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Estragest Tts 25 Mikrogramm/125 Mikrogramm / 24 Stunden Transdermales Pflaster

Document: 26.01.2004   Fachinformation (deutsch) change

08.01.2004

Seite 0

MS 01/4.6




Fachinformation


Novartis Pharma Estragest TTS



1. Bezeichnung des Arzneimittels

Estragest TTS



2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Transdermales Pflaster enthält

Estradiol-Hemihydrat 5,17 mg (entspr. Estradiol (E2) 5 mg)

Norethisteronacetat (NETA) 15 mg


Dosierungsstärke

Estragest-TTS-Pflaster geben über 3,5 bis 4 Tage die folgenden Mengen an Wirkstoffen ab:


Estragest TTS


Nominelle Estradiol-Abgaberate

25 µg/Tag


Nominelle Norethisteronacetat-Abgaberate

125 µg/Tag


Abgabefläche

10 cm²


Aufdruck (Rückseite)

CG GIG


Hilfsstoffe: Siehe Abschnitt 6.1.



3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster


Estragest TTS ist ein dünnes, rundes, aus mehreren Schichten aufgebautes, durchsichtiges, transdermales therapeutisches System (TTS). Das Transdermale Pflaster wird auf eine intakte Hautstelle appliziert. Das Wirkstoffreservoir ist eingesiegelt zwischen einer Abdeckfolie und einer Kontrollmembran, die die kontinuierliche Abgabe von Estradiol und Norethisteronacetat durch die Haftschicht an die Haut steuert. Die Wirkstoffe dringen durch die Haut und gelangen direkt in die Blutbahn.



4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Beschwerden und Symptomen des Estrogen-Mangels, wie z. B. Hitzewallungen, Schlafstörungen, Urogenitalatrophie und begleitende depressive Verstimmungen. Estragest TTS wird eingesetzt bei Patientinnen mit intaktem Uterus, die mindestens 2 Jahre postmenopausal sind (siehe Abschnitte 4.2. „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ und 4.4. „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Zur Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis anzuwenden. Eine Hormonsubstitutionstherapie sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen bei der Linderung ausgeprägter Symptome die Risiken überwiegt.


Therapiebeginn

Frauen in der Postmenopause, die vorher keine Hormonsubstitutionstherapie erhalten haben, können mit der Behandlung an jedem beliebigen Tag beginnen.


Frauen, die von einer sequenziellen Estrogen-Gestagen-Therapie auf Estragest TTS wechseln, sollten den jeweiligen Behandlungszyklus abschließen, bevor sie mit der Anwendung von Estragest TTS beginnen. Normalerweise treten Blutungen nach Beendigung der sequenziellen Phase auf; der erste Tag einer Blutung wäre ein geeigneter Termin, um mit der Therapie durch Estragest TTS zu beginnen.


Dosierung

Estragest TTS ist eine kontinuierlich-kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie für Frauen mit einem intakten Uterus.

Die Transdermalen Pflaster werden zweimal wöchentlich appliziert, d. h. es wird abwechselnd alle 3 bzw. 4 Tage ein neues Pflaster aufgeklebt.

Während der ersten Behandlungsmonate können bei einigen Frauen irreguläre Blutungen oder Spottings (Schmierblutungen) auftreten. Bei der Mehrzahl der Frauen entwickelt sich nach einer dreimonatigen Therapie mit Estragest TTS eine Amenorrhö. Bei einigen Frauen können weiterhin selten Blutungen oder Spottings auftreten, die als akzeptabel angesehen werden. Wenn diese Blutungen oder Spottings zu irgendeinem Zeitpunkt als unakzeptabel angesehen werden, sollte Estragest TTS abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).


Anwendung bei Kindern

Estragest TTS darf nicht bei Kindern angewendet werden.


Art und (soweit begrenzt) Dauer der Anwendung

Das Transdermale Pflaster sollte unmittelbar nach Entfernung der Schutzfolie (siehe Abschnitt 6.6 „Hinweise für die Handhabung und Entsorgung“) auf eine saubere, trockene und intakte Hautstelle geklebt werden.


Es ist eine Stelle zu wählen, an der sich die Haut bei Körperbewegungen nicht stark faltet - bevorzugt sind z. B. Gesäß, Hüfte oder Abdomen. Die Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung dazu führen kann, dass sich das Pflaster ablöst. Die Hautstelle sollte nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt sein, d. h. man verwendet am besten ein Areal, das normalerweise von der Kleidung verdeckt ist.

Die bislang gewonnene Erfahrung mit anderen ähnlichen Pflastern hat erbracht, dass am Gesäß weniger Hautirritationen auftreten als an anderen Körperstellen. Es ist daher ratsam, Estragest TTS bevorzugt am Gesäß anzubringen.


Die Hautstelle sollte keine Hautirritationen aufweisen und frei von Fett sein (kein Gebrauch von Feuchtigkeitscreme, Lotion oder Öl).


Estragest TTS darf nicht auf die Brust oder in deren direkte Nähe geklebt werden.


Dieselbe Hautstelle soll nicht zweimal hintereinander zum Aufkleben eines Membranpflasters verwendet werden.

Wurde die Anwendung eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden. Der nächste Pflasterwechsel sollte gemäß dem ursprünglichen Behandlungsschema durchgeführt werden. Eine Behandlungsunterbrechung könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen vergrößern oder Abbruch- oder Schmierblutungen hervorrufen.


4.3 Gegenanzeigen

Estragest TTS darf nicht angewendet werden bei:

unbehandelter Endometriumhyperplasie;


Estragest TTS ist nur angezeigt für Frauen, die mindestens 2 Jahre postmenopausal sind.


4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen. Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen. Nutzen und Risiko für die behandelten Frauen sollten im Laufe der Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.


Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Estragest TTS auftritt bzw. sich verschlechtert:


Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (s. u.);

- Risikofaktoren für Estrogen-abhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom
bei Verwandten ersten Grades;


Falls während einer Hormonsubstitutionstherapie eine Verschlechterung einer der genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren auftritt, oder der Verdacht darauf besteht, sollte eine Neubewertung der individuellen Nutzen-Risiko-Abschätzung für eine Hormonsubstitutionstherapie erfolgen.


Bei einer Zunahme von epileptischen Anfällen sollte die Hormonsubstitutionstherapieabgesetzt werden.


Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Behandlungsmonate auftreten. Wenn diese Blutungen nach einer gewissen Behandlungszeit wieder auftreten oder nach Behandlungsabbruch weiter andauern, muss die Ursache der Blutung untersucht werden. Dafür kann auch eine Endometriumbiopsie notwendig werden, um eine endometriale Malignität auszuschließen.


Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit einer Nierenerkrankung im Endstadium müssen eng überwacht werden, da ein Anstieg des Blutspiegels von Estradiol zu erwarten ist.


Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie sollten während einer Estrogen-Therapie oder Hormonsubstitutionstherapieengmaschig überwacht werden, da unter einer oralenEstrogen-Therapie seltene Fälle einer deutlichen Erhöhungen der Plasmatriglyzeride beschrieben wurden, die zu Pankreatitis führten.


Die Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass Estragest TTS weder ein Kontrazeptivum noch ein fruchtbarkeitsförderndes Mittel ist.


Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie muss bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in folgenden Fällen sofort abgebrochen werden:


- Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion;

- signifikanter Blutdruckanstieg;

- neues Auftreten Migräne-artiger Kopfschmerzen;

- Schwangerschaft.


Kontaktsensibilisierung

Es ist bekannt, dass bei topischer Applikation eine Kontaktsensibilisierung auftreten kann. Obwohl das extrem selten ist, sollten Patientinnen, die eine Kontaktsensibilisierung auf einen der Pflasterbestandteile entwickeln, gewarnt werden, dass eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auftreten könnte, wenn sie sich weiterhin der verursachenden Substanz aussetzen.


Koronare Herzkrankheit

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich-kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat. Große klinische Studien zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und keine günstigen Effekte danach. Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es bis jetzt keine großen randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, die einen Nutzen in Bezug auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität belegen.


Schlaganfall

In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Studie) wurde ein erhöhtes Schlaganfallrisiko (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich-kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat gefunden. Nach einer Analyse dieser und anderer Studien wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50–59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60–69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50–59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4).


Venöse Thromboembolie

Eine Hormonsubstitutionstherapieist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v. a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1.000 Nicht-Anwenderinnen in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50–59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60–69 Jahren. Unter 1.000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapiefür einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzer = 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50–59 Jahren auf und 5–15 Fälle (bester Schätzer = 9) in der Altersgruppe von 60–69 Jahren. Im ersten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapieist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.


Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung, ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m2) sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitutionstherapiekann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf VTE oder wiederholte Spontanaborte in der Anamnese sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulanzien ist eine Hormonsubstitutionstherapiekontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulanzien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitutionstherapiesorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schwereren Trauma oder einer größeren Operationen zeitweilig erhöht sein. Bei Patientinnen unter Hormonsubstitutionstherapiemüssen, wie bei allen postoperativen Patienten die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem im abdominellen oder im orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Diese Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).


Brustkrebs

In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien sowie in epidemiologischen Untersuchungen wurde bei Frauen, die im Rahmen einer Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre Estrogene oder Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Dieses zusätzliche Risiko steigt mit zunehmender Behandlungsdauer weiter an, scheint jedoch innerhalb von 5 Jahren nach Beendigung der Behandlung auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückzukehren. Bei Frauen mit einer kombinierten (Estrogen-Gestagen-) Hormonsubstitutionstherapie war das Risiko höher als bei Frauen, die nur Estrogene anwandten.


Endometriumkarzinom

Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen von Estrogen-Monopräparaten mit intaktem Uterus ist größer als bei Nicht-Anwenderinnen. Es ist von der Behandlungsdauer und der Estrogen-Dosierung abhängig. Das größte Risiko tritt bei einer langen Anwendungsdauer auf. Es konnte gezeigt werden, dass eine adäquate begleitende Gestagen-Therapie das Auftreten von Endometriumhyperplasien vermindert und daher das potenzielle Risiko eines Endometriumkarzinoms senkt, das mit einer längeren Estrogen-Therapie verbunden ist.


Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Therapie indiziert ist (z. B. wegen einer Endometriose).


Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5 bis 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie demgegenüber ein anderes Risiko mit sich bringt.


Demenz

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Teilstudie der WHI-Studie, der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), wurden Frauen im Alter von 65 Jahren und älter (Durchschnittsalter 71) mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) zum Einnehmen behandelt. Aus der Nachbeobachtung von durchschnittlich 4 Jahren wurde für diese Frauen ein zweifach höheres Risiko für eine wahrscheinliche Demenz berichtet. Das absolute Risiko für eine wahrscheinliche Demenz lag bei 23 zusätzlichen Fällen pro 10.000 Patientenjahren (45 versus 22) bei den mit CEE/MPA behandelten Frauen, das relative Risiko lag bei 2,05.

Da in diese Studie nur Frauen im Alter von 65 Jahren oder älter eingeschlossen waren, ist nicht bekannt, ob diese Befunde auch für jüngere postmenopausale Frauen zutreffen.

Für transdermale Estrogen-Gestagen-haltige Kombinationsarzneimittel gibt es bis jetzt keine großen, randomisierten klinischen Studien, in denen das Risiko für eine wahrscheinliche Demenz im Zusammenhang mit einer Hormonersatztherapie untersucht wurde. Deshalb gibt es keine Daten, aus denen man schließen kann, dass bei der Anwendung von Estragest TTS die Häufigkeit einer wahrscheinlichen Demenz eine andere ist.



4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen erhöht werden, die dafür bekannt sind, Arzneistoff-metabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom-P-450-Enzyme, zu induzieren. Dazu gehören Antikonvulsiva (wie z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin), Meprobamat, Phenylbutazon und Antiinfektiva (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin und Efavirenz).

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Protease-Inhibitoren, die als starke Inhibitoren von Cytochrom-P-450-Enzymen bekannt sind. Diese können dennoch induzierende Eigenschaften haben, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen angewendet werden (z. B. Ritonavir und Nelfinavir).


Auch pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericumperforatum) enthalten, können die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen induzieren.


Eine erhöhte Metabolisierung der Estrogene und Gestagene kann klinisch zu einer verminderten Wirksamkeit und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.


Bei transdermaler Hormonsubstitutionstherapie wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen. Transdermal applizierte Estrogene werden deshalb durch Enzyminduktoren möglicherweise weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.


4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Estragest TTS ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Tritt unter der Therapie mit Estragest TTS eine Schwangerschaft ein, so ist das Präparat sofort abzusetzen. Daten aus einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften zeigen unerwünschte Effekte von Norethisteron auf den Fetus. Maskulinisierung von weiblichen Feten wurde bei Dosen beobachtet, die höher waren als die, die normalerweise im Rahmen einer Hormonersatztherapie angewendet werden.


Bisher haben sich klinisch aus den meisten epidemiologischen Studien keine Hinweise auf teratogene oder fetotoxische Wirkungen ergeben, wenn Estrogene kombiniert mit Gestagenen in einer Dosierung, wie sie für Estragest TTS relevant ist, versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden.


Stillzeit

Estragest TTS ist während der Stillzeit nicht indiziert.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es sind keine Auswirkungen bekannt.


4.8 Nebenwirkungen

Häufigkeitsangaben:
Sehr häufig: ≥ 1/10; häufig: ≥ 1/100 - < 1/10; gelegentlich: ≥ 1/1.000 - < 1/100;
selten: ≥ 1/10.000 - < 1/1.000; sehr selten: < 1/10.000, einschließlich Einzelfälle

Die unerwünschten Wirkungen, die bei Frauen in klinischen Studien mit Estragest TTS auftraten, ergeben ein vergleichbares Profil wie mit anderen transdermalen Produkten zur Hormonsubstitution.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel


Herz- und Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Herzklopfen

Selten: Exazerbation variköser Venen, Anstieg des Blutdrucks


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, abdominelle Krämpfe

Gelegentlich: Völlegefühl

Sehr selten: Asymptomatische Leberfunktionsstörung, cholestatischer Ikterus, Gallenblasenerkrankungen, Gallensteine


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Transientes Erythem und Irritation an der Applikationsstelle mit oder ohne Pruritus

Sehr selten: Allergische Kontaktdermatitis, reversible Pigmentierung nach Abklingen der entzündlichen Reaktion; generalisierter Pruritus und Exanthem


Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr häufig: Brustspannen

Häufig: Spottings/Blutung, Endometriumhyperplasie

Gelegentlich: Brustkrebs*


Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Ödem und/oder Gewichtszunahme, Schmerzen in den Beinen (kein Zusammenhang mit einer thromboembolischen Erkrankung und gewöhnlich transient [Dauer: 3-6 Wochen]).

Sehr selten: Anaphylaxie-ähnliche Reaktionen (einige der Patientinnen hatten eine Vorgeschichte mit Allergien und allergischen Erkrankungen).

Weitere Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Estrogen-Gestagen-Behandlung berichtet:

Herzinfarkt und Schlaganfall,

* Das Risiko von Brustkrebs wächst mit der Dauer einer Hormonsubstitutionstherapie. Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle ist im Altersbereich zwischen 45 und 65 Jahren weitgehend unabhängig vom Alter der Frauen bei Beginn einer Hormonsubstitutionstherapie (siehe Abschnitt 4.4 „Warnhinweise“).

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung von Estradiol oder Norethisteronacetat ist aufgrund der Applikationsweise unwahrscheinlich, kann jedoch gegebenenfalls durch Entfernen des Systems rasch behoben werden.



5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe/ATC (Anatomical-Therapeutic-Chemical)-Code:

Gestagene und Estrogene, Fixkombination/G03FA01


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Estradiol

Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Estrogene liegt, wie der aller Steroidhormone, intrazellulär. In den Zellen der Erfolgsorgane bilden die Estrogene mit einem spezifischen Rezeptor einen Komplex, der die Gentranskription und nachfolgende Proteinsynthese anregt. Solche Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen, wie z. B. Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.

Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist das wirksamste Estrogen. Es ist hauptsächlich verantwortlich für die Ausbildung und Funktionsfähigkeit des weiblichen Urogenitalsystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale.

Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert durch die Aromatisierung von Androstendion und in geringerem Maße von Testosteron durch das Enzym Aromatase, wobei Estron bzw. Estradiol entstehen. Durch das Enzym 17ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.


Der postmenopausale Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen Symptomen (Hitzewallungen), Schlafstörungen und einer progredienten Urogenitalatrophie. Diese Störungen können durch Estrogen-Substitution größtenteils behoben werden. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Hormonsubstitution oder Estrogen-Gabe wirksam ist zur Prävention der Abnahme der Hautdicke, die nach der Menopause auftritt.

Es ist gesichert, dass die Estrogen-Substitution postmenopausalem Knochenverlust vorbeugt.

Norethisteronacetat

Norethisteronacetat (NETA) ist ein starkes Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Effekte des endogen gebildeten Progesterons nachahmt. Das Gestagen NETA wird in der Haut zu Norethisteron (NET) hydrolisiert, das das wirksame Hormon im Blutkreislauf ist.


Progesteron verringert die Anzahl der Estradiol-Rezeptoren in den Zielorganen und induziert das Enzym 17ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron erfolgt, einem Metaboliten mit geringerer Estrogen-Wirkung.

Zu den Hauptzielorganen der Gestagene gehört der Uterus. Gestagene induzieren eine sekretorische Transformation und Abstoßung des unter Estrogen-Einfluss proliferierten Endometriums bei prämenopausalen Frauen und bei postmenopausalen Frauen, die eine zyklische Hormonsubstitution erhalten.


Bei der Mehrzahl der Frauen ist transdermal appliziertes NETA in niedrigeren Dosen wirksamer als die oral verabreichten, aufgrund des nicht vorhandenen First-Pass-Metabolismus.


Kombination von Estradiol und NETA

Die alleinige Anwendung von Estrogen erhöht die Inzidenz von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Untersuchungen haben ergeben, dass der Zusatz eines Gestagens über 10 oder mehr Tage eines Estrogen-Anwendungszyklus die Inzidenz von Endometriumhyperplasien deutlich herabsetzt, und damit auch die irregulären Blutungen und Endometriumkarzinome im Vergleich zu einer alleinigen Estrogen-Therapie. Während die Anwendung dieser zyklischen Therapieschemata eine reguläre Abstoßung des durch Estrogen stimulierten Endometriums (monatliche Blutung) bewirkt, führt die Anwendung von Estragest TTS, einer kontinuierlich-kombinierten Estradiol-Gestagen-Substitution, zu einem atrophischen Endometrium und einer Amenorrhö. Estragest TTS ist außerdem wirksam zur Risikominimierung einer Endometriumhyperplasie, welche unter alleiniger Estrogen-Behandlung auftreten kann.


Studien mit transdermal angewendetem Estrogenen und Gestagenen zeigten eine Erniedrigung der Serumspiegel für Gesamtcholesterin, Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) und Triglyzeride und einen Anstieg für Lipoproteine höherer Dichte (HDL).


5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption und Plasmaspiegel

Nach der ersten Applikation des Estragest-TTS-Pflasters steigen die Estradiol(E2)- und Norethisteron(NET)-Serumspiegel auf ein Maximum innerhalb von 4 Tagen. Unter zweimal wöchentlicher Applikation fluktuierten die durchschnittlichen Steady-State-Spiegel zwischen 45 und 20 pg/ml für E2 und zwischen 350 und 195 pg/ml für NET. Die E2-Spiegel erreichten 24 Stunden nach Abnahme des Pflasters den Ausgangswert und die NET-Spiegel fielen unter die Nachweisgrenze. Das E2/E1- (Estradiol/Estron-) Verhältnis befand sich vor Beginn der Substitution im unteren postmenopausalen Bereich und stieg während der Behandlung auf durchschnittliche prämenopausale Werte.


Bei wiederholter Applikation von Estragest TTS befanden sich die E2- und NET-Plasmaspiegel im gleichen Bereich wie nach einmaliger Anwendung, was darauf hinweist, dass sich kein Hautdepot aufbaut.


Norethisteronacetat (NETA), aus dem kombinierten Estragest-TTS-Pflaster freigesetzt, wird in großem Umfang von Esterasen während der Diffusion durch die Haut hydrolysiert. Die Hydrolysierung findet auch im Blut und praktisch allen Organen statt.


Das Produkt der Spaltung, Norethisteron (NET), ist das im Körper zirkulierende, wirksame Hormon.

Die Haut ist die Barriere, die die Aufnahmerate von NETA und NET limitiert, da der Flux von NETA aus dem transdermalen therapeutischen System (TTS) in vitro um einiges höher ist, als derjenige von NETA/NET durch die Epidermis. Die interindividuelle Variabilität der NETA/NET-Aufnahme ist dennoch gering. Die Abgaberate von Estradiol wird dagegen hauptsächlich vom TTS kontrolliert.


Metabolismus und Exkretion

Estradiol

Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ungefähr eine Stunde. Die metabolische Plasma-Clearance reicht von 650 bis 900 l/Tag/m2. Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate); sie sind viel weniger wirksam als Estradiol. Die Ausscheidung der Konjugate erfolgt größtenteils im Urin. Die Estrogen-Metaboliten werden auch über den enterohepatischen Kreislauf verstoffwechselt.


Norethisteron

NET wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 6-8 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Die Plasma-Clearance von NET beträgt insgesamt 340 l/Tag/m2nach oraler Verabreichung von NETA. Die pharmakokinetischen Daten von NETA verändern sich nicht unter Langzeitanwendung. NET wird primär in der Leber metabolisiert durch eine Reduktion der ,-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydroxysteroiden ist das 5,3-Hydroxyderivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden hauptsächlich als Konjugate (Sulfate, Glukuronide) im Urin oder in den Fäzes ausgeschieden.


5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Das Toxizitätsprofil von Ethinylestradiol und Norethisteron bzw. Norethisteronacetat ist gut bekannt. Wegen ausgeprägter Speziesunterschiede besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.


Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Für Norethisteron wurden unter anderem ein embryoletaler Effekt und eine Virilisierung weiblicher Feten berichtet.


Präklinische Daten für Ethinylestradiol und Norethisteron bzw. Norethisteronacetat aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial zeigen keine relevanten Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.


Dermale Verträglichkeitsstudien mit Estragest TTS an Kaninchen zeigten eine leichte Reizung, die hauptsächlich durch die mechanische Verletzung beim Entfernen des Pflasters verursacht war. Untersuchungen an Meerschweinchen erbrachten keine Hinweise auf phototoxische, sensibilisierende oder photosensibilisierende Eigenschaften. Derartige Untersuchungen haben jedoch im Hinblick auf die therapeutische Situation beim Menschen einen begrenzten Vorhersagewert.



6. Pharmazeutische Angaben


6.1. Hilfsstoffe

Ethanol, Hydroxypropylcellulose, Pegoterat, Poly-(ethylen-co-vinylacetat), flüssiges Paraffin, Polyisobutylen, Silikonbeschichtung auf der Innenseite der Schutzfolie (wird vor Anwendung des Pflasters entfernt).


6.2. Inkompatibilitäten

Ultraviolettes Licht (z. B. Sonnenlicht).


Unter Einwirkung von ultraviolettem Licht wird das im Estragest-TTS-Pflaster enthaltene Estradiol und NETA abgebaut. Die Pflaster sind daher nicht dem Sonnenlicht auszusetzen. Sie sollten sofort nach der Entnahme aus dem Siegelbeutel auf eine Hautstelle geklebt werden, die von der Kleidung bedeckt ist.


6.3. Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre


6.4. Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Estragest TTS soll vor und nach der Anwendung für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.


6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Die Estragest-TTS-Systeme sind einzeln in einem Hitze-verschlossenen Siegelbeutel verpackt, der aus Papier/Polyethylen/Aluminium/Surlyn-Folie hergestellt ist


Packungsgrößen

8 Transdermale Pflaster (N1)

24 Transdermale Pflaster (N3)


6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)

Um die steife, durchsichtige Schutzfolie zu entfernen, welche die Klebstoffseite des Pflasters bedeckt, wird das Pflaster so zwischen Daumen und Mittelfinger genommen, dass die glatte Seite mit der Schutzfolie zur Hand weist (Abbildung 1). Das Pflaster wird anschließend mehrmals zusammengedrückt, bis sich ein kleiner Teil des Randes abhebt. Die Schutzfolie wird danach abgezogen (Abbildung 2).



1 2


Es bestehen keine besonderen Hinweise für die Entsorgung.



7. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

Novartis Pharma GmbH

90327 Nürnberg


Hausadresse:

Roonstraße 25

90429 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653

Internet/E-Mail: www.novartispharma.de


Info-Service:

Telefon: (0 18 02) 23 23 00

Telefax: (09 11) 273-12 160


Mitvertrieb:

Novartis Pharma Vertriebs GmbH

90327 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653

Mitvertrieb:

Novartis Pharma Marketing GmbH

90327 Nürnberg

Telefon: (09 11) 273-0

Telefax: (09 11) 273-12 653



8. Zulassungsnummer

42341.00.00



9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

24. März 1999



10. Stand der Information

Januar 2004



11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig



((Novartis Logo))