Document: 03.08.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 03.08.2011   Fachinformation (deutsch)
• 30.06.2015   Fachinformation (deutsch)

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(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels / SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg/12,5 mg Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile:

Jede Tablette enthält 140 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Tablette

Weiße, runde; leicht gewölbte Tablette mit Bruchkerbe und Prägung „EL“ und „20“ auf der einen Seite und flacher anderer Seite.

Die Tablette kann in zwei gleiche Hälften geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg / 12,5 mg, die fixe Kombination aus 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid, ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Enalapril allein nicht ausreichend gesenkt werden kann.

Diese fixe Kombination kann auch die separate Gabe der Einzelwirkstoffe ersetzen, wenn die Patienten stabil auf 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid eingestellt sind.

Diese fixe Kombination ist nicht für die Anfangsbehandlung geeignet.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg / 12,5 mg kann als Einzeldosis einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Eine individuelle Dosistitration mit den Einzelsubstanzen ist zu empfehlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie mit einem ACE-Hemmer auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Nach dem Wechsel von Enalapril zu einer Kombination aus Enalapril und Hydrochlorothiazid kann es zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Dies ist eher wahrscheinlich bei Patienten mit Volumen- und/oder Salzreduktion (z. B. nach Erbrechen, Durchfall und Diuretikabehandlung) und bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenhypertonie. Die Einleitung der Behandlung sollte bei diesen Patienten unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion

Die übliche Dosis ist 1-mal täglich 1 Tablette Enalapril/ HCT-TEVA^®20 mg /12,5 mg.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatininclearance > 30 und < 80 ml/min sollte Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg / 12,5 mg nur nach einer Titration der Einzelkomponenten angewandt werden(siehe Abschnitt 4.4).

Die Kalium- sowie Kreatininwerte sollten bei diesen Patienten regelmäßig überwacht werden, z.B. alle 2 Monate, sobald sie entsprechend eingestellt worden sind (siehe Abschnitt 4.4).

Kreatininclearance < 30 ml/min:

Siehe Abschnitt 4.3

Besondere Populationen:

Bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel beträgt die Anfangsdosis 5 mg Enalapril oder weniger.

Eine individuelle Dosiseinstellung mit Enalapril und Hydrochlorothiazid wird empfohlen (Titration der Einzelkomponenten).

Anwendung bei älteren Menschen

Der Nutzen bei älteren Patienten hat sich als genauso gut erwiesen wie bei jüngeren hypertensiven Patienten.

Im Fall einer physiologisch eingeschränkten Nierenfunktion wird vor der Anwendung der fixen Kombination zunächst die Einstellung mit der Einzelkomponente Enalapril empfohlen. Die Dosis sollte an die Nierenfunktion älterer Patienten angepasst werden.

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Unbedenklichkeit von Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg / 12,5 mg bei Kindern wurden nicht untersucht. Daher wird Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg / 12,5 mg für die pädiatrische Bevölkerungsgruppe nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Im Zusammenhang mit Enalapril stehende Gegenanzeigen:

Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg/12,5 mgdarf nicht eingenommen werden von Patienten mit

- Überempfindlichkeit gegenüber Enalapril oder anderen Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE-)Hemmern oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- bekanntem, durch vorhergehende Therapie mit einem ACE-Hemmer ausgelösten Angioödem (Quincke Ödem) oder hereditärem oder idiopathischem Angioödem

- im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

Im Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid stehende Änderungsanzeigen:

Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg/12,5 mgdarf nicht eingenommen werden von Patienten

- mit Überempfindlichkeit gegenüber Hydrochlorothiazid oder anderen Sulphonamid-Derivaten

- bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatininclearance < 30 ml/min)

- Anurie

- bei schwerer Leberinsuffizienz/hepatischer Enzephalopathie

- in der Stillzeit

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Hilfsstoffe:

Diese Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose Malabsorption sollten Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg/12,5 mg nicht einnehmen.

Enalapril/Hydrochlorothiazid-Kombination

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts

Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertensiven Patienten kommt es unter der Therapie mit Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg/12,5 mgeher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, etwa aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei diesen Patienten sollte in geeigneten Abständen eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf Patienten mit ischämischer Herz- oder zerebrovaskulärer Erkrankung gerichtet werden, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte. Bei hypertensiven Patienten mit Herzinsuffizienz mit begleitender oder ohne begleitende Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und – falls erforderlich – eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise problemlos gegeben werden kann, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Nierenfunktionsstörungen

Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg/12,5 mg darf so lange nicht an Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatininclearance < 80 ml/min und > 30 ml/min) verabreicht werden, bis die Titration von Enalapril den Bedarf für die in dieser Formulierung enthaltene Dosis belegt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Manche Hypertoniker ohne vorbestehende Nierenerkrankung zeigten unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum einen Anstieg von Serum-Harnstoff und -Kreatinin (siehe Abschnitt 4.4 – Enalapril – Nierenfunktionsstörungen; Hydrochlorothiazid – Nierenfunktionsstörungen). Falls es zu einem Anstieg kommt, sollte die Therapie mit Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg/12,5 mg abgesetzt werden. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrundeliegende Nierenarterienstenose zu denken (siehe Abschnitt 4.4 – Enalapril– Renovaskuläre Hypertonie).

Hyperkaliämie

Die Kombination von Enalapril mit einem niedrig dosierten Diuretikum kann eine mögliche Hyperkaliämie nicht ausschließen (siehe Abschnitt 4.4 – Enalapril– Hyperkaliämie).

Lithium

Die Kombination von Lithium mit Enalapril und Diuretika wird generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg / 12,5 mg in Kombination mit Sultoprid wird generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurde bei Kindern in kontrollierten Studien nicht nachgewiesen.

Enalapril

Symptomatische Hypotonie

Bei einigen Herzinfarktpatienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck kann es unter Enalapril zu einer weiteren Senkung des systemischen Blutdrucks kommen. Dieser Effekt entspricht der Erwartung und bedingt in der Regel keinen Therapieabbruch. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Verringerung der Dosis und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder des Enalapril erforderlich werden.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion oder aortalen Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nierenfunktionsstörungen

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Therapie ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 – Enalapril/Hydrochlorothiazid-Kombination – Nierenfunktionsstörungen; Hydrochlorothiazid – Nierenfunktionsstörungen).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Therapie besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplantation

Hinsichtlich der Behandlung mit Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg / 12,5 mg von Patienten mit frischer Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung für diese Patienten nicht empfohlen.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z. B. „AN69®“) im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse zu verwenden.

Leberversagen

Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholesterischem Ikterus beginnt und zu einer fulminanten hepatischen Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Pathomechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, müssen den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4 – Hydrochlorothiazid – Eingeschränkte Leberfunktion).

Neutropenie/Agranulozytose

Unter ACE-Hemmer-Therapie wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril soll bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung unter Therapie mit Immunsuppressiva, Allopurinol, Procainamid oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei bestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwere Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf intensive Antibiotika-Therapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt alle Anzeichen einer Infektion zu berichten.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie einschließlich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus, hinzutretende Ereignisse, insbesondere Dehydratation, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, die zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen können (z. B. Heparin). Die Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzsubstituten insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann zu einem signifikanten Anstieg der Serum-Kalium-Werte führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende und manchmal tödliche Herzrhythmusstörungen verursachen. Ist die gleichzeitige Anwendung mit einer der o. g. Substanzen angezeigt, wird eine regelmäßige Überwachung der Serum-Kalium-Werte empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 – Enalapril/Hydrochlorothiazid-Kombination – Hyperkaliämie; Hydrochlorothiazid –Metabolische und endokrine Effekteund 4.5).

Diabetiker

Diabetische Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden und eine Therapie mit einem ACE-Hemmer beginnen, sollten aufgefordert werden, insbesondere im ersten Monat einer gemeinsamen Anwendung engmaschige Blutzuckerkontrollen durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 – Hydrochlorothiazid – Metabolische und endokrine Effekteund 4.5).

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Enalapril behandelt wurden, wurde über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten.

In solchen Fällen sollte Enalapril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten.

In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildet sich die Symptomatik meist ohne Behandlung zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome.

Auch bei den Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend wirksam ist.

Sehr selten wurde über lebensbedrohliche Zustände, bedingt durch Angioödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen, berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind und eine Atemwegsobstruktion wahrscheinlich ist, ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten, beispielsweise bestehend aus einer sofortigen subkutanen Gabe einer Ephedrin-Lösung 1:1000 (0,3 ml bis zu 0,5 ml) und/oder dem Freihalten der Luftwege.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen unter ACE-Hemmern berichtet. Es scheint jedoch, dass Menschen schwarzer Hautfarbe generell ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem haben.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch einen ACE-Hemmer ausgelöstem Angioödem, können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe auch Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte

Selten kam es während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

Selten kam es während einer Low-Densitiy-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen können vermieden werden, indem man die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Enalapril blockiert die Bildung von Angiotensin II und vermindert dadurch bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder eine Anästhesie mit blutdrucksenkenden Substanzen erhalten, die Fähigkeit zur Kompensation über das Renin-Angiotensin-System. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hemmer senkt Enalaprilmaleat offenbar bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, weil vermutlich bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Schwangerschaft und Stillzeit

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Die Anwendung von Enalapril während der Stillzeit ist nicht empfohlen.

Hydrochlorothiazid

Nierenfunktionsstörungen

Thiazide können bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ungeeignete Diuretika darstellen und sind bei einer Kreatininclearance von 30 ml/min oder weniger (d. h. mäßige bis schwere Niereninsuffizienz) unwirksam (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 – Enalapril/Hydrochlorothiazid-Kombination – Nierenfunktionsstörungen; Enalapril – Nierenfunktionsstörungen).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht eingesetzt werden, da bei Patienten mit Lebererkrankungen geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.4 – Enalapril – Leberversagen). In diesen Fällen sollte die Behandlung mit dem Diuretikum sofort abgebrochen werden.

Metabolische und endokrine Effekte

Eine Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung von Antidiabetika einschließlich Insulin erforderlich (siehe Abschnitt 4.4. – Enalapril – Diabetiker).

Mit der Thiaziddiuretika-Therapie kann ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel verbunden sein; bei einer Dosis von 12,5 mg Hydrochlorothiazid wurde jedoch nur von minimalen oder keinen Effekten berichtet. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit 6 mg Hydrochlorothiazid von keinen klinisch bedeutsamen Effekten auf Glucose, Cholesterin, Triglyceride, Natrium, Magnesium oder Kalium berichtet.

Bei bestimmten Patienten kann unter Thiazidtherapie eine Hyperurikämie und/oder Gicht ausgelöst werden. Dieser hyperurikämische Effekt scheint dosisabhängig zu sein und ist bei der in diesem Arzneimittel enthaltenen Dosis von 6 mg Hydrochlorothiazid klinisch nicht signifikant. Darüber hinaus kann Enalapril die Harnsäurespiegel im Urin erhöhen und dadurch den hyperurikämischen Effekt von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollte regelmäßig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden.

Thiazide (einschließlich Hydrochlorothiazid) können Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) verursachen. Warnhinweise für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Xerostomie, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit oder Erbrechen.

Zwar kann bei Anwendung von Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch kann die gleichzeitige Therapie mit Enalapril eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie verringern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit gesteigerter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Corticosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen mild und nicht behandlungsbedürftig.

Thiazide können die Calciumausscheidung im Urin verringern und eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums verursachen, ohne dass eine bekannte Erkrankung des Calciumstoffwechsels vorliegt. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Dopingtest

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann zu einem positiven Dopingtestergebnis führen.

Überempfindlichkeit

Bei Patienten unter Thiaziden mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Bei der Anwendung von Thiaziden wurde über eine mögliche Verstärkung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aufgrund der Kombination von Enalapril mit Hydrochlorothiazid

Andere Antihypertonika

Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel (z. B. betaadrenerge Blocker, Methyldopa, Calciumkanalblocker) kann die hypotone Wirkung von Enalapril verstärken. Die simultane Anwendung mit Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter absenken.

Lithium

Während einer gleichzeitigen Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Lithiumspiegel im Serum und der Lithiumtoxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann zu einem erhöhten Risiko für Lithiumtoxizität führen und das bestehende Risiko einer Lithiumtoxizität bei der Anwendung mit ACE-Hemmern zusätzlich erhöhen.

Die Anwendung von Enalapril zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen; sollte die Kombination jedoch notwendig sein, sind sorgfältige Kontrollen der Lithiumspiegel im Serum durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Die chronische Behandlung mit NSAR kann die antihypertone Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen oder die diuretische, natriuretische und antihypertone Wirkung von Diuretika vermindern.

NSAR (einschließlich von COX2-Hemmern) und ACE-Hemmer wirken hinsichtlich der Erhöhung der Kaliumspiegel im Serum additiv und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. Selten kann es zu akuter Niereninsuffizienz kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten einschließlich Patienten unter Behandlung mit Diuretika).

Aufgrund von Enalapril

Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsupplemente

ACE-Hemmer verringern den durch Diuretika ausgelösten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (z.B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate können zu deutlichen Anstiegen des Kaliumserumspiegels führen. Falls eine zeitgleiche Anwendung aufgrund einer gesicherten Hypokaliämie angezeigt ist, sollten diese Arzneimittel mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle der Kaliumserumspiegel eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorausgegangene Behandlung mit Diuretika in hohen Dosierungen kann zu Beginn der Behandlung mit Enalapril zu einem Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotonen Wirkungen lassen sich durch Absetzen des Diuretikums oder durch Vergrößern des Volumens oder der Salzaufnahme verringern.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika/Narkotika

Die zeitgleiche Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Absinken des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Gold

Von Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Goldinjektionen (zum Beispiel Natriumaurothiomalat) und ACE-Hemmern einschließlich Enalapril wurde selten von nitritoiden Reaktionen (Symptome umfassen Flushing, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die antihypertone Wirkung eines ACE-Hemmers verringern.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die zeitgleiche Anwendung von ACE-Hemmern und antidiabetischen Arzneistoffen (Insulin, orale hypoglykämische Wirkstoffe) die blutzuckersenkende Wirkung, mit der Gefahr einer Hypoglykämie, verstärken kann. Dieses Phänomen scheint in den ersten Wochen einer kombinierten Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wahrscheinlicher zu sein (siehe Abschnitt 4.8).

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker

Enalapril kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosierungen), Thrombolytika und Betablockern sicher verabreicht werden.

Aufgrund von Hydrochlorothiazid:

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien

Thiazide können die Reaktion auf Tubocurarin verstärken.

Alkohol, Barbiturate, Narkotika, Antidepressiva

Es kann zu einer Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kommen.

Antidiabetika (orale Antidiabetika und Insulin)

Die Dosis des Antidiabetikums muss erforderlichenfalls angepasst werden (siehe Abschnitt 4.8). Metformin sollte vorsichtig angewendet werden, da infolge einer mit Hydrochlorothiazid assoziierten Nierenfunktionsstörung das Risiko einer Laktatazidose besteht.

Cholestyramin und Colestipolharze

Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von anionischen Austauscherharzen vermindert. Einzeldosen von Cholestyramin oder Colestipolharzen binden an Hydrochlorothiazid und reduzieren dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 bzw. 43 Prozent.

Kortikosteroide, ACTH

Verstärkte Elektrolytdepletion, insbesondere Hypokaliämie.

Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Carbenoxolon oder Laxantienmissbrauch

Hydrochlorothiazid kann den Kalium- und/oder Magnesiumverlust verstärken.

Pressorische Amine (z.B. Adrenalin)

Verminderung der Reaktion auf pressorische Amine möglich, die jedoch nicht stark genug ausgeprägt ist, um deren Anwendung auszuschließen.

Arzneimittel zur Behandlung von Gicht (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)

Eine Dosisanpassung von Harnsäureausscheidung fördernden Arzneimitteln kann nötig sein, da Hydrochlorothiazid den Harnsäurespiegel im Serum erhöhen kann. Gegebenenfalls ist die Dosis von Probenecid oder Sulfinpyrazon zu erhöhen. Eine gleichzeitige Behandlung mit einem Thiazid kann die Häufigkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Allopurinol erhöhen.

Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden)

Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika infolge einer Verminderung der gastrointestinalen Motilität und Magenentleerungsrate.

Zytotoxische Wirkstoffe (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln vermindern und deren myelosuppressive Wirkungen verstärken.

Salicylate

Unter hoch dosierten Salicylaten kann Hydrochlorothiazid die toxischen Wirkungen der Salicylate auf das Zentralnervensystem verstärken.

Methyldopa

Vereinzelt wurde unter gleichzeitiger Behandlung mit Hydrochlorothiazid und Methyldopa über eine hämolytische Anämie berichtet.

Cyclosporin

Eine gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie und von gichtartigen Komplikationen erhöhen.

Digitalisglykoside

Eine durch Thiazide bedingte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten von digitalisinduzierten Herzrhythmusstörungen begünstigen.

Durch Störungen des Serumkaliums beeinflusste Arzneimittel

Eine regelmäßige Überwachung der Serumkaliumwerte sowie ein regelmäßiges EKG-Monitoring sollten erfolgen, wenn Enalapril/Hydrochlorothiazid zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die durch Störungen des Serumkaliums beeinflusst werden (z.B. Digitalisglykoside und Antiarrhythmika), sowie bei gleichzeitiger Anwendung mit den folgenden eine Torsade de pointes (Kammertachykardie) induzierenden Arzneimitteln (einschließlich bestimmter Antiarrhythmika), da eine Hypokaliämie einen prädisponierenden Faktor für eine Torsade de pointes (Kammertachykardie) darstellt:

- Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Hydrochinidin, Disopyramid).

- Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid).

- Bestimmte Antipsychotika (z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Levomepromazin, Trifluoperazin, Cyamemazin, Sulpirid, Sultoprid, Amisulprid, Tiaprid, Pimozid, Haloperidol, Droperidol).

- Sonstige (z.B. Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Mizolastin, Pentamidin, Terfenadin, Vincamin i.v.).

Calciumsalze und Vitamin D

Thiaziddiuretika können infolge einer verminderten Exkretion die Calciumspiegel im Serum erhöhen. Falls Calciumsupplemente verordnet werden müssen, sollten die Calciumspiegel im Serum überwacht und die Calciumdosis entsprechend angepasst werden.

Auswirkungen auf Laboruntersuchungen

Aufgrund ihrer Wirkungen auf den Calciummetabolismus können sich Thiazide auf Tests zur Beurteilung der Nebenschilddrüsenfunktion auswirken (siehe Abschnitt 4.4).

Carbamazepin

Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie. Es ist eine klinische und biologische Überwachung angezeigt.

Jodhaltige Kontrastmittel

Im Fall einer diuretikainduzierten Dehydratation ist das Risiko eines akuten Nierenversagens erhöht, vor allem wenn höhere Dosen des jodhaltigen Produkts angewendet werden.

Die Patienten sollten vor der Anwendung rehydriert werden.

Amphotericin B (parenteral)

Hydrochlorothiazid kann eine Elektrolytverschiebung noch verstärken, insbesondere eine Hypokaliämie.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Eine längere Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid im dritten Schwangerschaftstrimester kann eine fetoplazentare Ischämie und Wachstumsretardation verursachen. Darüber hinaus wurde nach der Exposition nahe des Geburtstermins in seltenen Fällen von Hypoglykämie und Thrombozytopenie beim Neugeborenen berichtet. Außerdem kann es zu einer Neugeborenengelbsucht kommen.

Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen sowie den uteroplazentaren Blutfluss verringern.

Stillzeit

Enalapril/HCT-TEVA^®20 mg / 12,5 mg ist während der Stillzeit nicht empfohlen. Sowohl Enalapril als auch Hydrochlorothiazid werden in die Muttermilch ausgeschieden. Während der Stillzeit wurde bei stillenden Müttern im Zusammenhang mit Thiaziden eine Abnahme oder sogar Hemmung der Laktation beobachtet. Überempfindlichkeit gegenüber Sulphonamid-Derivaten, Hypokaliämie und Kern-Ikterus können auftreten. Angesichts des Potentials beider Wirkstoffe, beim Neugeborenen schwerwiegende Nebenwirkungen herbeizuführen, sollte darüber entschieden werden, ob das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung zu beenden ist. Hierbei sollte die Bedeutung der Behandlung für die Mutter beachtet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen muss beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Die Beurteilung der Nebenwirkungen beruht auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen:
Sehr häufig (1/10)

Häufig (1/100, <1/10)

Gelegentlich (1/1.000, <1/100)

Selten (1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie (einschließlich aplastische und hämo- lytische Anämie).

Selten: Neutropenie, Abnahmen von Hämoglobin und Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarksdepression, Panzytopenie, Lymphknotenschwellung, Autoimmunkrankheiten.

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, Anstieg der Cholesterinspiegel, Anstieg der Triglyceridspiegel, Hyperurikämie.

Gelegentlich: Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4), Hypomagnesiämie, Gicht*.

Selten: Blutzuckeranstieg.

Sehr selten: Hyperkalzämie (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression.

Gelegentlich: Verwirrtheitszustände, Schlaflosigkeit, Nervosität, verminderte Libido*

Selten: Verändertes Träumen, Schlafstörungen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Synkope, Geschmacksveränderungen.

Gelegentlich: Schläfrigkeit, Parästhesien, Vertigo.

Selten: Parese (aufgrund von Hypokaliämie).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Verschwommensehen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Schwindel.

Häufig: Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie.

Gelegentlich: Palpitationen, Myokardinfarkt oder zerebraler Insult, vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei hochgefährdeten Patienten (siehe Abschnitt 4.4).

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie,

Gelegentlich: Flush.

Selten: Raynaud-Phänomen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten.

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Rhinitis, Halsschmerzen und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma.

Selten: Pulmonale Infiltrate, Atemnot (einschließlich Pneumonitis und Lungenödem), Sinusitis, allergische Alveolitis/ eosinophile Pneumonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.

Gelegentlich: Ileus, Pankreatitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Appetitlosigkeit, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus, Flatulenz*.

Selten: Stomatitis/aphtöse Ulzerationen, Glossitis.

Sehr selten: Intestinales Angioödem.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberversagen, Hepatitis – hepatozellulär oder cholestatisch, hepatische Nekrose (kann tödlich verlaufen), Ikterus, Cholestase (insbesondere bei Patienten mit bestehender Cholelithiasis).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (Exanthem), Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: es wurde über angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich: Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie.

Selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Purpura, kutaner Lupus erythematodes, Pemphigus, Erythroderma.

Ein Symptomkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Nebenwirkungen einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgien/Myositis, Arthralgien/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte ESR, Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe**.

Gelegentlich: Arthralgie*.

Erkrankungen der Nieren oder der Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Proteinurie.

Selten: Oligurie, interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Impotenz.

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie.

Häufig: Brustschmerzen, Müdigkeit.

Gelegentlich: Unwohlsein, Fieber.

Untersuchungen

Häufig: Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin.

Gelegentlich: Anstieg von Serum-Harnstoff, Hyponatriämie.

Selten: Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von Serum-Bilirubin.

*Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nur für die 12,5- und 25-mg-Dosierungen von Hydrochlorothiazid relevant

**Die Häufigkeitseinstufung von Muskelkrämpfen als „häufig“ bezieht sich auf die 12,5- und 25-mg-Dosierungen von Hydrochlorothiazid, wohingegen die Häufigkeit des Ereignisses bei 6-mg-Dosen von Hydrochlorothiazid als „gelegentlich“ einzustufen ist.

Zur Behandlung einer Überdosierung von Enalapril/HCT 20 mg/ 12;5 mg liegen keine spezifischen Informationen vor. Die Behandlung ist symptomatisch und supportiv. Die Behandlung mit Enalapril/HCT-TEVA 20 mg/12,5 mg muss abgebrochen und der Patient sorgfältig überwacht werden. Wurden die Tabletten erst vor kurzem eingenommen, werden induziertes Erbrechen, die Gabe von Aktivkohle und die Gabe eines Abführmittels empfohlen. Eine Dehydratation, Störungen des Elektrolythaushalts und Hypotonie sollten mit herkömmlichen Verfahren behandelt werden.

Symptome einer Überdosierung sind stark erniedrigter Blutdruck, Schock, Stupor, Bradykardie, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.

ENALAPRIL

Die wichtigsten Anzeichen einer Überdosierung, über die bis heute berichtet wurde, sind ein deutlicher Blutdruckabfall, der etwa 6 Stunden nach Einnahme der Tabletten zugleich mit der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems einsetzt, und Stupor. Mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundene Symptome können u.a. sein: Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten. Nach der Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Enalapril wurden Enalaprilatkonzentrationen im Serum beobachtet, die 100- bzw. 200mal höher als die normalerweise nach therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationen lagen.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Gabe herkömmlicher Kochsalzlösung. Bei einer Hypotonie sollte der Patient in die Schocklage gebracht werden. Falls vorhanden, kann auch eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenös verabreichten Catecholaminen in Betracht gezogen werden. Wurden die Tabletten erst vor kurzem eingenommen, sind Maßnahmen zur Elimination von Enalapril (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Gabe von Absorptionsmitteln und Natriumsulfat) zu unternehmen. Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist eine Schrittmachertherapie indiziert. Vitalzeichen, Serumelektrolytspiegel und Kreatininkonzentrationen sind kontinuierlich zu überwachen.

HYDROCHLOROTHIAZID

Die am häufigsten beobachteten Anzeichen und Symptome werden durch Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation aufgrund übermäßiger Diurese verursacht. Wenn zusätzlich Digitalis verabreicht wurde, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken.

KOMBINATION ENALAPRIL / HYDROCHLOROTHIAZID

Die Behandlung ist symptomatisch und supportiv. Die Behandlung mit Enalapril/HCT-TEVA 20 mg/12,5 mg muss abgebrochen und der Patient sorgfältig überwacht werden. Wurden die Tabletten erst vor kurzem eingenommen, werden induziertes Erbrechen, die Gabe von Aktivkohle, die Gabe eines Abführmittels und/oder eine Magenspülung empfohlen. Eine Dehydratation, Störungen des Elektrolythaushalts und Hypotonie sollten sachgemäß behandelt werden. Enalaprilat kann mit einer Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). In welchem Ausmaß Hydrochlorothiazid entfernt wird, ist nicht bekannt.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Inhibitor und Diuretikum

ATC-Code: C09BA02

ENALAPRIL

Enalaprilmaleat ist das Maleinsäuresalz von Enalapril, einem Derivat von zwei Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorischen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Resorption wird Enalapril zu dem ACE-Hemmstoff Enalaprilat hydrolysiert. Die Hemmung des ACE hat eine Abnahme der Plasmakonzentration von Angiotensin II zur Folge. Dadurch nimmt die Reninaktivität im Plasma zu (durch Fortfall der negativen Rückkoppelung auf die Reninfreisetzung), die Aldosteronsekretion nimmt ab.

ACE ist identisch mit Kininase II. Entsprechend kann Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem starken gefäß­erweiternden Peptid, blockieren. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, muss noch aufgeklärt werden.

HYDROCHLOROTHIAZID

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum, das wasseraustreibend und blutdrucksenkend wirkt, indem es Substanzen hemmt, die die tubuläre Rückresorption von Natrium im kortikalen Segment erhöhen.

Hydrochlorothiazid steigert die Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Harn und, in geringerem Maß, die Ausscheidung von Kalium und Magnesium. Dadurch wird die Diurese verstärkt und der Blutdruck gesenkt.

Merkmale der blutdrucksenkenden Therapie

Enalapril

Man nimmt an, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril hauptsächlich durch eine Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems stattfindet; dennoch wirkt Enalapril auch bei Patienten mit Niedrig-Renin-Hypertonie.

Die Verabreichung von Enalapril an Patienten mit Bluthochdruck bewirkt eine Blutdrucksenkung sowohl im Liegen als auch im Stehen, und zwar ohne deutlichen Anstieg der Herzfrequenz.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Behandlung zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein plötzliches Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg einher.

Die Hemmung der ACE-Aktivität wird in der Regel 2 bis 4 Stunden nach oraler Gabe einer Einzeldosis Enalapril wirksam. Die blutdrucksenkende Wirkung setzte normalerweise nach einer Stunde ein; die maximale Blutdrucksenkung wurde 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Jedoch hat sich gezeigt, dass die blutdrucksenkenden und hämodynamischen Wirkungen bei empfohlenen Dosierungen mindestens 24 Stunden bestehen bleiben.

In hämodynamischen Studien mit Patienten mit essentieller Hypertonie war die Blutdrucksenkung begleitet von einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstands, einem Anstieg des Herzminutenvolumens und wenig oder keiner Veränderung der Herzfrequenz. Nach der Verabreichung von Enalapril kam es zu einer verstärkten Nierenperfusion; die glomeruläre Filtrationsrate war unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Natrium- oder Wasserretention. Bei Patienten, die vor der Therapie eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate hatten, stieg diese jedoch normalerweise an.

Bei Diabetikern und Nichtdiabetikern mit Niereninsuffizienz beobachtete man in klinischen Kurzzeitstudien nach Verabreichung von Enalapril einen Rückgang der Proteinurie und der Ausscheidung von IgG und Gesamtprotein im Harn.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Enalapril mit Thiaziddiuretika sind die blutdrucksenkenden Wirkungen mindestens additiv. Enalapril kann die Entwicklung einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie verringern oder verhüten.

Hydrochlorothiazid

Die diuretische Wirkung setzt etwa nach 2 Stunden ein, erreicht ihr Maximum nach 4 Stunden und bleibt über 6 bis 12 Stunden erhalten.

Oberhalb einer bestimmten Dosis erreichen Thiaziddiuretika hinsichtlich der therapeutischen Wirkung ein Plateau, während unerwünschte Reaktionen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, ist eine Dosis­steigerung über die empfohlenen Dosen hinaus nicht sinnvoll; oft nehmen dadurch unerwünschte Reaktionen zu.

KOMBINATION ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZID

In klinischen Studien senkte die gleichzeitige Gabe von Enalapril und Hydrochlorothiazid den Blutdruck stärker als jede der beiden Substanzen allein.

Die Verabreichung von Enalapril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und vermindert tendenziell den Hydrochlorothiazid-induzierten Kaliumverlust.

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum erzeugt einen Synergieeffekt und verringert das Risiko einer durch das Diuretikum allein hervorgerufenen Hypokaliämie.

Die gleichzeitige Gabe von Enalapril und Hydrochlorothiazid in unterschiedlichen Dosierungen hat wenig oder keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit der beiden Substanzen.

ENALAPRIL

Resorption

Nach oraler Gabe wird Enalapril rasch resorbiert; maximale Serumkonzentrationen werden innerhalb einer Stunde erreicht. Auf Grundlage der Wiederfindungsrate im Harn beträgt die Resorption von Enalapril aus dem oral verabreichten Enalaprilmaleat etwa 60 %. Die Resorption von oralem Enalapril wird durch die Anwesenheit von Nahrung im Gastrointestinaltrakt nicht beeinflusst.

Distribution

Nach der Resorption wird oral verabreichtes Enalapril schnell und umfassend zu Enalaprilat, einem wirksamen Hemmstoff des Angiotensin konvertierenden Enzyms, hydrolysiert. Maximale Serumkonzentrationen von Enalaprilat werden 3 bis 4 Stunden nach einer oralen Gabe von Enalaprilmaleat erreicht. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalapril nach Mehrfachgabe von oralem Enalapril beträgt 11 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden nach 4 Behandlungstagen konstante Plasmaspiegel (Steady State) von Enalaprilat erreicht.

Bei allen therapeutisch relevanten Konzentrationen ist die Bindung von Enalapril an menschliche Plasmaproteine nicht höher als 60 %.

Stillzeit

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen postpartum betrug der Spitzenwert der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier bis sechs Stunden nach Einnahme im Durchschnitt 1,7 µg/L (Bereich 0,54 bis 5,9 µg/L). Auch zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril 1,7 µg/L (Bereich 1,2 bis 2,3 µg/L). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Menge von Enalapril bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16% der verabreichten mütterlichen gewichtsadjustierten Dosis zu schätzen. Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Konzentrationen von Enalapril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 µg/L, und die Spitzenwerte beliefen sich etwa neun Stunden nach Einnahme auf 0,75 µg/L. Die im Verlauf von 24 Stunden in der Milch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 µg/L bzw. 0,63 µg/L. Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Mengen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2 µg/L); die Enalaprilspiegel wurden nicht bestimmt.

Biotransformation

Abgesehen von der Umwandlung in Enalaprilat gibt es keine Anzeichen eines bedeutsamen Metabolismus von Enalapril.

Elimination

Enalaprilat wird überwiegend über die Niere ausgeschieden. Hauptbestandteile im Harn sind Enalaprilat, das etwa 40 % der Dosis repräsentiert, und unverändertes Enalapril (etwa 20 %).

Nierenfunktionsstörung

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 40-60 ml/min) war nach Verabreichung von 5 mg einmal täglich die AUC von Enalaprilat im Steady-State etwa 2mal größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≤ 30 ml/min) war die AUC etwa 8mal größer. Bei einer Niereninsuffizienz in diesem Stadium ist die effektive Halbwertzeit von Enalaprilat nach Verabreichung mehrfacher Dosen Enalaprilmaleat verlängert; das Erreichen des Steady-state ist verzögert. (Siehe Abschnitt 4.2 Dosierung bei Niereninsuffizienz).

Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Die Dialyseclearance beträgt 62 ml/min.

HYDROCHLOROTHIAZID

Resorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid relativ schnell resorbiert.

Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid variiert zwischen 60 und 80 %. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) liegt zwischen 1,5 und 5 Stunden, mit einem Mittelwert von etwa 4 Stunden.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 40 %.

Die mittlere Plasmahalbwertzeit bei nüchternen Personen wurde mit 5 bis 15 Stunden angegeben.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird rasch über die Nieren eliminiert und unverändert (> 95 %) im Harn ausgeschieden. Mindestens 61 % der oralen Dosis wird innerhalb 24 Stunden unverändert ausgeschieden.

Bei einer Nieren- oder Herzinsuffizienz, wie bei älteren Patienten, ist die renale Clearance von Hydrochlorothiazid vermindert und die Eliminationshalbwertzeit verlängert. Ältere Patienten zeigen auch erhöhte Plasmaspitzenkonzentrationen.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und kanzerogenem Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalapril keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung von Ratten und wirkt nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung und während der Gestationszeit Enalapril erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todesrate bei den Jungtieren.

Der Stoff passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über.

Die Klasse der Hemmer des Angiotensin konvertierenden Enzyms wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung oder Tod des Feten verursachend), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben werden.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, vorverkleisterte Maisstärke, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher sind keine Inkompatibilitäten bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über + 25°C aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister aus gereckter Polyamidfolie (OPA) / Alu/PVCkaltformbarer Folie / Aluminiumfolie.

Packung mit 30, 50 und 100 Tabletten.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

TEVA GmbH

Wasastraße 50

01445 Radebeul

8. Zulassungsnummer

66303.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

12.06.2007 / 08.04.2010

10. Stand der Information

Mai 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig