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Enahexal Comp 20 Mg/12,5 Mg Tabletten

Document: 07.07.2009   Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation



1. Bezeichnung des Arzneimittels


EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mg Tabletten


Enalaprilmaleat / Hydrochlorothiazid



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Jede Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.


Sonstiger Bestandteil: Jede Tablette enthält Lactose-Monohydrat


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.



3. Darreichungsform


Tabletten


Weiße, ovale und bikonvexe snap-tab Tablette mit Bruchkerbe auf der einen und der Prägung „E H“ auf der anderen Seite.


Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette für ein erleichtertes Schlucken und nicht zum Aufteilen in gleiche Dosen.



4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete


Behandlung der essentiellen Hypertonie.


Die fixe Dosiskombination ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Enalapril allein nicht ausreichend gesenkt werden kann.


Die fixe Dosiskombination kann auch die separate Gabe der Einzelwirkstoffe ersetzen, wenn die Patienten stabil auf 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid eingestellt sind.


Die fixe Dosiskombination ist nicht für die Initialtherapie geeignet.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mg Tabletten kann als Einzeldosis einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.


Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen.


Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie mit einem ACE-Hemmer auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.


Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

Die übliche Dosis ist 1-mal täglich 1 Tablette EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mg.


Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Kreatininclearance ≥ 30 ml/min:

Die Dosis von Enalapril sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, deren Kreatininclearance ≥ 30 ml/min ist, vor der Umstellung auf die fixe Kombination sorgfältig eingestellt werden. Schleifendiuretika sollten hierbei gegenüber den Thiaziden bevorzugt werden. Die Dosis von Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid sollte so niedrig wie möglich gehalten werden (siehe Abschnitt 4.4)

Die Kalium- sowie Kreatininwerte sollten bei diesen Patienten regelmäßig überwacht werden, z.B. alle 2 Monate, sobald sie entsprechend eingestellt worden sind (siehe Abschnitt 4.4)


Kreatininclearance < 30 ml/min:

Siehe Abschnitt 4.3.


Spezielle Patientengruppen

Bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel beträgt die Anfangsdosis 5 mg Enalapril oder weniger.

Eine individuelle Dosiseinstellung mit Enalapril und Hydrochlorothiazid wird empfohlen


Anwendung bei älteren Patienten

Der Nutzen bei älteren Patienten hat sich als genauso gut erwiesen wie bei jüngeren hypertensiven Patienten.

Im Fall einer physiologisch eingeschränkten Nierenfunktion wird vor der Anwendung der fixen Kombination zunächst die Einstellung mit der Einzelkomponente Enalapril empfohlen.


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre)

Die Sicherheit und Unbedenklichkeit von EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mg bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.


4.3 Gegenanzeigen


Aufgrund von Enalapril

EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mgdarf nicht eingenommen werden von Patienten mit


Aufgrund von Hydrochlorothiazid

EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mgdarf nicht eingenommen werden von Patienten mit



4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Aufgrund der Hilfstoffe:

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption solltenEnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mgnicht einnehmen.


Aufgrund von Enalapril:

Symptomatische Hypotonie

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertonen Patienten kommt es unter der Therapie mit Enalapril eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, z.B. aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen(siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).


Bei Patienten mit Herzinsuffizienz – mit oder ohne einhergehender Niereninsuffizienz - wurden symptomatische Hypotonien beobachtet. Insbesondere Patienten mit schweren Graden der Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schweregrades ihrer Erkrankung eine Therapie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, Hyponatriämie oder Nierenfunktionseinschränkungen aufweisen, können davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Behandlung unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im weiteren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von Enalapril und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulären Erkrankungen vorzugehen, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte.


Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und –falls erforderlich- eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.


Bei einigen Herzinsuffizienzpatienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann es unter Enalapril zu einer weiteren Senkung des systemischen Blutdrucks kommen. Dieser Effekt entspricht der Erwartung und bedingt in der Regel keinen Therapieabbruch. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Verringerung der Dosis und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder des Enalapril erforderlich werden.


Aortenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.


Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) sollte die Initialdosis von Enalaprilmaleat der Kreatinin-Clearance des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Wahl der Erhaltungsdosis richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Eine routinemäßige Kontrolle von Serum-Kalium und Serum-Kreatinin erfolgt im Rahmen der üblichen medizinischen Betreuung dieser Patienten.


Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel.


Bei manchen Hypertonikern ohne vorbestehende Nierenerkrankung kann es unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum zum Anstieg von Serum-Harnstoff und –Kreatinin kommen. Eine Dosisreduktion von Enalaprilmaleat und/oder ein Absetzen des Diuretikums können erforderlich sein. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrunde liegende Nierenarterienstenose zu denken (siehe Abschnitt 4.4 – Renovaskuläre Hypertonie)


Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.


Nierentransplantation

Hinsichtlich der Behandlung mit EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mg von Patienten mit frischer Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung für diese Patienten nicht empfohlen.


Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholesterischem Ikterus beginnt und zu einer fulminanten hepatischen Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden.


Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei bestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.


Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern, einschließlich Enalapril, behandelt wurden, wurde über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten.

In solchen Fällen sollte Enalapril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten.

In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildet sich die Symptomatik meist ohne Behandlung wieder zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.


Auch bei den Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.


Angioneurotische Ödeme in Verbindung mit Kehlkopfödemen können lebensbedrohlich sein. Sehr selten wurde über lebensbedrohliche Zustände bedingt durch Angioödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte.


Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind und eine Atemwegsobstruktion wahrscheinlich ist, ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten, beispielsweise bestehend aus einer sofortigen subkutanen Gabe einer Ephedrin-Lösung 1:1000 (0,3 ml bis zu 0,5 ml) und/oder dem Freihalten der Luftwege.


Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet.


Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).


Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.


Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.


Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z.B. "AN69") im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.


Diabetiker

Bei diabetischen Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten im ersten Monat einer ACE-Hemmer-Therapie engmaschige Blutzuckerkontrollen erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).



Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.


Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die einer größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Substanzen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Enalapril als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.


Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z.B. Heparin). Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o.g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachung der Serum-Kalium-Werte empfohlen.


Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalaprilmaleat offenbar bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, vermutlich weil bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.


Wechselwirkungen

EnaHEXAL® comp 20 mg / 12,5 mg wird in Kombination mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsalzen und Estramustin GRUNDSÄTZLICH NICHT EMPFOHLEN (siehe Abschnitt 4.5).


Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).“


Aufgrund von Hydrochlorothiazid


Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht eingesetzt werden, da bei Patienten mit Lebererkrankungen geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit dem Diuretikum sofort abgebrochen werden.


EnaHEXAL® comp 20 mg / 12,5 mg in Kombination mit Sultoprid wird generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).




AUFGRUND DER ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZID-KOMBINATION


Wechselwirkung

Die Anwendung von EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mg in Verbindung mit Lithium wird aufgrund einer Potenzierung der Lithium-Toxizität nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5)


Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


AUFGRUND VON HYDROCHLOROTHIAZID

Flüssigkeits-/Elektrolythaushalt

Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollte regelmäßig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden.

Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) verursachen. Warnhinweise für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit oder Erbrechen.


Zwar kann bei Anwendung von Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch kann die gleichzeitige Therapie mit Enalapril eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie verringern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit gesteigerter Diurese, bei Patienten ohne ausreichende orale Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Corticosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).


Dilutions-Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen mild und nicht behandlungsbedürftig.


Natriämie

Die Natriumkonzentrationen müssen vor Therapiebeginn und anschließend in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden. Alle Diuretika können zu einer Hyponatriämie mit eventuell schwerwiegenden Konsequenzen führen. Da ein Abfall der Serum-Natriumwerte anfangs asymptomatisch sein kann, muss regelmäßig kontrolliert werden. In Risikopopulationen wie z. B. bei älteren, mangelernährten oder zirrhotischen Patienten muss die Kontrolle häufiger stattfinden (siehe Abschnitt 4.8 und Abschnitt 4.9).


Kaliämie

Kaliumverlust und Hypokaliämie sind die Hauptrisiken von Thiazid und verwandten Diuretika. Eine Hypokaliämie (< 3,5 mmol/l) muss in bestimmten Risikopopulationen vermieden werden. Dies sind z. B. ältere und/oder mangelernährte Patienten, besonders wenn sie eine Kombinationstherapie erhalten, zirrhotische Patienten mit Ödemen und Aszites, Koronarpatienten und Herzinsuffizienzpatienten. In diesen Fällen erhöht eine Hypokaliämie die Kardiotoxizität von Digitalisglykosiden und das Arrhythmierisiko.

Bei Patienten mit verlängerter QT-Zeit, erblich oder Substanz-induziert, erhöht eine Hypokaliämie das Risiko schwerer Arrhythmien, vor allem potenziell lebensbedrohlicher Torsade-de-pointes-Tachykardien, besonders bei Patienten mit Bradykardie.

Die Kaliumkonzentrationen müssen ab der ersten Behandlungswoche regelmäßig kontrolliert werden.


Kalziämie

Thiazide können die Kalciumausscheidung im Urin verringern und eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumkalciums verursachen. Eine deutliche Hyperkalcämie kann ein Anzeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.


Magnesium Plasmaspiegel

Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.


Metabolische und endokrine Effekte

Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Bei Diabetikern ist möglicherweise eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Substanzen erforderlich. Ein latenter Diabetes mellitus kann während der Thiazidtherapie manifest werden.


Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel wurde mit der Thiaziddiuretika-Therapie in Zusammenhang gebracht.

Salz und Volumenmangel verursacht durch Thiazide vermindert die Urin-Ausscheidung von Harnsäure. Bei bestimmten Patienten kann daher unter Thiazidtherapie eine Hyperurikämie auftreten und/oder ein Gichtanfall ausgelöst werden.


Nierenfunktionsstörung

Thiaziddiuretika erreichen ihre volle Wirksamkeit nur bei Patienten mit normaler oder nur leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (beurteilt z.B. anhand der Kreatininclearance). Bei älteren Patienten muss der Wert der Kreatininclearance nach Alter, Gewicht und Geschlecht angepasst werden.

Hypovolämie als Folge eines Diuretika-induzierten Flüssigkeits- und Natriumverlustes zu Beginn der Behandlung führt zu einer reduzierten glomerulären Filtration. Dadurch können die Serum-Harnstoff- und Kreatininwerte ansteigen.

Diese vorübergehende funktionelle Nierenfunktionsstörung bleibt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion folgenlos; eine bestehende Nierenfunktionsstörung kann jedoch verschlimmert werden.

Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung müssen Thiazide mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten können Thiazide eine Azotämie auslösen. Bei eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte auftreten. Wenn ein Anstieg des Nichteiweißstickstoffs eine fortschreitende Verschlechterung einer Nierenfunktionsstörung anzeigt, muss die Therapie sorgfältig neu überdacht und ein Absetzen des Diuretikums in Erwägung gezogen werden.


Athleten / Doping-Test

Athleten sollten berücksichtigen, dass dieses Arzneimittel einen Wirkstoff entfällt, der ein positives Analysenergebnis in einem Doping-Test hervorrufen könnte.


Sonstige

Überempfindlichkeitsreaktionen können bei Patienten mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese auftreten. Eine mögliche Verstärkung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde berichtet.


AUFGRUND DER ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZID-KOMBINATION


Funktionelle Nierenfunktionsstörung

Einige Hypertoniepatienten ohne erkennbare bestehende Nierenerkrankung entwickelten Anzeichen einer funktionellen Nierenfunktionsstörung. In diesem Fall muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Möglicherweise kann die Therapie mit verminderter Dosis wieder aufgenommen, oder eine der beiden Einzelkomponenten in geeigneter Weise allein angewendet werden.


Hypotonie und Störung des Wasser- und Elektrolythaushalts

Die Patienten müssen systematisch auf klinische Zeichen einer Störung des Wasser- und Elektrolythaushalts hin überwacht werden. Diese kann im Falle von Durchfall oder Erbrechen auftreten. Bei diesen Patienten muss man die Plasmaelektrolyte regelmäßig kontrollieren.

Eine erhebliche Hypotonie kann eine intravenöse Infusion mit isotoner Kochsalzlösung erforderlich machen.

Eine vorübergehende Hypotonie stellt keine Kontraindikation für eine Weiterführung der Behandlung dar. Nach Volumenauffüllung und Erreichen eines befriedigenden Blutdrucks kann die Einnahme wieder aufgenommen werden, und zwar entweder in einer niedrigeren Dosierung oder in sachgerechter Weise mit einer der beiden Einzelkomponenten allein.


Risiko einer Hypokaliämie

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid-Diuretikum schließt das Auftreten einer Hypokaliämie nicht aus, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die Kaliumspiegel wollten regelmäßig überwacht werden.


Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurde bei Kindern in kontrollierten Studien nicht nachgewiesen.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Enalapril

Kaliumsparende Diuretika und Kaliumergänzungsmittel

ACE-Hemmer mildern den durch Diuretika induzierten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzergänzungsmittel können zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung aufgrund einer nachgewiesenen Hypokaliämie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht und unter häufiger Überprüfung des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).


Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorangehende Behandlung mit hoch dosierten Diuretika kann bei Behandlungsbeginn mit Enalapril zu einem Volumenmangel und der Gefahr eines Blutdruckabfalls führen (siehe Abschnitt 4.4). Die blutdrucksenkende Wirkung kann durch das Absetzen des Diuretikums, Erhöhung des Volumens oder der Salzaufnahme oder durch Einleitung der Therapie mit einer niedrigen Dosis von Enalapril vermindert werden.


Andere Antihypertensiva

Durch die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril verstärkt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.


Lithium

Während der gemeinsamen Gabe von Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Serum-Lithiumkonzentrationen sowie Toxizität berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika kann zu einer Verstärkung des bereits erhöhten Risikos einer Lithiumtoxizität mit ACE-Hemmern führen. Die Kombination von Enalapril mit Lithium wird daher nicht empfohlen. Falls sich die Kombination als notwendig erweist, sollten die Lithiumspiegel im Serum sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).


Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Narkosemittel, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 4.4).


Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure > 300 mg/Tag

Die chronische Gabe von NSAR kann die blutdrucksenkende Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen.


NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf den Anstieg des Serum-Kaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, wie z. B. ältere oder dehydrierte Patienten, kann selten ein akutes Nierenversagen auftreten.


Gold

Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen einer Vasodilatation wie Flush, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, welche sehr schwerwiegend sein können) wurden häufiger bei Patienten berichtet, die unter einer Therapie mit Goldinjektionslösungen (z. B. Natriumaurothiamalat) gleichzeitig ACE-Hemmer erhielten.


Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung der ACE-Hemmer abschwächen.


Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale Antidiabetika) hin, sodass das Risiko einer Hypoglykämie besteht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Behandlung sowie bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf.


Alkohol

Alkohol steigerte den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hemmer.


Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker, Nitrate

Enalaprilmaleat kann gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosen), Thrombolytika und Betablockern angewendet werden.


Hydrochlorothiazid

Alkohol, Barbiturate, Narkotika, Antidepressiva

Eine Verstärkung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten.


Antidiabetika (orale Mittel und Insulin)

Die Behandlung mit einem Thiazid kann die Glucosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpasssung des Antidiabetikums kann erforderlich sein. Da durch eine mögliches Nierenversagen in Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid das Risiko einer Laktazidose besteht, sollte Metformin mit Vorsicht angewendet werden.


Andere Antihypertensiva

Additive Wirkung


Colestyramin und Colestipol

Bei gleichzeitiger Anwendung von anionischen Austauschharzen wird die Absorption von Hydrochlorothiazid verringert. Einzeldosen von entweder Colestyramin oder Colestipol-Harzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern seine Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 bzw. 43 %.


Kortikosteroide, ACTH

Verstärkte Elektrolytverarmung, insbesondere Hypokaliämie.


Vasokonstriktorische Amine (z. B. Adrenalin)

Möglicherweise reduzierte Reaktion auf Vasopressoren; dies trifft jedoch nicht in einem solchen Ausmaß zu, dass deren Anwendung von vornherein auszuschließen ist.


Nicht-polarisierende Relaxanzien der Skelettmuskulatur (z. B. Tubocurarin)

Möglicherweise erhöhte Ansprechbarkeit auf das Muskelrelaxans.


Lithium

Diuretika senken die renale Clearance von Lithium und verstärken ein bereits erhöhtes Risiko einer Lithium-Toxizität; die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.


Arzneimittel, die zur Gicht-Behandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon, Allopurinol)

Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serum-Harnsäurespiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol erhöhen.


Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden)

Zunahme der Bioverfügbarkeit von thiazidartigen Diuretika durch eine Verringerung der Magen- und Darmmotilität und ein Verlangsamung der Magenentleerung.


Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung der Zytostatika reduzieren und deren myelodepressive Wirkung verstärken.


Salicylate

Bei hohen Dosierungen von Salicylaten kann Hydrochlorothiazid die toxische Wirkung der Salicylate auf das zentrale Nervensystem verstärken.


Methyldopa

Einzelfälle von hämolytischer Anämie, die während der gleichzeitigen Anwendung von Hydrochlorothiazid und Methyldopa auftraten, wurden berichtet.


Ciclosporin

Die gleichzeitige Behandlung mit Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie erhöhen und eine Gicht verschlechtern.


Digitalis-Glycoside

Eine durch Thiazide induzierte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von Digitalis-induzierten Arrrhythmien fördern.


Arzneimittel, die durch eine Störung des Serum-Kaliums beeinflusst werden

Eine regelmäßige Überwachung des Serum-Kaliums und EKG’s wird empfohlen, wenn Enalapril/Hydrochlorothiazid zusammen mit Arzneimitteln angewandt wird, die durch Störungen des Serum-Kaliums beeinflusst werden (z. B. Digitalis-Glykoside und Antiarrhythmika) und den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln, die Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) auslösen (einschließlich einiger Antiarrhythmika), wobei Hypokaliämie ein prädisponierender Faktor für Torsades de Pointes (ventrikuläre Tachykardie) ist:


Kalziumsalze und Vitamin D

Thiazid-Diuretika können durch eine verminderte Ausscheidung die Serum-Kalzium-Spiegel erhöhen. Falls Kalziumergänzungsmittel verschrieben werden müssen, sollten die Serum-Kalzium-Spiegel überwacht und die Kalzium-Dosierung entsprechend angepasst werden.


Wechselwirkungen bei Labortests

Aufgrund ihrer Wirkungen auf den Kalziumstoffwechsel können Thiazide bei Untersuchungen der Nebenschilddrüsenfunktion eine Wechselwirkung eingehen (siehe Abschnitt 4.4).


Carbamazepin

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Klinische und biologische Überwachung ist erforderlich.


Jodhaltige Kontrastmittel

Bei einer durch Diuretika induzierten Dehydratation besteht ein erhöhtes Risiko akuten Nierenversagens, insbesondere bei hohen Dosen des Jodmittels.

Die Patienten sollten vor der Behandlung rehydriert werden.


Amphotericin B (parenteral), Kortikosteroide, ACTH oder stimulierende Laxanzien

Hydrochlorothiazid kann zu einer Verstärkung der Störungen im Elektrolythaushalt, insbesondere Hypokaliämie, führen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft


Enalapril

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).“


Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden


Stillzeit

Enalapril

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen von EnaHEXAL® comp 20mg/12,5 mgin der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von EnaHEXAL® comp 20mg/12,5 mgwährend des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten beim Säugling besteht und für eine Anwendung in der Stillzeit keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt.

Wenn die Säuglinge älter sind, kann die Anwendung von EnaHEXAL® comp 20mg/12,5 mgbei stillenden Müttern erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet wird und der Säugling sorgfältig überwacht wird.


Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Thiazide wurden während der Stillzeit mit einer Abnahme oder sogar Suppression der Milchbildung verbunden. Überempfindlichkeit gegen Sulfonamid-Derivate, Hypokaliämie und Kernikterus könnten auftreten.

Aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen durch Hydrochlorothiazid beim gestillten Säugling sollte entschieden werden, ob abgestillt oder die Behandlung beendet wird, wobei die Bedeutung dieser Therapie für die Mutter zu überprüfen ist.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen


Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen muss beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).




4.8 Nebenwirkungen


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:


Sehr häufig ( 1/10)

Häufig ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)


ENALAPRIL

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastische und hämolytische Anämie).

Selten: Neutropenie, Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksdepression, Panzytopenie, Lymphknotenschwellungen, Autoimmunerkrankungen.


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4, Diabetiker)


Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Depressionen.

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Schwindel.

Selten: Verändertes Träumen, Schlafstörungen.


Augenerkrankungen

Sehr häufig: Verschwommenes Sehen.


Hererkrankungen

Häufig: Schmerzen im Brustkorb, Herzrythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: Palpitationen.

Gefaßerkrankungen

Sehr häufig: Schwindel

Häufig: Hypotonie (einschließlich orthostatische Hypotonie), Synkope, Myokardinfarkt oder zerebraler Insultvermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei hochgefährdeten Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Palpitationen.

Selten: Raynaud-Syndrom.


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten.

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmen/Asthma.

Selten: Pulmonale Infiltrate, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie.


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen, Geschmacksveränderungen.

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus.

Selten: Stomatitis/aphthöse Ulzerationen, Glossitis

Sehr selten: Intestinales Angioödem.


Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberversagen, Hepatits – hepatozellulär oder cholestatisch, einschließlich hepatische Nekrose, Cholestase (einschließlich Ikterus)


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythrodermie.


Ein Symptomkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Nebenwirkungen einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgien/Myositis, Arthralgien/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte ESR, Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Nierenversagen, Proteinurie.

Selten: Oligurie.


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie.

Häufig: Müdigkeit.

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Gesichtsrötung, Tinnitus, Unwohlsein, Fieber.


Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin.

Gelegentlich: Anstieg des Serum-Harnstoff, Hyponatriämie.

Selten: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg des Serum-Bilirubin.


HYDROCHLOROTHIAZID


Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Speicheldrüsenentzündung (Sialadenitis).


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression.


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie, Hyperglykämie, Glykosurie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (einschließlich Hyponatriämie und Hypokaliämie), Erhöhungen der Cholesterin- und Triglyzeridwerte.


Psychiatrische Erkrankungen

Unruhe, Depressionen, Schlafstörungen.


Erkrankungen des Nervensystems

Benommenheit, Appetitlosigkeit, Parästhesien.


Augenerkrankungen

Xanthopsie, vorübergehendes verschwommenes Sehen


Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths

Schwindel


Herzerkrankungen

Orthostatische Hypotonie, Herzrythmusstörungen.


Gefäßerkrankungen

Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis).


Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem).


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Magenverstimmung, Diarrhoe, Obstipation, Pankreatitis.


Leber- und Gallenerkrankungen

Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Ikterus).


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Photosensibilisierung, Hautausschlag, Urtikaria, kutaner Lupus erythematodesartige Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse.


Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelkrämpfe.


Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Interstitielle Nephritis, Nierenfunktionsstörungen.


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schwäche, Fieber.


4.9 Überdosierung


Zur Behandlung einer Überdosierung von EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mg liegen keine spezifischen Informationen vor.

Symptome einer Überdosierung sind stark erniedrigter Blutdruck, Schock, Stupor, Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.


NUR ENALAPRIL

Zur Überdosierung beim Menschen sind nur begrenzte Daten verfügbar.


Symptome

Die wichtigsten Anzeichen einer Überdosierung, über die bis heute berichtet wurde, sind ein deutlicher Blutdruckabfall, der etwa 6 Stunden nach Einnahme der Tabletten zugleich mit der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems einsetzt, und Stupor.

Mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundene Symptome können u.a. sein: Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten. Nach der Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden Enalaprilatkonzentrationen im Serum beobachtet, die 100- bzw. 200mal höher als die normalerweise nach therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationen lagen.


NUR HYDROCHLOROTHIAZID

Die Anzeichen einer akuten Vergiftung stehen vor allem mit der Störung des Wasser- und Elektrolythaushalts (Hyponatriämie, Hypokaliämie) in Beziehung.


Eine Überdosierung von Thiaziden kann, zusätzlich zur erwarteten Diurese, Lethargie in unterschiedlichen Schweregraden hervorrufen, die sich innerhalb weniger Stunden zu einem Koma entwickeln kann. Die Depression von Atmung und kardiovaskulärer Funktion ist dabei minimal, und Anzeichen für Veränderungen der Serumelektrolyte oder eine Dehydratation fehlen. Der Mechanismus der Thiazid-induzierten ZNS-Depression ist unbekannt.


Über gastrointestinale Störungen sowie ein Anstieg des Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN)wurden berichtet. Es können Veränderungen der Serumelektrolyte auftreten, besonders bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung.


Klinisch können auftreten: Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Krämpfe, Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheitszustände, Polyurie oder Oligurie bis hin zur Anurie (infolge von Hypovolämie).


IN KOMBINATION

Die Behandlung ist symptomatisch und supportiv. Die Behandlung mit EnaHEXAL® comp 20 mg/12,5 mg muss abgebrochen und der Patient sorgfältig überwacht werden. Wurden die Tabletten erst vor kurzem eingenommen, werden induziertes Erbrechen, die Gabe von Aktivkohle, die Gabe eines Abführmittels und/oder eine Magenspülung empfohlen. Eine Dehydratation, Störungen des Elektrolythaushalts und Hypotonie sollten sachgemäß behandelt werden. Enalaprilat kann mit einer Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). In welchem Ausmaß Hydrochlorothiazid entfernt wird, ist nicht bekannt.



5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:ACE-Inhibitor und Diuretikum

ATC-Code:C09BA02


ENALAPRIL

Enalaprilmaleat ist das Maleinsäuresalz von Enalapril, einem Derivat von zwei Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorischen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Resorption wird Enalapril zu dem ACE-Hemmstoff Enalaprilat hydrolysiert. Die Hemmung des ACE hat eine Abnahme der Plasmakonzentration von Angiotensin II zur Folge. Dadurch nimmt die Reninaktivität im Plasma zu (durch Fortfall der negativen Rückkoppelung auf die Reninfreisetzung), die Aldosteronsekretion nimmt ab.


ACE ist identisch mit Kininase II. Entsprechend kann Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem starken gefäßerweiternden Peptid, blockieren. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, muss noch aufgeklärt werden.


HYDROCHLOROTHIAZID


Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum, das durch Hemmung der tubulären Rückresorption von Natrium im distalen Nephron wasseraustreibend und blutdrucksenkend wirkt.

Hydrochlorothiazid steigert die Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Harn und, in geringerem Maß, die Ausscheidung von Kalium und Magnesium. Dadurch wird die Diurese verstärkt und der Blutdruck gesenkt.


Merkmale der blutdrucksenkenden Therapie

Man nimmt an, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril hauptsächlich durch eine Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems stattfindet; dennoch wirkt Enalapril auch bei Patienten mit Niedrig-Renin-Hypertonie.


Die Verabreichung von Enalapril an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt eine Blutdrucksenkung sowohl im Liegen als auch im Stehen, und zwar ohne deutlichen Anstieg der Herzfrequenz.


Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein plötzliches Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg einher.


Die Hemmung der ACE-Aktivität wird in der Regel 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabe einer Einzeldosis Enalapril wirksam. Die blutdrucksenkende Wirkung setzte normalerweise nach einer Stunde ein; die maximale Blutdrucksenkung wurde 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Jedoch hat sich gezeigt, dass die blutdrucksenkenden und hämodynamischen Wirkungen bei empfohlenen Dosierungen mindestens 24 Stunden bestehen bleiben.


In hämodynamischen Studien mit Patienten mit essentieller Hypertonie war die Blutdrucksenkung begleitet von einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstands, einem Anstieg des Herzminutenvolumens und wenig oder keiner Veränderung der Herzfrequenz. Nach der Verabreichung von Enalapril kam es zu einer verstärkten Nierenperfusion; die glomeruläre Filtrationsrate war unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Natrium- oder Wasserretention. Bei Patienten, die vor der Therapie eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch normalerweise an.


Bei Diabetikern und Nichtdiabetikern mit Niereninsuffizienz beobachtete man in klinischen Kurzzeitstudien nach Verabreichung von Enalapril einen Rückgang der Proteinurie und der Ausscheidung von IgG und Gesamtprotein im Harn.


Bei gleichzeitiger Anwendung von Enalapril mit Thiaziddiuretika sind die blutdrucksenkenden Wirkungen mindestens additiv. Enalapril kann die Entwicklung einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie verringern oder verhüten.


HYDROCHLOROTHIAZID


Die diuretische Wirkung setzt etwa nach 2 Stunden ein, erreicht ihr Maximum nach 4 Stunden und bleibt über 6 bis 12 Stunden erhalten.


Oberhalb einer bestimmten Dosis erreichen Thiaziddiuretika hinsichtlich der therapeutischen Wirkung ein Plateau, während unerwünschte Reaktionen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, ist eine Dosissteigerung über die empfohlenen Dosen hinaus nicht sinnvoll; oft nehmen dadurch unerwünschte Reaktionen zu.


KOMBINATION ENALAPRIL/HYDOCHLOROTHIAZID


In klinischen Studien senkte die gleichzeitige Gabe von Enalapril und Hydrochlorothiazid den Blutdruck stärker als jede der beiden Substanzen allein.

Die Verabreichung von Enalapril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und vermindert tendenziell den Hydrochlorothiazid-induzierten Kaliumverlust.


Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum erzeugt einen Synergieeffekt und verringert das Risiko einer durch das Diuretikum allein hervorgerufenen Hypokaliämie.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die gleichzeitige Gabe von Enalapril und Hydrochlorothiazid in unterschiedlichen Dosierungen hat wenig oder keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit der beiden Substanzen.


ENALAPRIL


Resorption

Nach oraler Gabe wird Enalapril rasch resorbiert; maximale Serumkonzentrationen werden innerhalb einer Stunde erreicht. Auf Grundlage der Wiederfindungsrate im Harn beträgt die Resorption von Enalapril aus dem oral verabreichten Enalaprilmaleat etwa 60 %. Die Resorption von oralem Enalapril wird durch die Anwesenheit von Nahrung im Gastrointestinaltrakt nicht beeinflusst.


Distribution

Nach der Resorption wird oral verabreichtes Enalapril schnell und umfassend zu Enalaprilat, einem wirksamen Hemmstoff des Angiotensin-konvertierenden Enzyms, hydrolysiert. Maximale Serumkonzentrationen von Enalaprilat werden 3 bis 4 Stunden nach einer oralen Gabe von Enalaprilmaleat erreicht. Die effektive Halbwertzeit für eine Kumulation von Enalapril nach mehrmaliger Gabe von Enalaprilat wurde nach 4tägiger Behandlung erreicht.


Bei allen therapeutisch relevanten Konzentrationen ist die Bindung von Enalapril an menschliche Plasmaproteine nicht höher als 60 %.


Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen postpartum betrug der der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7µg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 µg/L). Auch zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7µg/L (Bereich 1,2 bis 2,3µg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.

Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 µg/L und etwa neun Stunden nach Einnahme 0,75 µg/L. Im Verlaufe von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 µg/L bzw. 0,63 µg/L.

Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2µg/L).


Biotransformation

Abgesehen von der Umwandlung in Enalaprilat gibt es keine Anzeichen eines bedeutsamen Metabolismus von Enalapril.


Elimination

Enalaprilat wird überwiegend über die Niere ausgeschieden. Hauptbestandteile im Harn sind Enalaprilat, das etwa 40 % der Dosis repräsentiert, und unverändertes Enalapril (etwa 20 %).


Nierenfunktionsstörung


Die Enalapril- und Enalaprilatexposition ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 40-60 ml/min) war nach Verabreichung von 5 mg einmal täglich die AUC von Enalaprilat im Steady-State etwa 2mal größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≤ 30 ml/min) war die AUC etwa 8mal größer. Bei einer Niereninsuffizienz in diesem Stadium ist die effektive Halbwertzeit von Enalaprilat nach Verabreichung mehrfacher Dosen Enalaprilmaleat verlängert; das Erreichen des Steady-state ist verzögert. (Siehe Abschnitt 4.2, Dosierung bei Niereninsuffizienz).

Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Die Dialyseclearance beträgt 62 ml/min.


HYDROCHLOROTHIAZID


Resorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid relativ schnell resorbiert.

Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid variiert zwischen 60 und 80 %. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) liegt zwischen 1,5 und 5 Stunden, mit einem Mittelwert von etwa 4 Stunden.


Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 40 %.

Die mittlere Plasmahalbwertzeit bei nüchternen Personen wurde mit 5 bis 15 Stunden angegeben.


Elimination

Hydrochlorothiazid wird rasch über die Nieren eliminiert und unverändert (> 95 %) im Harn ausgeschieden. Mindestens 61 % der oralen Dosis wird innerhalb 24 Stunden unverändert ausgeschieden.

Bei einer Nieren- oder Herzinsuffizienz, wie bei älteren Patienten, ist die renale Clearance von Hydrochlorothiazid vermindert und die Eliminationshalbwertzeit verlängert. Ältere Patienten zeigen auch erhöhte Plasmaspitzenkonzentrationen.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und kanzerogenem Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalapril keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung von Ratten und wirkt nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung und während der Gestationszeit Enalapril erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todesrate bei den Jungtieren.

Der Stoff passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

Die Klasse der Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung oder Tod des Feten verursachend), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben werden.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.



6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Sonstige Bestandteile


Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Natriumhydrogencarbonat

Talkum


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend


6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre


6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in Aluminium/PA/PVC/Aluminium-Blister verpackt und in eine Faltschachtel eingeschoben.


Packungen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Tabletten


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen



7. INHABER DER ZULASSUNG

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Tel.: 08024/908-0

Fax: 08024/908-1290

medwiss@hexal.com



8. ZULASSUNGSNUMMER


58629.00.00



9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


13.02.2004 / 27.03.2009



10. STAND DER INFORMATION


Juli 2009



11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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