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Estragest Tts 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm / 24 Stunden Transdermales Pflaster

Document: 30.07.2007   Fachinformation (deutsch) change

30.07.2007

Seite 20


Fachinformation


Novartis Pharma Estragest TTS


1. Bezeichnung des Arzneimittels

Estragest TTS


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 transdermales Pflaster enthält:

Estradiol-Hemihydrat 5,17 mg, entsprechend Estradiol (E2) 5 mg

Norethisteronacetat (NETA) 15 mg


Dosierungsstärke

Estragest-TTS-Pflaster geben über 3,5 bis 4 Tage die folgenden Mengen an Wirkstoffen ab:

Estragest TTS

Nominelle Estradiol-Abgaberate

25 µg/Tag

Nominelle Norethisteronacetat-Abgaberate

125 µg/Tag

Abgabefläche

10 cm²

Aufdruck (Rückseite)

CG GIG

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster


Estragest TTS ist ein dünnes, rundes, aus mehreren Schichten aufgebautes, durchsichtiges, transdermales therapeutisches System (TTS). Das transdermale Pflaster wird auf eine intakte Hautstelle appliziert. Das Wirkstoffreservoir ist eingesiegelt zwischen einer Abdeckfolie und einer Kontrollmembran, die die kontinuierliche Abgabe von Estradiol und Norethisteronacetat durch die Haftschicht an die Haut steuert. Die Wirkstoffe dringen durch die Haut und gelangen direkt in die Blutbahn.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen (wie z. B. Hitzewallungen, Schlafstörungen, Urogenitalatrophie und begleitende depressive Verstimmungen) nach der Menopause. Estragest TTS wird eingesetzt bei Patientinnen mit intaktem Uterus, die mindestens 2 Jahre postmenopausal sind (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden.


Therapiebeginn

Frauen in der Postmenopause, die vorher keine Hormonsubstitutionstherapie erhalten haben, können mit der Behandlung an jedem beliebigen Tag beginnen.


Frauen, die von einer sequenziellen Estrogen-Gestagen-Therapie auf Estragest TTS wechseln, sollten den jeweiligen Behandlungszyklus abschließen, bevor sie mit der Anwendung von Estragest TTS beginnen. Normalerweise treten Blutungen nach Beendigung der sequenziellen Phase auf; der erste Tag einer Blutung wäre ein geeigneter Termin, um mit der Therapie durch Estragest TTS zu beginnen.


Dosierung

Estragest TTS ist eine kontinuierlich-kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie für Frauen mit einem intakten Uterus.

Die transdermalen Pflaster werden zweimal wöchentlich appliziert, d. h. es wird abwechselnd alle 3 bzw. 4 Tage ein neues Pflaster aufgeklebt.

Während der ersten Behandlungsmonate können bei einigen Frauen irreguläre Blutungen oder Spottings (Schmierblutungen) auftreten. Bei der Mehrzahl der Frauen entwickelt sich nach einer dreimonatigen Therapie mit Estragest TTS eine Amenorrhö. Bei einigen Frauen können weiterhin selten Blutungen oder Spottings auftreten, die als akzeptabel angesehen werden. Wenn diese Blutungen oder Spottings zu irgendeinem Zeitpunkt als inakzeptabel angesehen werden, sollte Estragest TTS abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).


Anwendung bei Kindern

Estragest TTS darf nicht bei Kindern angewendet werden.


Art und (soweit begrenzt) Dauer der Anwendung

Das transdermale Pflaster sollte unmittelbar nach Entfernung der Schutzfolie (siehe Abschnitt 6.6) auf eine saubere, trockene und intakte Hautstelle geklebt werden.


Es ist eine Stelle zu wählen, an der sich die Haut bei Körperbewegungen nicht stark faltet – bevorzugt sind z. B. Gesäß, Hüfte oder Abdomen. Die Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung dazu führen kann, dass sich das Pflaster ablöst. Die Hautstelle sollte nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt sein, d. h. man verwendet am besten ein Areal, das normalerweise von der Kleidung verdeckt ist.

Die bislang gewonnene Erfahrung mit anderen ähnlichen Pflastern hat erbracht, dass am Gesäß weniger Hautirritationen auftreten als an anderen Körperstellen. Es ist daher ratsam, Estragest TTS bevorzugt am Gesäß anzubringen.


Die Hautstelle sollte keine Hautirritationen aufweisen und frei von Fett sein (kein Gebrauch von Feuchtigkeitscreme, Lotion oder Öl).


Estragest TTS darf nicht auf die Brust oder in deren direkte Nähe geklebt werden.


Dieselbe Hautstelle soll nicht zweimal hintereinander zum Aufkleben eines transdermalen Pflasters verwendet werden.

Wurde die Anwendung eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden. Der nächste Pflasterwechsel sollte gemäß dem ursprünglichen Behandlungsschema durchgeführt werden. Eine Behandlungsunterbrechung könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen vergrößern oder Abbruch- oder Schmierblutungen hervorrufen.


4.3 Gegenanzeigen

Estragest TTS darf nicht angewendet werden bei:

unbehandelter Endometriumhyperplasie;


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.


Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie (HRT) ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.


Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Estragest TTS auftritt bzw. sich verschlechtert:

Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (s. u.);

- Risikofaktoren für Estrogen-abhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom
bei Verwandten ersten Grades;


Falls während einer Hormonsubstitutionstherapie eine Verschlechterung einer der genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren auftritt, oder der Verdacht darauf besteht, sollte eine Neubewertung der individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung für eine Hormonsubstitutionstherapie erfolgen.


Bei einer Zunahme von epileptischen Anfällen sollte die Hormonsubstitutionstherapie abgesetzt werden.


Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in folgenden Situationen abzubrechen:

- Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;

- signifikante Erhöhung des Blutdrucks;

- Einsetzen Migräne-artiger Kopfschmerzen;

- Schwangerschaft.


Endometriumhyperplasie

Das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom ist bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.8). Bei nicht hysterektomierten Frauen wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus weitgehend reduziert.


Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Therapie indiziert ist (z. B. wegen einer Endometriose).


Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Behandlungsmonate auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Endometriumbiopsie durchgeführt werden, um eine bösartige Entartung des Endometriums auszuschließen.


Brustkrebs

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie, der Women´s Health Initiative (WHI)-Studie (im Folgenden WHI-Kombi-Studie), und in epidemiologischen Studien, einschließlich der Million Women Study (MWS), wurde bei Frauen, die im Rahmen einer HRT über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon angewendet hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 4.8).


Für alle HRT-Varianten zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.


In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E2) größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und des HRT-Regimes (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens). Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Applikationsarten.


In der WHI-Kombi-Studie kam es unter dem verwendeten Produkt aus konjugierten equinen Estrogenen (CEE), kontinuierlich-kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA), zu Brusttumoren, die leicht größer waren und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen ausgebildet hatten als unter Placebo.


Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.


Venöse Thromboembolie

Eine Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nichtanwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Nichtanwenderinnen in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50–59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60–69 Jahren. Unter 1.000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie für einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzer = 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50–59 Jahren auf und zwischen 5 und 15 Fälle (bester Schätzer = 9) in der Altersgruppe von 60–69 Jahren. Im ersten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.


Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung, ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2) sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf VTE oder wiederholte Spontanaborte in der Anamnese sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulanzien ist eine Hormonsubstitutionstherapie kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulanzien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schwereren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Bei Patientinnen unter Hormonsubstitutionstherapie müssen, wie bei allen postoperativen Patienten, die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem im abdominellen oder im orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Die Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).


Koronare Herzkrankheit

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich-kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat. Zwei große klinische Studien (WHI-Kombi-Studie und HERS [=Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen. Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es nur wenige Daten aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, in denen die Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersucht wurde.


Schlaganfall

In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Kombi-Studie) wurde ein erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich-kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat gefunden. Nach einer Analyse dieser und anderer Studien wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50–59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60–69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50–59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4).


Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5 bis 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie demgegenüber ein anderes Risiko mit sich bringt.


Sonstige Erkrankungszustände

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe aus Estragest TTS erhöht sind.


Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogen-Therapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.


Estrogene erhöhen die Konzentration des Thyroxin-bindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des Protein-gebundenen Iods (PBI), desT4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunoassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunoassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das Kortikoid-bindende Globulin (CBG) und das Geschlechtshormon-bindende Globulin (Sex-Hormone-Binding-Globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, α1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).


Es gibt keinen schlüssigen Hinweis auf eine Verbesserung kognitiver Fähigkeiten durch eine Hormonsubstitutionstherapie. Aus der WHI-Kombi-Studie gibt es Hinweise über ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die mit einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie (HRT), bestehend aus CEE und MPA, nach dem 65. Lebensjahr beginnen. Es ist nicht bekannt, ob diese Erkenntnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen oder andere HRT-Produkte gelten.


Es ist bekannt, dass bei topischer Applikation eine Kontaktsensibilisierung auftreten kann. Obwohl das extrem selten ist, sollten Patientinnen, die eine Kontaktsensibilisierung auf einen der Pflasterbestandteile entwickeln, gewarnt werden, dass eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auftreten könnte, wenn sie sich weiterhin der verursachenden Substanz aussetzen.


Die Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass Estragest TTS weder ein Kontrazeptivum noch ein fruchtbarkeitsförderndes Mittel ist.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P-450-Enzyme, induzieren; zu diesen Wirkstoffen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) , Meprobamat, Phenylbutazon und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin und Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, Enzym-induzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.


Auch pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen induzieren.


Bei der transdermalen Anwendung wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewandte Estrogene und Gestagene möglicherweise weniger stark als orale Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.


Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Estragest TTS ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit Estragest TTS zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Daten aus einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften weisen auf unerwünschte Wirkungen von Norethisteron auf den Fetus hin. Maskulinisierung von weiblichen Feten wurde bei Dosen beobachtet, die höher waren als die, die normalerweise im Rahmen einer Hormonersatztherapie angewendet werden.


Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Estragest TTS ist in der Stillzeit nicht indiziert.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es sind keine Auswirkungen bekannt.


4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 10 %)

Häufig (≥ 1 % bis < 10 %)

Gelegentlich (≥ 0,1 % bis < 1 %)

Selten (≥ 0,01 % bis < 0,1 %)

Sehr selten (< 0,01 % oder unbekannt)

Die unerwünschten Wirkungen, die bei Frauen in klinischen Studien mit Estragest TTS auftraten, ergeben ein vergleichbares Profil wie mit anderen transdermalen Produkten zur Hormonsubstitution.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Kopfschmerzen

Gelegentlich:Schwindel


Herz- und Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:Herzklopfen

Selten:Exazerbation variköser Venen, Anstieg des Blutdrucks


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Übelkeit, abdominelle Krämpfe

Gelegentlich:Völlegefühl

Sehr selten:Asymptomatische Leberfunktionsstörung, cholestatischer Ikterus, Gallenblasenerkrankungen, Gallensteine


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:Transientes Erythem und Irritation an der Applikationsstelle mit oder ohne Pruritus

Sehr selten:Allergische Kontaktdermatitis, reversible Pigmentierung nach Abklingen der entzündlichen Reaktion; generalisierter Pruritus und Exanthem


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig:Brustspannen

Häufig:Spottings/Blutung, Endometriumhyperplasie


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort

Gelegentlich:Ödem und/oder Gewichtszunahme, Schmerzen in den Beinen (kein Zusammenhang mit einer thromboembolischen Erkrankung und gewöhnlich transient [Dauer: 3-6 Wochen]).

Sehr selten:Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen (einige der Patientinnen hatten eine Vorgeschichte mit Allergien und allergischen Erkrankungen).


Brustkrebs

Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie, der WHI-Kombi-Studie, steigt bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an.


Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in > 80 % die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95 % KI 1,21–1,49) bzw. 1,30 (95 % KI 1,21–1,40) ähnlich.


Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt.


In der MWS wurde berichtet, dass, verglichen mit Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, die Anwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombinationen zur HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95 % KI
1,88–2,12) als die Verwendung von Estrogen allein (RR = 1,30; 95 % KI 1,21–1,40) oder die Anwendung von Tibolon (RR = 1,45; 95 % KI 1,25–1,68).


In der WHI-Kombi-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95 % KI: 1,01–1,54) nach 5,6-jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für alle Anwenderinnen gegenüber Placebo angegeben.


Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS und der WHI-Kombi-Studie, sind nachfolgend dargestellt:


In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass:

- bei ca. 32 von 1.000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und

64. Lebensjahr ein Brustkrebs diagnostiziert wird

- unter 1.000 Frauen, die aktuell oder in jüngster Vergangenheit eine HRT erhalten
haben, sich folgende Anzahl zusätzlicher Fälle im entsprechenden Zeitraum ergibt:

- Für Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie:

- zwischen 0 und 3 (bester Schätzer = 1,5) bei 5-jähriger Anwendung

- zwischen 3 und 7 (bester Schätzer = 5) bei 10-jähriger Anwendung
- Für Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT:

- zwischen 5 und 7 (bester Schätzer = 6) bei 5-jähriger Anwendung

- zwischen 18 und 20 (bester Schätzer = 19) bei 10-jähriger Anwendung.


Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6-jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000 Frauenjahre auf.

Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass

- unter 1.000 Frauen in der Placebo-Gruppe ungefähr 16 Fälle von invasivem
Brustkrebs in 5 Jahren diagnostiziert werden,

- unter 1.000 Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA)
erhalten hatten, die Zahl der zusätzlichen Fälle zwischen 0 und 9 (bester Schätzer

= 4) bei 5-jähriger Anwendung liegt.


Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im Wesentlichen ähnlich bei allen Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4).

Endometriumkarzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer einer Estrogen-Monotherapie an. Nach den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoschätzung, dass bei 5 von 1.000 Frauen, die keine HRT anwenden, zwischen ihrem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und Estrogen-Dosis erhöht sich das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um das 2- bis 12fache gegenüber Nichtanwenderinnen. Durch die Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie reduziert sich dieses Risiko deutlich.


Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Estrogen-Gestagen-Behandlung berichtet:

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von Estradiol oder Norethisteronacetat ist aufgrund der Applikationsweise unwahrscheinlich, kann jedoch gegebenenfalls durch Entfernen des Systems rasch behoben werden.


5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Gestagene und Estrogene, Fixkombination

ATC-Code: G03FA01


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Estradiol

Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Estrogene liegt, wie der aller Steroidhormone, intrazellulär. In den Zellen der Erfolgsorgane bilden die Estrogene mit einem spezifischen Rezeptor einen Komplex, der die Gentranskription und nachfolgende Proteinsynthese anregt. Solche Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen, wie z. B. Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.

Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist das wirksamste Estrogen. Es ist hauptsächlich verantwortlich für die Ausbildung und Funktionsfähigkeit des weiblichen Urogenitalsystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale.

Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert durch die Aromatisierung von Androstendion und in geringerem Maße von Testosteron durch das Enzym Aromatase, wobei Estron bzw. Estradiol entstehen. Durch das Enzym 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.


Der postmenopausale Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen Symptomen (Hitzewallungen), Schlafstörungen und einer progredienten Urogenitalatrophie. Diese Störungen können durch Estrogen-Substitution größtenteils behoben werden. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Hormonsubstitution oder Estrogen-Gabe wirksam ist zur Prävention der Abnahme der Hautdicke, die nach der Menopause auftritt.

Es ist gesichert, dass die Estrogen-Substitution postmenopausalem Knochenverlust vorbeugt.

Norethisteronacetat

Norethisteronacetat (NETA) ist ein starkes Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Effekte des endogen gebildeten Progesterons nachahmt. Das Gestagen NETA wird in der Haut zu Norethisteron (NET) hydrolisiert, das das wirksame Hormon im Blutkreislauf ist.


Progesteron verringert die Anzahl der Estradiol-Rezeptoren in den Zielorganen und induziert das Enzym 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron erfolgt, einem Metaboliten mit geringerer Estrogen-Wirkung.

Zu den Hauptzielorganen der Gestagene gehört der Uterus. Gestagene induzieren eine sekretorische Transformation und Abstoßung des unter Estrogen-Einfluss proliferierten Endometriums bei prämenopausalen Frauen und bei postmenopausalen Frauen, die eine zyklische Hormonsubstitution erhalten.


Bei der Mehrzahl der Frauen ist transdermal appliziertes NETA in niedrigeren Dosen wirksamer als die oral verabreichten, aufgrund des nicht vorhandenen First-Pass-Metabolismus.


Kombination von Estradiol und NETA

Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das Estrogen-bedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich, und damit auch die irregulären Blutungen und Endometriumkarzinome im Vergleich zu einer alleinigen Estrogen-Therapie. Während die Anwendung dieser zyklischen Therapieschemata eine reguläre Abstoßung des durch Estrogen stimulierten Endometriums (monatliche Blutung) bewirkt, führt die Anwendung von Estragest TTS, einer kontinuierlich-kombinierten Estradiol-Gestagen-Substitution, zu einem atrophischen Endometrium und einer Amenorrhö. Estragest TTS ist außerdem wirksam zur Risikominimierung einer Endometriumhyperplasie, welche unter alleiniger Estrogen-Behandlung auftreten kann.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption und Plasmaspiegel

Nach der ersten Applikation des Estragest-TTS-Pflasters steigen die Estradiol(E2)- und Norethisteron(NET)-Serumspiegel auf ein Maximum innerhalb von 4 Tagen. Unter zweimal wöchentlicher Applikation fluktuierten die durchschnittlichen Steady-State-Spiegel zwischen 45 und 20 pg/ml für E2 und zwischen 350 und 195 pg/ml für NET. Die E2-Spiegel erreichten 24 Stunden nach Abnahme des Pflasters den Ausgangswert und die NET-Spiegel fielen unter die Nachweisgrenze. Das E2/E1-(Estradiol/Estron-) Verhältnis befand sich vor Beginn der Substitution im unteren postmenopausalen Bereich und stieg während der Behandlung auf durchschnittliche prämenopausale Werte.


Bei wiederholter Applikation von Estragest TTS befanden sich die E2- und NET-Plasmaspiegel im gleichen Bereich wie nach einmaliger Anwendung, was darauf hinweist, dass sich kein Hautdepot aufbaut.


Norethisteronacetat (NETA), aus dem kombinierten Estragest-TTS-Pflaster freigesetzt, wird in großem Umfang von Esterasen während der Diffusion durch die Haut hydrolysiert. Die Hydrolysierung findet auch im Blut und praktisch allen Organen statt.


Das Produkt der Spaltung, Norethisteron (NET), ist das im Körper zirkulierende, wirksame Hormon.

Die Haut ist die Barriere, die die Aufnahmerate von NETA und NET limitiert, da der Flux von NETA aus dem transdermalen therapeutischen System (TTS) in vitro um einiges höher ist, als derjenige von NETA/NET durch die Epidermis. Die interindividuelle Variabilität der NETA/NET-Aufnahme ist dennoch gering. Die Abgaberate von Estradiol wird dagegen hauptsächlich vom TTS kontrolliert.


Metabolismus und Exkretion

Estradiol

Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ungefähr eine Stunde. Die metabolische Plasma-Clearance reicht von 650 bis 900 l/Tag/m2. Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate); sie sind viel weniger wirksam als Estradiol. Die Ausscheidung der Konjugate erfolgt größtenteils im Urin. Die Estrogen-Metaboliten werden auch über den enterohepatischen Kreislauf verstoffwechselt.


Norethisteron

NET wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 6–8 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Die Plasma-Clearance von NET beträgt insgesamt 340 l/Tag/m2nach oraler Verabreichung von NETA. Die pharmakokinetischen Daten von NETA verändern sich nicht unter Langzeitanwendung. NET wird primär in der Leber metabolisiert durch eine Reduktion der ,-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydroxysteroiden ist das 5,3-Hydroxyderivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden hauptsächlich als Konjugate (Sulfate, Glukuronide) im Urin oder in den Fäzes ausgeschieden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das Toxizitätsprofil von Ethinylestradiol und Norethisteron bzw. Norethisteronacetat ist gut bekannt. Wegen ausgeprägter Speziesunterschiede besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.


Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol nach systemischer Gabe (Injektion) bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Für Norethisteron wurden unter anderem ein embryoletaler Effekt und eine Virilisierung weiblicher Feten berichtet.


Präklinische Daten für Ethinylestradiol und Norethisteron bzw. Norethisteronacetat aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigen keine relevanten Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.


Dermale Verträglichkeitsstudien mit Estragest TTS an Kaninchen zeigten eine leichte Reizung, die hauptsächlich durch die mechanische Verletzung beim Entfernen des Pflasters verursacht war. Untersuchungen an Meerschweinchen erbrachten keine Hinweise auf phototoxische, sensibilisierende oder photosensibilisierende Eigenschaften. Derartige Untersuchungen haben jedoch im Hinblick auf die therapeutische Situation beim Menschen einen begrenzten Vorhersagewert.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ethanol 96 %, Hyprolose, Pegoterat, Poly(ethylen-co-vinylacetat), dünnflüssiges Paraffin, Polyisobutylen, Silikonbeschichtung auf der Innenseite der Schutzfolie (wird vor Anwendung des Pflasters entfernt).


6.2 Inkompatibilitäten

Ultraviolettes Licht (z. B. Sonnenlicht).


Unter Einwirkung von ultraviolettem Licht wird das im Estragest-TTS-Pflaster enthaltene Estradiol und NETA abgebaut. Die Pflaster sind daher nicht dem Sonnenlicht auszusetzen. Sie sollten sofort nach der Entnahme aus dem Siegelbeutel auf eine Hautstelle geklebt werden, die von der Kleidung bedeckt ist.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Estragest TTS soll vor und nach der Anwendung für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Estragest-TTS-Systeme sind einzeln in einem Hitze-verschlossenen Siegelbeutel verpackt, der aus Papier/Polyethylen/Aluminium/Surlyn-Folie hergestellt ist.


Packungsgrößen

8 transdermale Pflaster (N1)

24 transdermale Pflaster (N3)

26 transdermale Pflaster (N3)


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Handhabung (siehe auch Abschnitt 4.2)

Um die steife, durchsichtige Schutzfolie zu entfernen, welche die Klebstoffseite des Pflasters bedeckt, wird das Pflaster so zwischen Daumen und Mittelfinger genommen, dass die glatte Seite mit der Schutzfolie zur Hand weist (Abbildung 1). Das Pflaster wird anschließend mehrmals zusammengedrückt, bis sich ein kleiner Teil des Randes abhebt. Die Schutzfolie wird danach abgezogen (Abbildung 2).



1 2

Entsorgung

Nach dem Gebrauch ist das Estragest TTS Pflaster zusammenzufalten (Klebfläche nach innen!) und mit dem Hausmüll zu entsorgen.


7. Inhaber der Zulassung

Novartis Pharma GmbH

90327 Nürnberg


Hausadresse:

Roonstraße 25

90429 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653

Internet/E-Mail: www.novartispharma.de


Info-Service:

Telefon: (0 18 02) 23 23 00

Telefax: (09 11) 273-12 160


Mitvertriebe:

Novartis Pharma Vertriebs GmbH

90327 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653

Novartis Pharma Marketing GmbH

90327 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653


8. Zulassungsnummer

42341.00.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

24. März 1999


10. Stand der Information

Juli 2007


11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig


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