaktionen unterdrücken, zu Knochenmarkdepression, Anämie, (einschließlich aplastischer Anämie, in Einzelfällen hämolytischer Anämie infolge Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa), Lymphadenopathie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Eosinophilie, in Einzelfällen zu Agranulozytose oder Panzytopenie kommen.

Sehr selten wurde über Hämolyse/hämolytische Anämie, auch im Zusammenhang mit G-6-PDH-Mangel, berichtet, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang mit dem ACE-Hemmer gesichert werden konnte.

Der Bestandteil Hydrochlorothiazid kann häufig Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie, Glucosurie und metabolische Alkalose hervorrufen. Erhöhungen von Blutzucker, Cholesterin, Triglyzeriden, Harnsäure, Amylase im Serum wurden beobachtet. Über das Auftreten von Gicht wurde berichtet.

Gelegentlich, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, können die Serumkon-zentration von Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin und Kalium ansteigen sowie die Natriumkonzen-tration im Serum abfallen. Im Urin kann eine vermehrte Eiweißausscheidung auftreten.

Sehr selten kann es zu einer Erhöhung der Bilirubin- und Leberenzymkonzentrationen kommen.

Bei Patienten mit manifester Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) wurde ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet.


Hinweise

Die o. g. Laborparameter sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit dynacil compkontrolliert werden. Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, älteren Patienten, Kollagenerkrankungen, Behandlung mit Immunsuppressiva, Zytostatika, Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Glucocorticoiden, Laxantien) sind Kontrollen der Serum-Elektrolyt- und Kreatinin-Konzentrationen, des Blutzuckers sowie des Blutbildes kurzfristig angezeigt.

Sollten im Verlauf der Therapie Symptome wie Fieber, Lymphknotenschwellungen und/oder Hals-entzündung auftreten, muss umgehend durch den behandelnden Arzt das weiße Blutbild un-tersucht werden.


4.9 Überdosierung


Symptome bei Überdosierung bzw. Intoxikation

In Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind folgende Symptome möglich:

schwere Hypotonie, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, anhal-tende Diurese, Bewusstseinsstörungen (bis zum Koma), Konvulsionen, Paresen, Herzrhyth-musstörungen, paralytischer Ileus


Therapie bei Überdosierung bzw. Intoxikation

Bei Überdosierung bzw. Intoxikation richten sich die Therapiemaßnahmen nach Art und Zeitpunkt der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Symptome. Neben allgemeinen Maßnahmen, die der Elimination von dynacil compdienen (z.B. Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme von dynacil comp), müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter überwacht bzw. korrigiert werden. Fosinopril ist kaum dialysierbar (durch Hämodialyse und Peritonealdialyse werden 2 % bzw. 7 %, bezogen auf die Harnstoffclearance, entfernt). Bei Hypotonie sollte zunächst eine Natriumchlorid- und Volumensubstitution erfolgen, bei Nichtansprechen sollten dann zusätzlich Katecholamine intravenös gegeben werden. Eine Therapie mit Angiotensin II kann erwogen werden.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Kontrollen des Wasser-, Elektrolyt- und des Säure-Basen-Haushaltes sowie des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen müssen ständig durchgeführt werden. Bei Hypokaliämie ist eine Kalium-Substitution erforderlich.


Notfalltherapie eines angioneurotischen Ödems

Bei einem lebensbedrohlichen angioneurotischen Ödemmit Zungen-, Glottis- und/oder Kehl-kopfbeteiligung werden folgende Notfallmaßnahmen empfohlen:

sofortige subkutane Gabe von 0,3 – 0,5 mg Epinephrin bzw. langsameintravenöse Gabe von 0,1 mg Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) unter EKG- und Blutdruckkontrolle, im Anschluss daran systemische Glucocorticoidgabe.

Ferner werden die intravenöse Gabe von Antihistaminika und H2-Rezeptor-Antagonisten empfohlen. Zusätzlich zur Epinephrin-Anwendung kann bei bekanntem C1-Inaktivator-Mangel die Gabe von C1-Inaktivator erwogen werden.

Der Patient muss unverzüglich ins Krankenhaus eingewiesen und mindestens 12 bis 24 Stunden lang überwacht werden. Er sollte erst entlassen werden, wenn die Symptome sich vollständig zurückgebildet haben.



5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertonikum;

Kombination eines ACE-Hemmers und eines Thiaziddiuretikums

ATC-Code: C09BA09


Untersuchungen zur kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Anwendung von dynacil comp(fixe Kombination aus Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid) liegen bislang nicht vor. In epidemiologischen Studien konnte nachgewiesen werden, dass bei Langzeitanwendung von Hydrochlorothiazid kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität reduziert sind.

dynacil comphat sowohl eine antihypertensive als auch diuretische Wirkung. Fosinopril-Natrium und Hydrochlorothiazid können allein und kombiniert zur Hochdruckbehandlung eingesetzt werden.

In klinischen Prüfungen war die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium und Hydro­chlorothiazid synergistisch.


Die maximale Blutdrucksenkung war 2 bis 6 Stunden nach Verabreichung der Kombination erreicht, wobei die antihypertensive Wirkung über 24 Stunden anhielt.

Fosinopril-Natrium kann den mit Hydrochlorothiazid einhergehenden Kaliumverlust abschwächen.


Fosinopril-Natrium

Fosinopril-Natrium wird in der Leber und im Magen-Darm-Trakt zu Fosinoprilat hydrolisiert, welches ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms ist. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II bewirkt.


Eine Hemmung von ACE führt zu einer verminderten Bildung des vasokonstriktorisch wirksamen Angiotensin II in Gewebe und Plasma, wodurch es zur Abnahme der Aldosteron-Sekretion und so­mit zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration kommen kann. Aus dem Fortfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion resultiert eine Erhöhung der Plasmareninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein vasodepressorisches Peptid, abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und somit eine Aktivierung des Prostaglandin-Systems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus an der blutdrucksenkenden Wirkung der ACE-Hemmer beteiligt und für bestimmte Nebenwirkungen mitverantwortlich ist.


Fosinopril-Natrium führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass die Herzfrequenz kompensatorisch ansteigt.

Bei hämodynamischen Untersuchungen bewirkte Fosinopril-Natrium eine deutliche Verringerung des peripheren arteriellen Widerstandes. In der Regel kam es zu keinen klinisch relevanten Veränderungen von renalem Plasmafluss und glomerulärer Filtrationsrate.

Bei den meisten Patienten zeigte sich der Beginn der antihypertensiven Wirkung ca. 1 Stunde nach oraler Gabe von Fosinopril-Natrium; die maximale Wirkung wurde nach 2 – 6 Stunden erreicht.

Der maximale blutdrucksenkende Effekt einer definierten Fosinopril-Natrium-Dosis war in der Regel nach 3 – 4 Wochen ersichtlich. Bei der empfohlenen täglichen Dosis bleibt die antihyperten-sive Wirkung auch während Langzeittherapie erhalten.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazid. Thiazide wirken direkt an den Nieren, indem sie die Natriumchlorid- und die damit verbundene Wasserausscheidung vermehren.

Ihr klinisch relevanter Hauptangriffsort ist der frühdistale Tubulus. Dort hemmen sie den elektro-neutralen Na-Cl-Cotransport in der luminalen Zellmembran. Kalium und Magnesium werden vermehrt ausgeschieden, Calcium vermindert ausgeschieden. Hydrochlorothiazid bewirkt eine geringe Bicarbonatausscheidung und die Chlorid-Ausscheidung überschreitet die Ausscheidung des Natriums. Unter Hydrochlorothiazid kann sich eine metabolische Azidose entwickeln.

Hydrochlorothiazid wird wie andere organische Säuren aktiv im proximalen Tubulus sezerniert. Die diuretische Wirkung bleibt bei metabolischer Azidose oder metabolischer Alkalose erhalten.

Als Mechanismen der antihypertensiven Wirkung von Hydrochlorothiazid werden ein veränderter Natriumhaushalt, eine Reduktion des extrazellulären Wasser- und Plasmavolumens, eine Änderung des renalen Gefäßwiderstandes sowie eine reduzierte Ansprechbarkeit auf Norepinephrin und Angiotensin II diskutiert.


Die Elektrolyt- und Wasserausscheidung von Hydrochlorothiazid setzt nach 2 Stunden ein, erreicht ein Wirkungsmaximum nach 3 – 6 Stunden und hält 6 – 12 Stunden an. Die antihypertensive Wirkung tritt erst nach 3 – 4 Tagen ein und kann bis zu einer Woche nach Therapieende anhalten.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Fosinopril-Natrium

Untersuchungen am Tier mit radioaktiv markierter Substanz zeigten, dass ein geringer Anteil von Fosinopril und/oder Fosinoprilat die Blut-Hirnschranke passiert.

Fosinopril-Natrium wird nach oraler Verabreichung beim Menschen zu ungefähr 36 % resorbiert.

Bei gesunden Personen wird Fosinopril-Natrium während der ersten Passage im Magen-Darm-Trakt bzw. in der Leber zu Fosinoprilat bzw. dem Glucuronid metabolisiert. Es ist nicht bekannt, zu welchem Anteil dies im Magen-Darm-Trakt bzw. in der Leber stattfindet.

Die maximale Plasmakonzentration wird dosisunabhängig ca. 3 Stunden nach Applikation erreicht. Fosinoprilat besitzt eine hohe Eiweißbindung (>95 %) und ein relativ geringes Verteilungsvolumen
(0,12 l/kg). Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Fosinopril liegt 70 – 80 % als Fo-sinoprilat (wirksame Substanz) vor, 20 – 30 % als Fosinoprilat-Glucuronid und 1 – 5 % als Parahy-droxymetabolit von Fosinoprilat, bezogen auf die im Blutplasma gefundene Gesamtradioaktivität.

Bei Hochdruckpatienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion betrug die Eliminationshalb-wertszeit von Fosinoprilat ca. 11,5 Stunden nach wiederholter Verabreichung von Fosinopril. Nach intravenöser Verabreichung wurde Fosinoprilat ungefähr zu gleichen Teilen über Leber und Niere ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung von Fosinopril (radioaktiv markiert) wurde ungefähr die Hälfte der resorbierten Dosis über den Urin und über die Faeces ausgeschieden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Pharmakokinetik im Wesentlichen die gleiche wie bei nicht eingeschränkter Nierenfunktion (Resorption, Bioverfügbarkeit, Eiweißbindung, Metabolismus). Die Gesamtkörperclearance von Fosinoprilat ist bei Niereninsuffizienz etwa hal-biert, ändert sich aber durch den Grad der Niereninsuffizienz unwesentlich, da eine kompensato-rische Ausscheidung über die Leber/Galle erfolgt.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (durch Alkohol oder biliäre Zirrhose) ist das Aus-maß der Hydrolyse von Fosinopril kaum reduziert, obwohl die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt sein kann.

Bei älteren Personen (65 – 74 Jahre) mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion sind im Vergleich zu jüngeren Personen (20 – 35 Jahre) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fosinoprilat nicht signifikant unterschiedlich.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe zu 60 – 80 % resorbiert. Plasmaspitzenkonzentrationen von Hydrochlorothiazid von 70 ng/ml wurden 1,5 – 4 Stunden nach oraler Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid erreicht, von 142 ng/ml 2 – 5 Stunden nach 25 mg Hydrochlorothiazid per os und von 260 ng/ml 2 – 4 Stunden nach 50 mg Hydrochlorothiazid per os. Hydrochlorothiazid wird zu 65 % an Plasmaproteine gebunden; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 – 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird nahezu vollständig unverändert renal ausgeschieden (> 95 %), nach oraler Einzeldosis werden 50 – 70 % der Dosis in 24 Stunden ausgeschieden, bereits nach 60 Minuten erscheinen nachweisbare Mengen im Urin.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 6 – 8 Stunden.

Bei Niereninsuffizienz tritt eine Abnahme der Ausscheidung und eine Verlängerung der Halbwertszeit ein. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid zeigt dabei eine enge Korrelation zur Kreatinin-Clearance.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Standarduntersuchungen zum mutagenen und kanzerogenen Potenzial von Fosinopril-Natrium verliefen negativ.

Tierstudien zur Reproduktionstoxizität, die mit Fosinopril-Natrium während der Organogenese durchgeführt wurden, haben keine teratogenen Effekte gezeigt, aber zu unerwünschten Wirkungen auf die späte Fetalentwicklung geführt (Wachstumgsretardierungen und Mortalität). Andere ACE-Hemmer induzierten neben den genannten fetotoxischen Effekten auch Fehlbildungen, die überwiegend den Schädel betrafen. Es ist davon auszugehen, dass diese Entwicklungsanomalien zum Teil auf einer direkten Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin System beruhen, aber auch durch eine Hypotonie der Mutter und einer daraus resultierenden Ischämie mit einem verringerten fetalen Blutfluss und damit einer verminderten Blut- und Nährstoffversorgung des Feten bedingt sein können. Bei Ratten passiert Fosinopril-Natrium und seine Metaboliten die Plazenta.



6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Lactose-Monohydrat

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

Eisen(III)-oxid (E 172)

Vorverkleisterte Stärke (aus Maisstärke)

Croscarmellose-Natrium

Glyceroldibehenat (Ph.Eur.)


6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend


6.3 Dauer der Haltbarkeit


3 Jahre


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 25°C lagern!


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Blisterpackungen aus Aluminium

Packungen mit 30, 50, und 100 Tabletten


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Erfordernisse



7. INHABER DER ZULASSUNG


UCB Pharma GmbH

Alfred-Nobel-Straße 10

40789 Monheim

Telefon: 02173/48-4848

Telefax: 02173/48-4841


Mitvertreiber

SANOL GmbH

Alfred-Nobel-Straße 10

40789 Monheim

Telefon: 02173/48-4848

Telefax: 02173/48-4841



8. ZULASSUNGSNUMMER


61012.00.00



9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


22.06.2005 / 07.08.2012



10. STAND DER INFORMATION


November 2012



11. VERKAUFSABGRENZUNG


Verschreibungspflichtig



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02.11.2012 SV