Document: 30.06.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 03.08.2011   Fachinformation (deutsch)
• 30.06.2015   Fachinformation (deutsch)

---

Fachinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Enalapril/HCT-TEVA® 20 mg/12,5 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCT).

Sonstige Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Tablette enthält 140 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße, runde; leicht gewölbte Tabletten mit Bruchkerbe und Prägung „EL" und „20" auf der einen Seite und glatter anderer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie.

Diese fixe Dosiskombination wird angewendet bei Patienten, deren Blutdruck mit Enalapril allein nicht ausreichend kontrolliert werden kann.

Diese fixe Kombination kann auch die kombinierte Gabe von 20 mg Enalaprilmaleat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid bei Patienten ersetzen, die auf die Einzelwirkstoffe, die im gleichen Verhältnis als separate Arzneimittel verabreicht werden, eingestellt worden sind.

Diese fixe Kombination ist nicht für die Anfangstherapie geeignet.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Enalapril/HCT-TEVA® 20 mg/12,5 mg kann als Einzeldosis einmal täglich mit oder ohne Nahrung angewendet werden.

Eine individuelle Dosistitration mit beiden Wirkstoffen ist zu empfehlen.

Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie mit einem ACE-Hemmer auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.

Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion Die übliche Dosierung ist 1-mal täglich 1 Tablette.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

-    Kreatinin-Clearance > 30 ml/min: Die Dosis von Enalapril sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, deren Kreatinin-Clearance > 30 ml/min ist, vor der Umstellung auf die fixe Kombination eingestellt werden. Bei dieser Patientengruppe sollten hierbei Schleifendiuretika gegenüber den Thiaziden bevorzugt werden. Die Dosis von Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid sollte so niedrig wie möglich gehalten werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kalium- sowie Kreatininwerte sollten bei diesen Patienten regelmäßig überwacht werden, z. B. alle 2 Monate, sobald sie entsprechend eingestellt worden sind (siehe Abschnitt 4.4).

-    Kreatinin-Clearance < 30 ml/min: Siehe Abschnitt 4.3.

Besondere Populationen

Bei Patienten mit Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel beträgt die Anfangsdosis 5 mg Enalapril oder weniger. Eine individuelle Dosiseinstellung mit Enalapril und Hydrochlorothiazid wird empfohlen.

Ältere Menschen

Der Nutzen bei älteren Menschen hat sich als genauso gut erwiesen wie bei jüngeren hypertensiven Patienten.

Im Fall einer physiologisch eingeschränkten Nierenfunktion wird vor der Anwendung der fixen Kombination zunächst die Einstellung mit der Einzelkomponente Enalapril empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht erwiesen.

Gegenanzeigen Im Zusammenhang mit Enalapril

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:

-    Überempfindlichkeit gegen Enalaprilmaleat, andere Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE-)Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    bekanntem, durch vorhergehende Behandlung mit einem ACE-Hemmer ausgelösten Angioödem (Quincke Ödem) oder von Patienten mit hereditärem oder idiopathischem Angioödem,

-    im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Im Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid

Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:

-    Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorothiazid oder anderen SulfonamidDerivaten,

-    schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),

-    Anurie,

-    schwerer Leberinsuffizienz/hepatischer Enzephalopathie.

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Warnhinweise

In Zusammenhang mit den Hilfsstoffen

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

In Zusammenhang mit Enalapril/Hydrochlorothiazid

Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-ZFlüssigkeitshaushalts Bei komplikationsloser Hypertonie werden selten symptomatische Hypotonien beobachtet. Bei hypertensiven Patienten kommt es unter der Therapie mit Enalapril/Hydrochlorothiazid eher zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Volumenmangel vorliegt, etwa aufgrund einer Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Durchfall oder Erbrechen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei diesen Patienten sollte in geeigneten Abständen eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte erfolgen. Besondere Aufmerksamkeit sollte auf Patienten mit ischämischer Herz- oder zerebrovaskulärer Erkrankung gerichtet werden, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder einem zerebralen Insult führen könnte. Bei hypertensiven Patienten mit Herzinsuffizienz mit begleitender oder ohne begleitende Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet.

Falls es zu einer Hypotonie kommt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden und - falls erforderlich - eine intravenöse Kochsalzinfusion erhalten. Eine vorübergehende hypotone Reaktion ist keine Kontraindikation für weitere Dosen, die normalerweise problemlos gegeben werden können, sobald sich der Blutdruck nach einer Volumensubstitution normalisiert hat.

Nierenfunktionsstörungen

Enalapril/Hydrochlorothiazid sollte so lange nicht an Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min und > 30 ml/min) verabreicht werden, bis die Titration von Enalapril den Bedarf für die in dieser Formulierung enthaltene Dosis belegt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Manche Hypertoniker ohne vorbestehende Nierenerkrankung zeigten unter der Kombination von Enalapril mit einem Diuretikum einen Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Blut (siehe Abschnitt 4.4 - Enalapril - Nierenfunktionsstörungen; Hydrochlorothiazid - Nierenfunktionsstörungen). Falls es zu einem Anstieg kommt, sollte die Therapie mit Enalapril/Hydrochlorothiazid abgesetzt werden. In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrundeliegende Nierenarterienstenose zu denken (siehe Abschnitt 4.4 - Enalapril -Renovaskuläre Hypertonie).

Die Anwendung von Enalapril/Hydrochlorothiazidjn Kombination mit Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.5 und 5.1).

Hyperkaliämie

Die Kombination von Enalapril mit einem niedrig dosierten Diuretikum kann eine mögliche Hyperkaliämie nicht ausschließen (siehe Abschnitt 4.4 - Enalapril -Hyperkaliämie).

Lithium

Die Kombination von Lithium mit Enalapril und Diuretika wird generell nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Arzneimittels wurde bei Kindern in kontrollierten Studien nicht nachgewiesen.

In Zusammenhang mit Enalapril

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hemmer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit einer linksventrikulären Klappenobstruktion oder aortalen Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Kreislaufschock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nierenfunktionsstörungen

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrundeliegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nierenarterienstenose, wurde über Nierenversagen im Zusammenhang mit der Anwendung von Enalapril berichtet. Bei rechtzeitiger Diagnose und entsprechender Behandlung ist ein Nierenversagen unter Enalapril-Therapie normalerweise reversibel (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4    - Enalapril/Hydrochlorothiazid -

Nierenfunktionsstörungen; Hydrochlorothiazid- Nierenfunktionsstörungen).

Renovaskuläre Hypertonie

Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose bei nur einer funktionsfähigen Niere sind unter ACE-Hemmer-Behandlung besonders gefährdet, einen Blutdruckabfall oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln. Es kann zum Verlust der Nierenfunktion kommen, wobei oft nur leichte Veränderungen des Serum-Kreatinins bestehen. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit niedrigen Dosen, vorsichtiger Titration und unter Kontrolle der Nierenfunktion einzuleiten.

Nierentransplantation

Hinsichtlich der Anwendung von Enalapril bei Patienten mit frischer Nierentransplantation bestehen keine Erfahrungen. Daher wird die Behandlung mit Enalapril nicht empfohlen.

Hämodialyse-Patienten

Die Anwendung von Enalapril ist bei dialysepflichtigen Patienten mit Nierenversagen nicht angezeigt.

Bei Anwendung von High-Flux-Membranen (z. B. „AN69®") im Rahmen einer Dialyse und gleichzeitiger Behandlung mit einem ACE-Hemmer wurde über anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum einer anderen Substanzklasse in Betracht zu ziehen.

Leberversagen

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Zusammenhang gebracht, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und zu einer fulminanten hepatischen Nekrose und (manchmal) zum Tod führen kann. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter ACE-Hemmern einen Ikterus oder einen deutlichen Anstieg der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4 - Hydrochlorothiazid - Eingeschränkte Leberfunktion).

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten, die ACE-Hemmer erhielten, wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne weitere Risikofaktoren tritt selten eine Neutropenie auf. Enalapril sollte bei Patienten mit Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, unter Therapie mit Immunsuppressiva, die mit Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht angewendet werden, insbesondere bei bestehender Einschränkung der Nierenfunktion. Bei manchen dieser Patienten traten schwerwiegende Infektionen auf, die in einigen Fällen auch nicht auf eine intensive AntibiotikaTherapie ansprachen. Wenn Enalapril bei solchen Patienten angewendet wird, ist eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl angeraten und die Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Infektion zu melden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg von Kalium im Serum wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hemmer-Behandlung einschließlich Enalapril beobachtet. Risikofaktoren für die Entstehung einer Hyperkaliämie sind: Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus, hinzutretende Ereignisse, insbesondere Dehydratation, akute Herzdekompensation, metabolische Azidose und gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution. Dies gilt auch für Patienten, die andere Arzneimittel, die zu einem Anstieg von Kalium im Serum führen können (z. B. Heparin), einnehmen. Die Anwendung von Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzsubstituten insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kann zu einem signifikanten Anstieg von Kalium im Serum führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende und manchmal tödliche Herzrhythmusstörungen verursachen. Ist die gleichzeitige Anwendung von Enalapril mit irgendeiner der o. g. Substanzen angezeigt, muss die Anwendung mit Vorsicht geschehen und das Kalium im Serum häufig geprüft werden (siehe Abschnitte 4.4 - Enalapril/Hydrochlorothiazid - Hyperkaliämie; Hydrochlorothiazid -Metabolische und endokrine Effekte und 4.5).

Diabetiker

Diabetische Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden und eine Therapie mit einem ACE-Hemmer beginnen, sollten aufgefordert werden, insbesondere im ersten Monat einer gemeinsamen Anwendung engmaschige Blutzuckerkontrollen durchzuführen (siehe Abschnitte 4.4 - Hydrochlorothiazid - Metabolische und endokrine Effekte und 4.5).

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem

Bei Patienten, die mit Hemmern des Angiotensin konvertierenden Enzyms, einschließlich Enalapril, behandelt wurden, wurde über angioneurotische Ödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Enalapril sofort abgesetzt und eine geeignete Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. In Fällen, in denen die Schwellung auf Gesicht und Lippen begrenzt war, bildet sich die Symptomatik meist ohne Behandlung zurück. Antihistaminika waren jedoch hilfreich bei der Linderung der Symptome. Auch bei den Patienten, bei denen nur die Zunge, ohne Atemnot, angeschwollen ist, ist unter Umständen eine längere Beobachtung notwendig, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend ist.

Sehr selten wurde über lebensbedrohliche Zustände, bedingt durch Angioödeme in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen, berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind und eine Atemwegsobstruktion wahrscheinlich ist, ist sofort eine angemessene Therapie einzuleiten, beispielsweise bestehend aus einer sofortigen subkutanen Gabe einer Epinephrin-Lösung 1:1.000 (0,3 ml bis zu 0,5 ml) und/oder dem Freihalten der Luftwege.

Im Vergleich mit Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe wurde bei Patienten schwarzer Hautfarbe, die ACE-Hemmer einnahmen, eine höhere Inzidenz von Angioödemen berichtet. Es scheint jedoch, dass Menschen schwarzer Hautfarbe generell ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem haben.

Patienten mit anamnestisch bekanntem, nicht durch eine ACE-Hemmer-Therapie ausgelöstem Angioödem, können besonders gefährdet sein, ein Angioödem zu entwickeln, wenn sie einen ACE-Hemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte

Selten kam es bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte ACE-Hemmer erhielten, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen wurden vermieden, indem die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbrochen wurde.

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese Selten kam es bei Patienten, die während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat ACE-Hemmer erhielten, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen wurden vermieden, indem die ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbrochen wurde.

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Typischerweise besteht kein Auswurf, der Husten ist hartnäckig und klingt nach Absetzen der Therapie ab. Ein durch ACE-Hemmer induzierter Husten sollte auch bei der Differentialdiagnose des Hustens in Betracht gezogen werden.

Operation/Anästhesie

Enalapril blockiert die Bildung von Angiotensin II und vermindert dadurch bei Patienten, die sich einer größeren Operation unterziehen oder eine Anästhesie mit blutdrucksenkenden Substanzen erhalten, die Fähigkeit zur Kompensation über das Renin-Angiotensin-System. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu einer Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede

Wie andere Hemmer des Angiotensin konvertierenden Enzyms senkt Enalapril offenbar bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe den Blutdruck weniger stark als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe, weil vermutlich bei der schwarzen Bevölkerung mit Hypertonie häufig ein niedriger Renin-Spiegel vorliegt.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Therapie mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich beendet und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In Zusammenhang mit Hydrochlorothiazid

Nierenfunktionsstörungen

Thiazide können bei der Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ungeeignete Diuretika darstellen und sind bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder weniger (d. h. mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz) unwirksam (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 - Enalapril/Hydrochlorothiazid -Nierenfunktionsstörungen; Enalapril - Nierenfunktionsstörungen).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung sollten Thiazide mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.4 - Enalapril -Leberversagen).

Metabolische und endokrine Effekte

Eine Thiazidtherapie kann die Glucosetoleranz beeinträchtigen. Möglicherweise ist eine Dosierungsanpassung von Antidiabetika einschließlich Insulin erforderlich (siehe Abschnitt 4.4. - Enalapril - Diabetiker).

Mit der Thiaziddiuretika-Therapie kann ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel verbunden sein; bei einer Dosis von 12,5 mg Hydrochlorothiazid wurde jedoch nur von minimalen oder keinen Effekten berichtet. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit 6 mg Hydrochlorothiazid von keinen klinisch signifikanten Effekten auf Glucose, Cholesterin, Triglyceride, Natrium, Magnesium oder Kalium berichtet.

Bei bestimmten Patienten kann unter Thiazidtherapie eine Hyperurikämie und/oder Gicht ausgelöst werden. Dieser hyperurikämische Effekt scheint dosisabhängig zu sein und ist bei der in diesem Arzneimittel enthaltenen Dosis von 6 mg Hydrochlorothiazid klinisch nicht signifikant. Darüber hinaus kann Enalapril die Harnsäurespiegel im Urin erhöhen und dadurch den hyperurikämischen Effekt von Hydrochlorothiazid abschwächen.

Wie bei jedem Patienten unter Diuretikatherapie sollte regelmäßig in angemessenen Abständen eine Bestimmung der Serumelektrolyte durchgeführt werden.

Thiazide (einschließlich Hydrochlorothiazid) können Störungen im Flüssigkeitsoder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) verursachen. Warnhinweise für Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Xerostomie, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Unruhe, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelschwäche, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen.

Zwar kann bei Anwendung von Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch kann die gleichzeitige Therapie mit Enalapril eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie verringern. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit gesteigerter Diurese, bei Patienten mit unzureichender oraler Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Corticosteroiden oder ACTH (siehe Abschnitt 4.5).

Hyponatriämie kann bei ödematösen Patienten bei heißem Wetter auftreten. Ein Chloridmangel ist im Allgemeinen leicht und nicht behandlungsbedürftig.

Thiazide können die Calciumausscheidung im Urin verringern und eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums verursachen, ohne dass eine bekannte Erkrankung des Calciumstoffwechsels vorliegt. Eine deutliche Hyperkalzämie kann ein Anzeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.

Es wurde gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.

Dopingtest

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann zu einem positiven Dopingtestergebnis führen.

Überempfindlichkeit

Bei Patienten unter Thiaziden mit oder ohne Allergien oder Bronchialasthma in der Anamnese können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Bei der

Anwendung von Thiaziden wurde über eine Verstärkung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes berichtet.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bezogen auf Enalapril/Hydrochlorothiazid Andere Antihypertonika

Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel (z. B. beta-adrenerge Blocker, Methyldopa, Calciumkanalblocker) kann die hypotonen Wirkungen von Enalapril und Hydrochlorothiazid verstärken. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglyzerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter absenken.

Lithium

Während einer gleichzeitigen Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Lithiumkonzentrationen im Serum und der Lithiumtoxizität berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann die Lithiumspiegel weiter steigern und das Risiko einer Lithiumtoxizität bei der Anwendung mit ACE-Hemmern erhöhen.

Die Anwendung von Enalapril/Hydrochlorothiazid zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen; sollte die Kombination jedoch notwendig sein, sind sorgfältige Kontrollen der Lithiumspiegel im Serum durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Die chronische Anwendung von NSAR kann die antihypertone Wirkung eines ACE-Hemmers abschwächen oder die diuretischen, natriuretischen und antihypertonen Wirkungen von Diuretika vermindern.

NSAR (einschließlich von COX2-Hemmern) und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder ACE-Hemmer wirken hinsichtlich der Erhöhung von Kalium im Serum additiv und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. Selten kann es zu akuter Niereninsuffizienz kommen, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (wie z. B. bei älteren oder dehydrierten Patienten einschließlich Patienten unter Diuretika-Therapie).

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Bezogen auf Enalapril

Kaliumsparende Diuretika und Kaliumsupplemente

ACE-Hemmer verringern den durch Diuretika ausgelösten Kaliumverlust. Kaliumsparende Diuretika (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Triamteren oder Amilorid), Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Salzersatzpräparate können zu deutlichen Anstiegen von Kalium im Serum führen. Falls eine gleichzeitige

Anwendung aufgrund einer gesicherten Hypokaliämie angezeigt ist, sollten diese Arzneimittel mit Vorsicht und unter häufiger Kontrolle von Kalium im Serum angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)

Eine vorausgegangene Behandlung mit Diuretika in hohen Dosen kann zu Beginn der Therapie mit Enalapril zu einem Volumenmangel und damit zum Risiko einer Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4). Die hypotone Wirkung lässt sich durch Absetzen des Diuretikums oder durch Vergrößern des Volumens oder der Salzaufnahme verringern.

T rizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einem weiteren Absinken des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Gold

Bei Patienten    unter Therapie mit Goldinjektionen (zum Beispiel

Natriumaurothiomalat) und gleichzeitiger ACE-Hemmer-Therapie, einschließlich Enalapril, wurde selten von nitritoiden Reaktionen (Symptome umfassen Hitzegefühl, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) berichtet.

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die antihypertonen Wirkungen von ACE-Hemmern verringern.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und antidiabetischen Arzneimitteln (Insulin, orale hypoglykämische Arzneimittel) die blutzuckersenkende Wirkung, mit der Gefahr einer Hypoglykämie, verstärken kann. Dieses Phänomen schien in den ersten Wochen einer kombinierten Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wahrscheinlicher zu sein (siehe Abschnitt 4.8).

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern. Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Betablocker

Enalapril kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologischen Dosen), Thrombolytika und Betablockern sicher verabreicht werden.

Bezogen auf Hydrochlorothiazid

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxantien

Thiazide können die Reaktion auf Tubocurarin verstärken.

Alkohol, Barbiturate oder opioidhaltige Analgetika

Es kann zu einer Verstärkung einer orthostatischen Hypotonie kommen.

Antidiabetika (orale Antidiabetika und Insulin)

Die Dosierung des Antidiabetikums muss erforderlichenfalls angepasst werden (siehe Abschnitt 4.8).

Cholestyramin und Colestipol-Harze

Die Resorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von anionischen Austauscherharzen vermindert. Einzeldosen von Cholestyramin oder Colestipol-

Harzen binden an Hydrochlorothiazid und reduzieren dessen Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt um bis zu 85 bzw. 43 Prozent.

Verlängerung des QT-Intervalls (z. B. Chinidin, Procainamid, Amiodaron, Sotalol) Erhöhtes Risiko von Torsade de pointes.

Kortikosteroide, ACTH

Verstärkte Elektrolytdepletion, insbesondere Hypokaliämie.

Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Carbenoxolon oder Laxantienmissbrauch

Hydrochlorothiazid kann den Kalium- und/oder Magnesiumverlust verstärken.

Pressorische Amine (z. B. Noradrenalin)

Die Wirkung von pressorischen Aminen kann verringert werden.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)

Thiazide können die renale Ausscheidung von zytotoxischen Arzneimitteln vermindern und deren myelosuppressive Wirkungen verstärken.

Digitalisglykoside

Hypokaliämie kann das Herz gegenüber den toxischen Effekten von Digitalis sensibilisieren oder zu einer übertriebenen Antwort führen (z. B. erhöhte ventrikuläre Erregbarkeit).

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ACE-Hemmer

Die Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern ist während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf alternative antihypertensive Behandlungen mit bewährtem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, sollte eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich beendet und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Durchführung einer Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien vor. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenie kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

Enalapril

Einige wenige pharmakokinetische Daten zeigen, dass sehr geringe Konzentrationen in der Muttermilch erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Auch wenn diese Konzentrationen als klinisch nicht relevant erscheinen, wird die Anwendung von Enalapril/HCT-TEVA® 20 mg/12,5 mg während des Stillens von Frühgeborenen sowie in den ersten Wochen nach der Entbindung nicht empfohlen, da ein mögliches Risiko von kardiovaskulären und renalen Effekten besteht und keine ausreichende klinische Erfahrung vorliegt. Im Falle eines älteren Säuglings kann die Anwendung von Enalapril/HCT-TEVA®

20 mg/12,5 mg bei einer stillenden Mutter erwogen werden, wenn die Behandlung für die Mutter als notwendig erachtet und das Kind auf Nebenwirkungen hin überwacht wird.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.

Thiazide können in hohen Dosen, die eine starke Diurese hervorrufen, die Milchproduktion hemmen. Die Anwendung von Enalapril/HCT-TEVA®

20 mg/12,5 mg während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Falls Enalapril/HCT-TEVA® 20 mg/12,5 mg während der Stillzeit angewendet wird, sollten die Dosen so gering wie möglich gehalten werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass gelegentlich Schwindelgefühl oder Müdigkeit auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Nebenwirkungen

Zu den Nebenwirkungen, die bezüglich Enalapril/Hydrochlorothiazid, EnalaprilMonotherapie oder Hydrochlorothiazid-Monotherapie entweder während klinischer Studien oder nach Markteinführung des Arzneimittels gemeldet wurden, gehören:

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich:    Anämie (einschließlich aplastische und hämo

lytische Anämie)

Selten:    Neutropenie, Abnahmen von Hämoglobin und

Hämatokrit, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, Panzytopenie, Lymphadenopathie, Autoimmunkrankheiten

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt:    Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:    Hypokaliämie, Anstieg von Cholesterin,    Anstieg der

Triglyceride, Hyperurikämie

Gelegentlich:    Hypoglykämie (siehe Abschnitt 4.4),    Hypomagnesiämie,

Gicht*

Selten:    Blutzuckeranstieg

Sehr selten:    Hyperkalzämie (siehe Abschnitt 4.4)

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:    Depression

Gelegentlich:    Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Nervosität, verminderte

Libido*

Selten:    Verändertes Träumen, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Kopfschmerz, Synkope, Geschmacksveränderung

Gelegentlich:    Somnolenz, Parästhesie, Vertigo

Selten:    Parese (aufgrund von Hypokaliämie)

Augenerkrankungen

Sehr häufig:    Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich:    Tinnitus

Schwindelgefühl

Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Tachykardie

Palpitationen, Myokardinfarkt oder apoplektischer Insult, vermutlich infolge übermäßigen Blutdruckabfalls bei hochgefährdeten Patienten (siehe Abschnitt 4.4)

Gefäßerkrankungen

Häufig:    Hypotonie, Orthostasesyndrom

Gelegentlich:    Hitzegefühl

Selten:    Raynaud-Syndrom

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten

Dyspnoe

Rhinorrhoe, rauer Hals und Heiserkeit, Bronchospasmus/Asthma Pulmonale Infiltrate, Atemnot (einschließlich Pneumonitis und pulmonales Ödem), Rhinitis, allergische Alveolitis/ eosinophile Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:    Übelkeit

Häufig:    Diarrhoe, Abdominalschmerz

Gelegentlich:    Ileus, Pankreatitis, Erbrechen,    Dyspepsie, Obstipation,

Anorexie, Magenreizung, Mundtrockenheit, peptisches Ulkus, Flatulenz*

Selten:    Stomatitis/aphthöse Ulzeration, Glossitis

Sehr selten:    Intestinales Angioödem

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:    Leberversagen, Hepatitis - entweder hepatozellulär

oder cholestatisch, Lebernekrose (kann tödlich verlaufen), Ikterus, Cholestase (insbesondere bei Patienten mit bestehender Cholelithiasis)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:    Ausschlag (Exanthem),

Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: es wurde über angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Gesicht, Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Kehlkopf berichtet (siehe Abschnitt 4.4)

Gelegentlich:    Diaphorese, Pruritus, Urtikaria, Alopezie

Selten:    Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom,

exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Purpura, Erythematodes integumentalis, Pemphigus, Erythrodermia

Ein Symptomkomplex wurde berichtet, der mit einigen oder allen der folgenden Nebenwirkungen einhergehen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Arthralgie/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte ESR, Eosinophilie und Leukozytose. Ausschlag, Photosensitivität oder andere dermatologische Manifestationen können auftreten.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:    Muskelkrämpfe**

Gelegentlich:    Arthralgie*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:    Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Proteinurie

Selten:    Oligurie, interstitielle Nephritis

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:    Impotenz

Selten:    Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:    Asthenie

Häufig:    Brustkorbschmerz, Ermüdung

Gelegentlich:    Unwohlsein, Fieber

Untersuchungen

Häufig:    Hyperkaliämie, Anstieg von Serum-Kreatinin

Gelegentlich:    Anstieg von Serum-Harnstoff, Hyponatriämie

Selten:    Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von Serum-Bilirubin

*Diese UAW sind nur für die 12,5- und 25-mg-Dosen von Hydrochlorothiazid relevant

**Die Häufigkeitseinstufung von Muskelkrämpfen als „häufig" bezieht sich auf die 12,5- und 25-mg-Dosen von Hydrochlorothiazid, wohingegen die Häufigkeit des Ereignisses bei 6-mg-Dosen von Hydrochlorothiazid als „gelegentlich" einzustufen ist.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung

Zur Behandlung einer Überdosierung von Enalapril/HCT-TEVA® 20 mg/12;5 mg liegen keine spezifischen Informationen vor. Die Behandlung ist symptomatisch und supportiv. Die Therapie mit Enalapril/Hydrochlorothiazid sollte abgebrochen und der Patient sorgfältig überwacht werden. Erfolgte die Einnahme erst vor kurzem, werden induziertes Erbrechen, die Anwendung von Aktivkohle und die Anwendung eines Abführmittels empfohlen. Eine Dehydratation, Störungen des Elektrolythaushalts und Hypotonie sollten mit herkömmlichen Verfahren behandelt werden.

IM ZUSAMMENHANG MIT ENALAPRIL

Die wichtigsten Anzeichen einer Überdosierung, über die bis heute berichtet wurde, sind ein deutlicher Blutdruckabfall, der etwa 6 Stunden nach Einnahme der Tabletten zugleich mit der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems einsetzt, und Stupor. Mit einer Überdosierung von ACE-Hemmern verbundene Symptome können u.a. sein: Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindelgefühl, Angst und Husten. Nach der Einnahme von 300 mg bzw.

440 mg Enalapril wurden Enalaprilat-Spiegel im Serum beobachtet, die 100-bzw. 200-mal höher als die normalerweise nach therapeutischen Dosen erreichten Spiegel lagen.

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung ist die intravenöse Gabe herkömmlicher Kochsalzlösung. Bei einer Hypotonie sollte der Patient in die Schocklage gebracht werden. Falls vorhanden, kann auch eine Behandlung mit einer Angiotensin-II-Infusion und/oder intravenös verabreichten Catecholaminen in Betracht gezogen werden. Erfolgte die Einnahme erst vor kurzem, sind Maßnahmen zur Elimination von Enalapril (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Absorptionsmitteln und Natriumsulfat) zu unternehmen. Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapieresistenter Bradykardie ist eine Schrittmachertherapie indiziert. Vitalzeichen, Serumelektrolytspiegel und Kreatinin-Konzentrationen sollten kontinuierlich überwacht werden.

IM ZUSAMMENHANG MIT HYDROCHLOROTHIAZID

Die am häufigsten beobachteten Anzeichen und Symptome werden durch Elektrolytverlust (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydratation aufgrund übermäßiger Diurese verursacht. Wenn zusätzlich Digitalis angewendet wurde, kann eine Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verstärken.

KOMBINATION

Die Behandlung ist symptomatisch und supportiv. Die Behandlung mit Enalapril/HCT-TEVA® 20 mg/12,5 mg sollte abgebrochen und der Patient sorgfältig überwacht werden. Wurden die Tabletten erst vor kurzem eingenommen, werden induziertes Erbrechen, die Anwendung von Aktivkohle, die Anwendung eines Abführmittels und/oder eine Magenspülung empfohlen. Eine Dehydratation, Störungen des Elektrolythaushalts und Hypotonie sollten sachgemäß behandelt werden. Enalaprilat kann mit einer Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). In welchem Ausmaß Hydrochlorothiazid entfernt wird, ist nicht bekannt.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika

ATC-Code: C09BA02

Wirkmechanismus

IM ZUSAMMENHANG MIT ENALAPRIL

Enalaprilmaleat ist das Maleinsäuresalz von Enalapril, einem Derivat von zwei Aminosäuren, L-Alanin und L-Prolin. Das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorischen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach der Resorption wird Enalapril zu dem ACE-Hemmstoff Enalaprilat hydrolysiert. Die Hemmung des ACE hat eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma zur Folge. Dadurch nimmt die Reninaktivität im Plasma zu (durch Fortfall der negativen Rückkoppelung auf die Reninfreisetzung) und die Aldosteronsekretion nimmt ab.

ACE ist identisch mit Kininase II. Entsprechend kann Enalapril auch den Abbau von Bradykinin, einem starken gefäßerweiternden Peptid, blockieren. Welche Rolle dieser Mechanismus für die therapeutischen Wirkungen von Enalapril spielt, muss noch aufgeklärt werden.

IM ZUSAMMENHANG MIT HYDROCHLOROTHIAZID

Hydrochlorothiazid ist ein Thiaziddiuretikum, das wasseraustreibend und blutdrucksenkend wirkt, indem es Substanzen hemmt, die die tubuläre Rückresorption von Natrium im kortikalen Segment erhöhen.

Es steigert die Ausscheidung von Natrium und Chlorid im Harn und, in geringerem Maß, die Ausscheidung von Kalium und Magnesium. Dadurch wird die Diurese verstärkt und der Blutdruck gesenkt.

Merkmale der blutdrucksenkenden Therapie

Enalapril

Man nimmt an, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Enalapril hauptsächlich durch eine Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems stattfindet; dennoch wirkt Enalapril auch bei Patienten mit Niedrig-Renin-Hypertonie blutdrucksenkend.

Die Anwendung von Enalapril bei Patienten mit Bluthochdruck bewirkt eine Blutdrucksenkung sowohl im Liegen als auch im Stehen, und zwar ohne deutlichen Anstieg der Herzfrequenz.

Eine symptomatische orthostatische Hypotonie ist selten. Bei manchen Patienten kann es einige Wochen dauern, bis die Therapie zu einer optimalen Blutdrucksenkung führt. Ein plötzliches Absetzen von Enalapril ging nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg einher.

Die Hemmung der ACE-Aktivität wird in der Regel 2 bis 4 Stunden nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Enalapril wirksam. Die blutdrucksenkende Wirkung setzte normalerweise nach einer Stunde ein; die maximale Blutdrucksenkung wurde 4 bis 6 Stunden nach Anwendung erreicht. Die Wirkdauer ist dosisabhängig. Jedoch hat sich gezeigt, dass die blutdrucksenkenden und hämodynamischen Wirkungen bei empfohlenen Dosen mindestens 24 Stunden bestehen bleiben.

In hämodynamischen Studien mit Patienten mit essentieller Hypertonie war die Blutdrucksenkung begleitet von einer Abnahme des peripheren arteriellen Widerstands, einem Anstieg des Herzminutenvolumens und wenig oder keiner Veränderung der Herzfrequenz. Nach der Anwendung von Enalapril kam es zu einer verstärkten Nierenperfusion; die glomeruläre Filtrationsrate war unverändert. Es gab keine Anzeichen einer Natrium- oder Wasserretention. Bei Patienten, die vor der Behandlung niedrige glomeruläre Filtrationsraten hatten, stiegen diese Raten jedoch normalerweise an.

Bei Diabetikern und Nichtdiabetikern mit einer Nierenerkrankung beobachtete man in klinischen Kurzzeitstudien nach Anwendung von Enalapril einen Rückgang der Albuminurie und der Ausscheidung von IgG und Gesamtprotein im Harn.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Enalapril mit Thiaziddiuretika sind die blutdrucksenkenden Wirkungen mindestens additiv. Enalapril kann die Entwicklung einer Thiazid-induzierten Hypokaliämie verringern oder verhüten.

n zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und ,VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET"-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D"-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE"-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und

besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

Hydrochlorothiazid

Die diuretische Wirkung setzt etwa nach 2 Stunden ein, erreicht ihr Maximum nach 4 Stunden und bleibt über 6 bis 12 Stunden erhalten.

Oberhalb einer bestimmten Dosis erreichen Thiaziddiuretika hinsichtlich der therapeutischen Wirkung ein Plateau, während unerwünschte Reaktionen weiter zunehmen. Wenn die Behandlung keine Wirkung zeigt, ist eine Dosissteigerung über die empfohlenen Dosen hinaus nicht sinnvoll; oft nehmen dadurch unerwünschte Reaktionen zu.

IM ZUSAMMENHANG MIT DER KOMBINATION

In klinischen Studien senkte die gleichzeitige Anwendung von Enalapril und Hydrochlorothiazid den Blutdruck stärker als jede der beiden Substanzen allein.

Die Anwendung von Enalapril hemmt das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und vermindert tendenziell den Hydrochlorothiazid-induzierten Kaliumverlust.

Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiaziddiuretikum erzeugt einen Synergieeffekt und verringert auch das Risiko einer durch das Diuretikum allein hervorgerufenen Hypokaliämie.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die gleichzeitige Anwendung von Enalapril und Hydrochlorothiazid in unterschiedlichen Dosen hat wenig oder keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit der beiden Substanzen.

IM ZUSAMMENHANG MIT ENALAPRIL

Resorption

Nach oraler Gabe wird Enalapril rasch resorbiert; maximale Serumkonzentrationen von Enalapril werden innerhalb einer Stunde erreicht. Auf Grundlage der Wiederfindungsrate im Harn beträgt das Ausmaß der Resorption von Enalapril aus dem oral verabreichten Enalaprilmaleat etwa 60 %. Die Resorption von oralem Enalapril wird durch die Anwesenheit von Nahrung im Gastrointestinaltrakt nicht beeinflusst.

Verteilung

Nach der Resorption wird oral verabreichtes Enalapril schnell und umfassend zu Enalaprilat, einem wirksamen Hemmstoff des Angiotensin konvertierenden Enzyms, hydrolysiert. Maximale Serumkonzentrationen von Enalaprilat werden 3 bis 4 Stunden nach einer oralen Dosis von Enalaprilmaleat erreicht. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Enalapril nach mehreren Dosen von oralem Enalapril beträgt 11 Stunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden nach 4 Behandlungstagen konstante Serumkonzentrationen (Steady State) von Enalaprilat erreicht.

Bei allen therapeutisch relevanten Konzentrationen ist die Bindung von Enalapril an menschliche Plasmaproteine nicht höher als 60 %.

Stillzeit

Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg bei fünf Frauen postpartum betrug der Spitzenwert des Enalapril-Spiegels in der Muttermilch vier bis sechs Stunden nach Einnahme im Durchschnitt 1,7 pg/l (Bereich 0,54 bis 5,9 pg/l). Zu verschiedenen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrug im Durchschnitt der Spitzenwert des Enalaprilat-Spiegels 1,7 pg/l (Bereich 1,2 bis 2,3 pg/l). Ausgehend von den Daten des maximalen Spiegels in der Muttermilch ist die maximale Einnahme bei einem ausschließlich gestillten Säugling auf etwa 0,16 % der verabreichten mütterlichen gewichtsadjustierten Dosierung zu schätzen. Bei einer Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Enalapril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Enalapril-Spiegel in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 pg/l, und die Spitzenwerte der Enalaprilat-Spiegel beliefen sich etwa neun Stunden nach Einnahme auf 0,75 pg/l. Die im Verlauf von 24 Stunden in der Muttermilch gemessene Gesamtmenge von Enalapril und Enalaprilat betrug 1,44 pg/l bzw. 0,63 pg/l. Vier Stunden nach einer Einzeldosis von 5 mg Enalapril bei einer Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Enalaprilat-Spiegel in der Muttermilch nachgewiesen werden (< 0,2 pg/l); die Enalapril-Spiegel wurden nicht bestimmt.

Biotransformation

Abgesehen von der Umwandlung in Enalaprilat gibt es keine Anzeichen eines bedeutsamen Metabolismus von Enalapril.

Elimination

Enalaprilat wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Hauptbestandteile im Harn sind Enalaprilat, das etwa 40 % der Dosis repräsentiert, und unverändertes Enalapril (etwa 20 %).

Nierenfunktionsstörung

Die Enalapril- und Enalaprilatexposition ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min) war nach Anwendung von 5 mg einmal täglich die AUC von Enalaprilat im Steady-State etwa 2-mal größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die AUC etwa 8-mal größer. Bei einer Niereninsuffizienz in diesem Stadium ist die effektive Halbwertszeit von Enalaprilat nach mehrfachen Dosen Enalaprilmaleat verlängert; das Erreichen des Steady-state ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung bei Niereninsuffizienz).

Enalaprilat kann durch Hämodialyse aus dem allgemeinen Kreislauf entfernt werden. Die Dialyse-Clearance beträgt 62 ml/min.

IM ZUSAMMENHANG MIT HYDROCHLOROTHIAZID

Resorption

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid relativ schnell resorbiert.

Die Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid variiert zwischen 60 und 80 %. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) liegt zwischen 1,5 und 5 Stunden, mit einem Mittelwert von etwa 4 Stunden.

Verteilung

Die Proteinbindung beträgt etwa 40 %.

Die mittlere Plasmahalbwertszeit bei nüchternen Personen wurde mit 5 bis 15 Stunden angegeben.

Elimination

Hydrochlorothiazid wird rasch über die Nieren eliminiert und unverändert (> 95 %) im Harn ausgeschieden. Mindestens 61 % der oralen Dosis wird innerhalb 24 Stunden unverändert ausgeschieden.

Bei einer Nieren- oder Herzinsuffizienz, wie bei älteren Patienten, ist die renale Clearance von Hydrochlorothiazid vermindert und die Eliminationshalbwertszeit verlängert. Ältere Studienteilnehmer zeigen auch erhöhte Plasmaspitzenkonzentrationen.

Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Entsprechend den Studien zur Reproduktionstoxizität hat Enalapril keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung von Ratten und wirkt nicht teratogen. In einer Studie, in der weibliche Ratten vor der Paarung und während der Gestationszeit Enalapril erhielten, kam es während der Säugeperiode zu einer erhöhten Todesrate bei den Jungtieren.

Der Stoff passiert nachweislich die Plazenta und geht in die Muttermilch über. Die Klasse der Hemmer des Angiotensin konvertierenden Enzyms wirkt nachweislich fetotoxisch (Schädigung und/oder Tod des Feten verursachend), wenn sie im 2. oder 3. Trimenon gegeben wird.

Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta, aber nicht die Blut-Hirn-Schranke.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Vorverkleisterte Maisstärke

Natriumhydrogencarbonat

Magnesiumstearat

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

11.