Enahexal Comp 20 Mg/12,5 Mg Tabletten
NL-H-0377 58629.00.00
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mg Tabletten Enalaprilmaleat / Hydrochlorothiazid
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tabletten
Weiße, ovale und bikonvexe Snap-tab Tablette mit Bruchkerbe auf der einen und der Prägung „EH" auf der anderen Seite.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Diese fixe Dosiskombination ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Enalapril allein nicht ausreichend gesenkt werden kann.
Diese fixe Dosiskombination kann auch die separate Gabe der Einzelwirkstoffe ersetzen, wenn die Patienten stabil auf 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid eingestellt sind.
Diese fixe Dosiskombination ist nicht für die Initialtherapie geeignet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
EnaHEXAL comp Tabletten kann als Einzeldosis einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen.
Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie mit einem ACE-Hemmer auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion
Die übliche Dosis ist 1-mal täglich 1 Tablette EnaHEXAL comp.
Dosierung bei eingeschränkter Nieren funktion Kreatininclearance > 30 ml/min:
Die Dosis von Enalapril sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatininclearance > 30 ml/min vor der Umstellung auf die fixe Kombination sorgfältig eingestellt werden. Schleifendiuretika sind bei diesen Patienten den Thiaziden vorzuziehen. Die Dosis von Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid sollte so niedrig wie möglich gehalten werden (siehe Abschnitt 4.4)
Die Kalium- sowie Kreatininwerte sind bei diesen Patienten regelmäßig zu überwachen, z. B. alle 2 Monate, nachdem die Patienten stabil eingestellt wurden (siehe Abschnitt 4.4)
Kreatininclearance < 30 ml/min:
Siehe Abschnitt 4.3.
Spezielle Patientengruppen
Bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel beträgt die Anfangsdosis 5 mg Enalaprilmaleat oder weniger.
Eine individuelle Dosiseinstellung mit Enalapril und Hydrochlorothiazid wird empfohlen Ältere Patienten
Der Nutzen bei älteren Patienten hat sich als genauso gut erwiesen wie bei jüngeren hypertensiven Patienten.
Im Fall einer physiologisch eingeschränkten Nierenfunktion wird vor der Anwendung der fixen Kombination zunächst die Einstellung mit der Einzelkomponente Enalapril empfohlen.
Kindern und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von EnaHEXAL comp bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• Stark eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min)
• Anurie
• Bekanntes, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelöstes angioneurotisches Ödem
• Angeborenes oder idiopathisches Angioödem
• Überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-Derivate
• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
• Schwere Leberinsuffizienz/ Leberenzephalopathie
• Die gleichzeitige Anwendung von EnaHEXAL comp mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Enalaprilmaleat-Hydrochlorothiazid
Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter der Therapie mit EnaHEXAL comp eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z. B. aufgrund von Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei solchen Patienten sollte regelmäßig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden. Besondere Vorsicht sollte bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung walten, bei denen ein starker Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Insult führen könnte. Bei hypertonen Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz, wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Insbesondere Patienten mit hochgradiger Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Erkrankung eine Therapie mit hochdosierten Schleifendiuretika, eine Hyponatriämie oder Nierenfunktionseinschränkungen aufweisen, können davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter ärztlicher Überwachung - bevorzugt in einem Krankenhaus - einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von Enalapril und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird.
Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat. Nach der Volumensubstitution und Erreichen eines zufriedenstellenden Blutdrucks, kann die Therapie entweder mit einer niedrigeren Dosis oder mit einem der beiden Komponenten als Monotherapie neu eingeleitet werden.
Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die einen normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann eine zusätzliche systemische Blutdrucksenkung mit Enalapril auftreten. Dies ist eine erwartete Wirkung und normalerweise kein Grund, die Behandlung abzubrechen. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion und/oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Enalapril erforderlich sein.
Nierenfunktionsstörung
EnaHEXAL comp sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz erst angewendet werden (Kreatininclearance < 80 ml/min und > 30 ml/min), nachdem die Titration von Enalapril die Notwendigkeit der in dieser Formulierung enthaltenen Dosis ergeben hat (siehe Abschnitt 4.2).
Bei einigen hypertonen Patienten ohne offensichtliche vorbestehende Nierenerkrankung ist es zu Anstiegen der Harnstoff- und Kreatininspiegel im Blut gekommen, wenn Enalapril gleichzeitig mit einem Diuretikum angewendet wurde (siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat, Nierenfunktionsstörung; Hydrochlorothiazid, Nierenfunktionsstörung, Abschnitt 4.4). In diesem Fall sollte die Therapie mit EnaHEXAL comp abgebrochen werden. In dieser Situation sollte an die Möglichkeit einer zugrunde liegenden Nierenarterienstenose gedacht werden (siehe Besondere Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat, Renovaskuläre Hypertonie, Abschnitt 4.4).
Hyperkaliämie
Die Kombination von Enalapril mit einem niedrig dosierten Diuretikum schließt die Möglichkeit einer auftretenden Hyperkaliämie nicht aus (siehe „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung", Enalaprilmaleat, Hyperkaliämie, Abschnitt 4.4).
Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem nicht kaliumsparenden Diuretikum schließt jedoch die Entwicklung einer Hypokaliämie nicht aus. Dies ist insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion der Fall. Die Plasmakaliumwerte müssen regelmäßig kontrolliert werden.
Lithium
Die Kombination von Lithium mit Enalapril und Diuretika wird generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Lactose
EnaHEXAL comp 20 mg/12,5 mg enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Enalaprilmaleat
Aortenstenose/Hypertrophe Kardiomyopathie
ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch relevanter Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.
Nierenfunktionsstörung
Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel (siehe Abschnitt 4.2 sowie Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat-Hydrochlorothiazid, Nierenfunktionsstörung; Hydrochlorothiazid, Nierenfunktionsstörung, Abschnitt 4.4).
Renovaskuläre Hypertonie
Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu erleiden. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serumkreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie mit niedrigen Dosen unter vorsichtiger Titration, engmaschiger ärztlicher Überwachung und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.
Nierentransplantation
Hinsichtlich der Anwendung von Enalapril bei Patienten mit frischer Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird eine Behandlung mit Enalapril nicht empfohlen.
Hämodialysepatienten
Enalapril ist nicht für die Behandlung von Patienten mit dialysepflichtigem Nierenversagen angezeigt. Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z. B. AN 69®) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertonikum einer anderen Substanzklasse in Betracht zu ziehen.
Leberinsuffizienz
Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und zu einer fulminanten hepatischen Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der zugrundeliegende Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch beobachtet werden (siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Hydrochlorothiazid, Lebererkrankung, Abschnitt 4.4).
Neutropenie/Agranulozytose
Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.
Hyperkaliämie
Ein Anstieg der Kaliumkonzentration im Serum wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (>
70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Ereignisse, insbesondere Dehydratation, akute kardiale Dekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Kaliumwerte im Serum führen können (z. B. Heparin). Die Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzmitteln kann vor allem bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu einem erheblichen Anstieg der Kaliumspiegel im Serum führen. Eine Hyperkaliämie kann schwere, mitunter tödliche Arrhythmien herbeiführen. Ist die gleichzeitige Anwendung von Enalapril mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird zu Vorsicht und zu einer häufigen Kontrolle der Kaliumwerte im Serum geraten (siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat-Hydrochlorothiazid, Hyperkaliämie; Hydrochlorothiazid, Metabolische und endokrine Effekte, Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).
Diabetiker
Diabetische Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden und eine Therapie mit einem ACE-Hemmer beginnen, sollten angewiesen werden, insbesondere im ersten Monat einer Kombinationsbehandlung engmaschige Blutzuckerkontrollen durchzuführen (siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Hydrochlorothiazid, Metabolische und endokrine Effekte,_Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5).
Überempfindlichkeit/Angioneurotisches Ödem
Bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Enalaprilmaleat, wurde über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte EnaHEXAL comp 20 mg/12,5 mg sofort abgesetzt und eine geeignete Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen beschränkt war, bildete sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich zur Linderung der Symptome. Auch bei Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, kann eine längere Beobachtung notwendig sein, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.
Sehr selten wurde über tödliche Verläufe eines Angioödems in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt ist, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte.
Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt ist und eine Atemwegsobstruktion wahrscheinlich ist, sollte sofort eine Notfalltherapie eingeleitet werden, beispielsweise bestehend aus einer subkutanen Gabe einer Adrenalin-Lösung 1:1000 (0,3 ml bis zu 0,5 ml) und/oder dem Freihalten der Luftwege.
Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet. Patienten mit schwarzer Hautfarbe scheinen jedoch generell ein erhöhtes Risiko von Angioödemen aufzuweisen.
Patienten mit einem anamnestisch bekannten, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelösten Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).
Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte
Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.
Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein-(LDL-)Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.
Husten
Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.
Operation/Anästhesie
Enalapril hemmt die Bildung von Angiotensin II und daher ist bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, die Möglichkeit einer kompensatorischen Reninsekretion gehemmt. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Schwangerschaft und Stillzeit
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Die Anwendung von Enalapril während der Stillzeit wird nicht empfohlen.
Ethnische Unterschiede
Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalaprilmaleat offenbar bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
Hydrochlorothiazid
Nierenfunktionsstörung
Thiazide sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine geeigneten Diuretika. Ab einer Kreatininclearance von 30 ml/min oder niedriger (d. h. bei mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz) sind sie unwirksam (siehe Abschnitt 4.2 und Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat-
Hydrochlorothiazid, Nierenfunktionsstörung; Enalaprilmaleat, Nierenfunktionsstörung, Abschnitt 4.4). Bei älteren Patienten muss der Wert für die Kreatinin-Clearance an Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden. Hypovolämie als Folge von Diuretika-induziertem Flüssigkeits- und Natriumverlust zu Beginn der Behandlung führt zu verminderter glomerulärer Filtration. Dies kann eine Erhöhung von Blut-Harnstoff und Kreatinin verursachen. Diese vorübergehende funktionale Nierenbeeinträchtigung hat für Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Folgen, kann aber bereits bestehende Nierenfunktionsstörungen verschlimmern.
Thiazide sollten bei Vorliegen schwerer Nierenerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte durch das Arzneimittel entstehen. Bei einer Niereninsuffizienz im fortgeschrittenen Stadium, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstickstoffgehalts im Blut ohne Eiweißstickstoff, muss ein Weiterführen der Behandlung kritisch überdacht werden. Das Absetzen der Diuretikatherapie sollte in Erwägung gezogen werden.
Lebererkrankung
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht eingesetzt werden, da bei Patienten mit Lebererkrankungen geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können. (siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat, Leberinsuffizienz, Abschnitt 4.4). In diesem Fall muss die diuretische Therapie sofort abgesetzt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von EnaHEXAL comp 20 mg/12,5 mg und Sultoprid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Metabolische und endokrine Effekte
Thiazide können die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung von Antidiabetika einschließlich Insulin erforderlich (siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Enalaprilmaleat, Diabetiker, Abschnitt 4.4).
Eine Therapie mit Thiaziddiuretika kann mit einem Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel verbunden sein; jedoch wurden unter einer Dosis von 12,5 mg Hydrochlorothiazid nur minimale bzw. gar keine Wirkungen berichtet. Außerdem wurden in klinischen Studien mit 6 mg Hydrochlorothiazid keine klinisch signifikanten Wirkungen auf Glucose, Cholesterol, Triglyceride, Natrium, Magnesium oder Kalium berichtet.
Die durch Thiazide verursachte Salz- und Volumenverminderung verringert die Harnsäureausscheidung im Urin. Bei manchen Patienten kann unter Thiazidtherapie eine Hyperurikämie auftreten und/oder es kann sich eine Gicht entwickeln. Diese hyperurikämische Wirkung scheint dosisabhängig zu sein und ist bei einer Dosis von 6 mg Hydrochlorothiazid klinisch nicht signifikant. Zusätzlich kann Enalapril die Ausscheidung von Harnsäure im Urin steigern und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.
Wie bei allen Patienten unter diuretischer Therapie sollten in geeigneten Abständen regelmäßig die Serumelektrolyte bestimmt werden.
Thiazide (einschließlich Hydrochlorothiazid) können Störungen des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts verursachen (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose). Warnsignale einer Störung des Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalts sind Xerostomie, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen.
Obwohl es während einer Behandlung mit Thiaziddiuretika zu Hypokaliämie kommen kann, dürfte die gleichzeitige Anwendung von Enalapril die diuretikainduzierte Hypokaliämie vermindern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am höchsten bei Patienten mit Leberzirrhose, Patienten, die eine beschleunigte Diurese durchmachen, Patienten mit unzureichender oraler Aufnahme von Elektrolyten sowie Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).
Bei heißem Wetter kann es bei Patienten mit Ödemen zu einer Hyponatriämie kommen. Der Chloridmangel ist normalerweise nur leicht ausgeprägt und in der Regel nicht behandlungsbedürftig.
Natriämie
Die Natriumspiegel müssen vor Beginn der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Alle Diuretika können eine Hyponatriämie mit möglicherweise schwerwiegenden Folgen verursachen. Falls eine Abnahme des Natriumspiegels im Blut zunächst symptomfrei ist, ist eine regelmäßige Kontrolle unerlässlich. Diese muss bei Risikopatienten, wie z.B. bei älteren, unterernährten und zirrhotischen Patienten häufiger durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).
Kaliämie
Kaliumverlust und Hypokaliämie sind die Hauptrisiken, die mit Thiaziden und ähnlichen Diuretika in Verbindung gebracht werden. Eine Hypokaliämie (< 3,5 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopatienten, wie z.B. bei älteren und/oder unterernährten Patienten, insbesondere wenn sie eine Kombinationstherapie erhalten, zirrhotischen Patienten mit Ödemen und Aszites, Koronarpatienten und Herzinsuffizienz-Patienten vermieden werden. In diesen Fällen erhöht eine Hypokaliämie die Kardiotoxizität von DigitalisGlykosiden und die Gefahr von Arrhythmien. Bei Patienten mit einem verlängerten QT-Intervall, egal ob angeboren oder arzneimittelinduziert, erhöht eine Hypokaliämie das Risiko einer schweren Arrhythmie, insbesondere einer lebensbedrohlichen Torsade de pointes, vor allem bei Patienten mit Bradykardie.
Die Kaliumspiegel müssen ab der ersten Behandlungswoche regelmäßig kontrolliert werden.
Thiazide können eine verminderte Calciumausscheidung im Urin und dadurch eine intermittierende und leichte Erhöhung der Calciumspiegel im Serum herbeiführen, ohne dass Störungen des Calcium-Stoffwechsels bekannt sind. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann auch ein Hinweis auf einen latenten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.
Thiazide können erwiesenermaßen die Ausscheidung von Magnesium im Urin erhöhen, wodurch es zu Hypomagnesiämie kommen kann.
Anti-Doping-Test
Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann zu einem positiven Ergebnis eines Anti-Doping-Tests führen.
Überempfindlichkeit
Unter Behandlung mit Thiaziden kann es bei den Patienten zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, sowohl mit als auch ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Vorgeschichte. Während der Anwendung von Thiaziden wurde über eine Exazerbation oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.
Akute Kurzsichtigkeit und Engwinkelglaukom
Das Sulfonamid Hydrochlorothiazid kann eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die in akuter transienter Kurzsichtigkeit und akutem Engwinkelglaukom resultiert. Symptome wie eine akut einsetzende verminderte Sehschärfe oder Augenschmerzen können typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auftreten. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Als Erstmaßnahme sollte Hydrochlorothiazid so schnell wie möglich abgesetzt werden. Umgehende medizinische oder operative Behandlungen müssen bei länger anhaltendem erhöhtem Augeninnendruck in Betracht gezogen werden. Risikofaktoren, die die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms begünstigen könnten, schließen eine Allergie gegenüber Sulfonamiden oder Penicillin in der Krankengeschichte ein.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Enalaprilmaleat-Hydrochlorothiazid
Andere Antihypertonika
Durch die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril und Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.
Lithium
Während der gemeinsamen Gabe von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Lithiumkonzentrationen im Serum sowie Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann zu einer weiteren Erhöhung der Lithiumwerte und des Risikos einer Lithiumtoxizität durch ACE-Hemmer führen.
Die Kombination von EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mg mit Lithium wird nicht empfohlen. Falls sich die Kombination als notwendig erweist, sollten die Lithiumspiegel im Serum sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nichtsteroidale Antiphlogistika
Die chronische Gabe von NSAR kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen oder die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Diuretika vermindern.
NSAR (einschließlich COX-2-Inhibitoren) und Angiotensin II-Rezeptor Antagonisten oder ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg der Kaliumwerte im Serum und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B.
ältere Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, darunter Patienten unter DiuretikaTherapie) kann selten ein akutes Nierenversagen auftreten.
Enalaprilmaleat
Kaliumsparende Diuretika und Kaliumergänzungsmittel
ACE-Hemmer mildern den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Eplerenon, Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparate oder kaliumhaltige Salzergänzungsmittel können zu einem signifikanten Anstieg der Kaliumwerte im Serum führen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung aufgrund einer gesicherten Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung der Kaliumwerte im Serum erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)
Eine vorangehende Behandlung mit hoch dosierten Diuretika kann bei Behandlungsbeginn mit Enalapril zu einem Volumenmangel und der Gefahr eines Blutdruckabfalls führen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die blutdrucksenkende Wirkung kann durch das Absetzen des Diuretikums, Erhöhung des Volumens oder der Salzaufnahme oder durch das Einleiten der Therapie mit einer niedrigen Enalapril-Dosis vermindert werden.
T rizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).
Sympathomimetika
Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern abschwächen.
Antidiabetika
Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, sodass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf (siehe Abschnitt 4.8).
Alkohol
Alkohol steigert den blutdrucksenkenden Effekt von ACE-Hemmern.
Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und Betablocker
Enalapril kann ohne Bedenken gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika und Betablockern angewendet werden.
Gold
Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten berichtet, die unter einer Therapie mit Goldinjektionslösungen (z. B. Natriumaurothiamalat) gleichzeitig ACE-Hemmer, einschließlich Enalapril, erhielten.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Hemmern, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur
Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Hydrochlorothiazid
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien
Thiazide können die Ansprechbarkeit auf Tubocuranin erhöhen.
Alkohol, Barbiturate, Antidepressiva oder Opioid-Analgetika Eine Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.
Antidiabetika (orale Mittel und Insulin)
Eine Behandlung mit Thiaziden kann die Glukose-Toleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.8). Metformin sollte wegen des Risikos einer Laktatazidose mit Vorsicht angewendet werden. Diese kann durch eine mögliche funktionelle Niereninsuffizienz in Verbindung mit Hydrochlorothiazid ausgelöst werden.
Cholestyramin und Colestipol
Bei gleichzeitiger Anwendung von anionischen Austauschharzen wird die Resorption von Hydrochlorothiazid verringert. Einzeldosen von entweder Cholestyramin oder Colestipol-Harzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 bzw. 43 %.
Arzneimittel, die durch Störungen des Serumkaliumspiegels beeinträchtigt werden Regelmäßige Kontrollen von Serumkalium und EKG sind empfohlen, wenn_EnaHEXAL comp 20 mg/12,5 mg gleichzeitig mit Arzneimitteln, die durch Störungen des Serumkaliumspiegels beeinträchtigt werden (z.B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika) und mit den folgenden Arzneimitteln (einschließlich einigen Antiarrhythmika), die Torsade de pointes (ventrikuläre Tachykardie) hervorrufen, angewendet wird. Eine Hypokaliämie begünstigt das Auftreten von Torsade de pointes (ventrikuläre Tachykardie):
• Antiarrhythmika der Klasse la (z. B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid)
• Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid)
• Einige Antipsychotika (z. B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol)
• Andere (z. B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v. Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Terfenadin, Vincamin i.v.)
Digitalisglykoside
Eine Hypokaliämie kann zu einem empfindlicheren oder übersteigerten Ansprechen des Herzens auf die toxischen Wirkungen von Digitalis führen (z. B. erhöhte ventrikuläre Erregbarkeit).
Kortikosteroide, ACTH
Der Elektrolytverlust ist verstärkt, insbesondere Hypokaliämie.
Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Carbenoxolon oder Laxantienabusus Hydrochlorothiazid kann einen Kalium- und/oder Magnesiumverlust erhöhen.
Pressorische Amine (z. B. Noradrenalin)
Die Wirkung von Katecholaminen kann vermindert sein, jedoch nicht in dem Ausmaß, dass deren Anwendung ausgeschlossen ist.
Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide können die renale Ausscheidung zytotoxischer Arzneimittel vermindern und deren myelosuppressive Wirkung verstärken.
Andere Antihypertensiva Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung
Arzneimittel zur Behandlung von Gicht (z.B. Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol) Da Hydrochlorothiazid den Serumharnsäurespiegel erhöhen kann, kann eine Dosisanpassung der Urikosurika notwendig sein. Die Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis muss möglicherweise erhöht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziden können häufiger Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Allopurinol auftreten.
Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden)
Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika durch verminderte gastrointestinale Motilität und langsamere Magenentleerung.
Salicylate
Bei hoch dosierter Salicylateinnahme kann Hydrochlorothiazid die toxischen Wirkungen von Salicylaten auf das zentrale Nervensystem verstärken.
Methyldopa
Einzelfälle von hämolytischer Anämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa wurden berichtet.
Ciclosporin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie sowie gichtartiger Komplikationen erhöht sein.
Kalziumsalze und Vitamin D
Thiazid-Diuretika können den Serumkalziumspiegel aufgrund einer verringerten Ausscheidung erhöhen. Falls kalziumhaltige Ergänzungsmittel verordnet werden, sollten die Serumkalziumspiegel kontrolliert und die Kalziumdosis entsprechend angepasst werden.
Wechselwirkungen mit Labortests
Aufgrund ihrer Wirkungen auf den Kalziumstoffwechsel können Thiazide Nebenschilddrüsenfunktionstests beeinflussen.
Carbamazepin
Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische und biologische Überwachung ist erforderlich.
Jodhaltige Kontrastmittel
Erhöhtes Risiko eines akuten Nierenversagens, speziell wenn bei Patienten, die infolge der Einnahme von Diuretika dehydriert sind, jodhaltige Kontrastmittel in hohen Dosen angewendet werden. Die Patienten müssen vor Verabreichung des jodhaltigen Mittels rehydriert werden.
Amphotericin B (parenteral)
Hydrochlorothiazid kann Störungen im Elektrolytgleichgewicht, insbesondere Hypokaliämie, verstärken.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
ACE-Hemmer_
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion,
Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4)."
Hydrochlorothiazid
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Stillzeit
Enalapril
Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von EnaHEXAL comp in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von EnaHEXAL comp während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.
Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von EnaHEXAL comp bei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von EnaHEXAL comp während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn EnaHEXAL comp während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen muss beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 Nebenwirkungen
In klinischen Studien oder nach der Markteinführung wurde über die folgenden Nebenwirkungen von Enalapril/Hydrochlorothiazid, Enalapril allein oder Hydrochlorothiazid allein berichtet:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastischer und hämolytischer Anämie)
Selten: Neutropenie, Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksdepression, Leukopenie, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunkrankheiten
Endokrine Erkrankungen:
Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig: Hypokaliämie, Erhöhung der Cholesterin- und Triglycerid-Werte, Hyperurikämie Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4), Hypomagnesiämie, Gicht*
Selten: Anstieg des Blutzuckerspiegels
Sehr selten: Hyperkalzämie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen:
Häufig: Kopfschmerzen, Depression, Synkope, Geschmacksstörungen Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität,
Parästhesien, Vertigo, Libidoverlust*
Selten: verändertes Träumen, Schlafstörungen, Parese (aufgrund von Hypokaliämie)
Augenerkrankungen:
Sehr häufig: verschwommenes Sehen
Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths:
Gelegentlich: Tinnitus
Herz- und Gefäßerkrankungen:
Sehr häufig: Schwindel
Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie
Gelegentlich: Flush, Palpitationen, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult, vermutlich infolge eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4)
Selten: Raynaud-Syndrom
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Sehr häufig: Husten Häufig: Dyspnoe
Gelegentlich: Rhinorrhö, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma Selten: Lungeninfiltrate, Atembeschwerden (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem), Rhinitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Übelkeit
Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen
Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Anorexie,
Reizmagen, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus, Flatulenz*
Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis Sehr selten: intestinales Angioödem
Leber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Leberversagen, hepatische Nekrose (auch letal), Hepatitis (hepatozellulär oder cholestatisch), Gelbsucht, Cholezystitis (insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Cholelithiasis)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Häufig: Ausschlag (Exanthem)
Überempfindlichkeit / angioneurotisches Ödem: angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4)
Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie
Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Purpura, kutaner Lupus erythematodes, Erythrodermie, Pemphigus
Es wurde über einen Symptomenkomplex berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Symptome einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG, Eosinophilie und Leukozytose. Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Häufig: Muskelkrämpfet Gelegentlich: Arthralgie*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Proteinurie Selten: Oligurie, interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
Gelegentlich: Impotenz Selten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Asthenie
Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Müdigkeit Gelegentlich: Unwohlsein, Fieber
Untersuchungen:
Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg des Serumkreatinins Gelegentlich: Anstieg der Blutharnstoff-Konzentration, Hyponatriämie Selten: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg des Serumbilirubins
Auf Hydrochlorothiazid bezogene Nebenwirkungen, die oben nicht genannt werden
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Speicheldrüsenentzündung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Glukosurie
Erkrankungen des Nervensystems verminderter Appetit, Schwindel
Augenerkrankungen
Gelbsehen
* wurde nur bei Dosen von 12,5 mg und 25 mg Hydrochlorothiazid berichtet. t Die Häufigkeit „häufig" bei Muskelkrämpfen betrifft Dosen von 12,5 mg und 25 mg Hydrochlorothiazid, wohingegen die Häufigkeit dieser Nebenwirkung bei Dosen von 6 mg Hydrochlorothiazid „gelegentlich" ist.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Zur Behandlung einer Überdosierung von Enalapril/Hydrochlorothiazid liegen keine spezifischen Informationen vor. Symptome einer Überdosierung sind schwere Hypotonie, Schock, Stupor, Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen. Die Therapie erfolgt symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung mit EnaHEXAL comp mg ist abzubrechen und der Patient engmaschig zu überwachen. Als Maßnahmen werden vorgeschlagen: induziertes Erbrechen, Verabreichung von Aktivkohle und Laxantien bei erst kurz zurückliegender Einnahme sowie Korrektur einer Dehydratation, Elektrolytentgleisung und Hypotonie mittels etablierter Verfahren.
Enalaprilmaleat
Die wichtigsten Anzeichen einer Überdosierung, über die bis heute berichtet wurde, sind ein deutlicher Blutdruckabfall, der etwa 6 Stunden nach Einnahme der Tabletten zugleich mit der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems einsetzt, und Stupor. Mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundene Symptome können u.a. sein: Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten. Nach der Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalaprilmaleat wurden Enalaprilatkonzentrationen im Serum beobachtet, die 100- bzw. 200-mal höher als die normalerweise nach therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationen lagen.
Die empfohlene Therapie einer Überdosierung besteht in einer intravenösen Infusion von Kochsalzlösung. Im Fall einer Hypotonie ist der Patient in Schocklagerung zu verbringen. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder einer intravenösen Katecholamin-Infusion in Betracht gezogen werden. Liegt die Einnahme erst kurze Zeit zurück, sind Maßnahmen zur Elimination von Enalaprilmaleat zu treffen (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbenzien und Natriumsulfat). Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalzeichen, Elektrolyt-und Kreatinin-Konzentrationen im Serum sind kontinuierlich zu überwachen.
Hydrochlorothiazid
Die am häufigsten zu beobachtenden Anzeichen und Symptome sind durch Elektrolytverluste (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation infolge starker Diurese bedingt.
Zusätzlich zu der erwarteten Diurese können Überdosierungen mit Thiaziden zu verschiedenen Graden einer Lethargie führen, die sich innerhalb weniger Stunden zu einem Koma mit minimaler Unterdrückung der Atmung und Herzkreislauffunktion und ohne Anzeichen von Serumelektrolytverschiebungen oder Dehydratation entwickeln kann.
Der Mechanismus der Thiazid-induzierten ZNS-Depression ist nicht bekannt.
Gastrointestinale Irritationen wurden ebenso wie ein Anstieg von Harnstoff-Stickstoff im Blut (BUN) berichtet. Und insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu Veränderungen der Serum-Elektrolyte kommen.
Klinisch können Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Krämpfe, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszustände, Polyurie oder Oligurie bis hin zu Anurie (durch Hypovolämie) auftreten.
Falls gleichzeitig auch Digitalis eingenommen wurde, können Herzrhythmusstörungen durch die Hypokaliämie verstärkt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretikum ATC-Code: C09BA02
Wirkmechanismus
ENALAPRIL
Enalaprilmaleat ist das Maleatsalz von Enalapril, einem Derivat von zwei Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyldipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Resorption wird Enalapril zu dem ACE-Hemmstoff Enalaprilat hydrolysiert. Die Hemmung des ACE führt zur Abnahme der Plasmakonzentration von Angiotensin II. Dadurch nimmt die Reninaktivität im Plasma zu (durch Wegfall der negativen Rückkoppelung auf die Reninfreisetzung), die Aldosteronsekretion nimmt ab.
ACE ist identisch mit Kininase II. Folglich kann Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem starken gefäßerweiternden Peptid, hemmen. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, muss jedoch noch geklärt werden.
HYDROCHLOROTHIAZID
Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum, das durch Hemmung der tubulären Rückresorption von Natrium im distalen Nephron wasseraustreibend und blutdrucksenkend wirkt.
Hydrochlorothiazid steigert die Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Urin und, in geringerem Ausmaß, auch die Ausscheidung von Kalium und Magnesium. Dadurch wird die Diurese verstärkt und der Blutdruck gesenkt.
Pharmakodynamische Wirkungen
ENALAPRIL
Man nimmt an, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril hauptsächlich durch eine Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems stattfindet; dennoch wirkt Enalapril auch bei Patienten mit Niedrig-Renin-Hypertonie.
Die Verabreichung von Enalapril führt bei Hypertonikern zu einer Blutdrucksenkung sowohl im Liegen als auch im Stehen, und zwar ohne deutlichen Anstieg der Herzfrequenz.
Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein plötzliches Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg einher.
Die Hemmung der ACE-Aktivität wird in der Regel 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabe einer Einzeldosis Enalapril wirksam. Die blutdrucksenkende Wirkung setzte normalerweise nach einer Stunde ein; die maximale Blutdrucksenkung wurde 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Jedoch hat sich gezeigt, dass die blutdrucksenkenden und hämodynamischen Wirkungen bei empfohlenen Dosierungen mindestens 24 Stunden bestehen bleiben.
In hämodynamischen Studien mit Patienten mit essentieller Hypertonie war die Blutdrucksenkung begleitet von einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstands, einem Anstieg des Herzminutenvolumens und wenig oder keiner Veränderung der Herzfrequenz. Nach der Verabreichung von Enalapril kam es zu einer verstärkten Nierenperfusion; die glomeruläre Filtrationsrate war unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Natrium- oder Wasserretention. Bei Patienten, die vor der Therapie eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch normalerweise an.
Bei Diabetikern und Nichtdiabetikern mit Niereninsuffizienz beobachtete man in klinischen Kurzzeitstudien nach Verabreichung von Enalapril einen Rückgang der Proteinurie und der Ausscheidung von IgG und Gesamtprotein im Harn.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Enalapril mit Thiaziddiuretika sind die blutdrucksenkenden Wirkungen mindestens additiv. Enalapril kann die Entwicklung einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie verringern oder verhüten.
HYDROCHLOROTHIAZID
Die diuretische Wirkung setzt etwa nach 2 Stunden ein, erreicht ihr Maximum nach 4 Stunden und hält über 6 bis 12 Stunden an.
Oberhalb einer bestimmten Dosis erreichen Thiaziddiuretika hinsichtlich der therapeutischen Wirkung ein Plateau, während unerwünschte Reaktionen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, ist eine Dosissteigerung über die empfohlenen Dosen hinaus nicht sinnvoll; oft nehmen dadurch unerwünschte Reaktionen zu.
KOMBINATION ENALAPRIL/HYDOCHLOROTHIAZID In klinischen Studien senkte die gleichzeitige Gabe von Enalapril und Hydrochlorothiazid den Blutdruck stärker als jede der beiden Substanzen allein.
Die Verabreichung von Enalapril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und vermindert tendenziell den Hydrochlorothiazid-induzierten Kaliumverlust.
Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum erzeugt einen Synergieeffekt und verringert das Risiko einer durch das Diuretikum allein hervorgerufenen Hypokaliämie.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die gleichzeitige Gabe von Enalapril und Hydrochlorothiazid in unterschiedlichen Dosierungen hat wenig oder keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit der beiden Substanzen.
ENALAPRIL
Resorption
Nach oraler Gabe wird Enalapril rasch resorbiert; maximale Serumkonzentrationen werden innerhalb einer Stunde erreicht. Auf Grundlage der Wiederfindungsrate im Urin beträgt die Resorption von Enalapril aus dem oral verabreichten Enalaprilmaleat etwa 60 %. Die Resorption von oralem Enalapril wird durch die Anwesenheit von Nahrung im Gastrointestinaltrakt nicht beeinflusst.
Verteilung
Nach der Resorption wird oral verabreichtes Enalapril schnell und umfassend zu Enalaprilat, einem wirksamen Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms, hydrolysiert. Maximale Serumkonzentrationen von Enalaprilat werden 3 bis 4 Stunden nach einer oralen Gabe von Enalaprilmaleat erreicht. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalaprilat nach mehrfacher Gabe oralen Enalaprils wurde nach 4 Behandlungstagen erreicht.
Bei allen therapeutisch relevanten Konzentrationen ist die Bindung von Enalapril an humane Plasmaproteine nicht höher als 60 %.
Stillzeit
Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen postpartum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7pg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 pg/L). Auch zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7pg/L (Bereich 1,2 bis 2,3pg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.
Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 pg/L und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 pg/L. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 pg/L bzw. 0,63 pg/L.
Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2pg/L).
Biotransformation
Abgesehen von der Umwandlung in Enalaprilat gibt es keine Anzeichen eines bedeutsamen Metabolismus von Enalapril.
Elimination
Enalaprilat wird überwiegend über die Niere ausgeschieden. Hauptbestandteile im Harn sind Enalaprilat, das etwa 40 % der Dosis repräsentiert, und unverändertes Enalapril (etwa 20 %).
Nierenfunktionsstörung
Die Enalapril- und Enalaprilatexposition ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 4060 ml/min) war nach Verabreichung von 5 mg einmal täglich die AUC von Enalaprilat im Steady-state etwa 2-mal größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 30 ml/min) war die AUC etwa um das 8-fache größer. Bei einer derart ausgeprägten Niereninsuffizienz ist die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach Mehrfachgaben von Enalaprilmaleat und die Zeit bis zum Erreichen des Steady-state verlängert (siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung bei Niereninsuffizienz“).
Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Die Dialyseclearance beträgt 62 ml/min.
HYDROCHLOROTHIAZID
Resorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid relativ schnell resorbiert.
Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid variiert zwischen 60 und 80 %. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) liegt zwischen 1,5 und 5 Stunden, mit einem Mittelwert von etwa 4 Stunden.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 40 %.
Die mittlere Plasmahalbwertszeit bei nüchternen Personen wurde mit 5 bis 15 Stunden angegeben.
Elimination
Hydrochlorothiazid wird rasch über die Nieren eliminiert und unverändert (> 95 %) mit dem Urin ausgeschieden. Mindestens 61 % der oralen Dosis wird innerhalb 24 Stunden unverändert ausgeschieden.
Bei einer Nieren- oder Herzinsuffizienz, wie bei älteren Patienten, ist die renale Clearance von Hydrochlorothiazid vermindert und die Eliminationshalbwertszeit verlängert. Ältere Patienten zeigen auch erhöhte Plasmaspitzenkonzentrationen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalapril keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung von Ratten und wirkt nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung und während der Gestationszeit Enalapril erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todesrate bei den Jungtieren.
Der Stoff passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.
Die Klasse der Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung oder Tod des Feten verursachend), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben wird.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
• Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
• Lactose-Monohydrat
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
• Maisstärke
• Natriumhydrogencarbonat
• Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Die Tabletten sind in Aluminium/PA/Aluminium/PVC-Blister verpackt und in eine Faltschachtel eingeschoben.
Packungen mit 30, 50 und 100 Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Tel.: 08024/908-0 Fax: 08024/908-1290 medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
58629.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
13.02.2004 / 27.03.2009
10. STAND DER INFORMATION
September 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
Var IB/051 u. II/052 Seite 24 von 24 09/2014