Document: 24.09.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 24.09.2010   Fachinformation (deutsch)
• 31.01.2007   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fluconazol Hikma 2 mg/ml Lösung zur Infusion

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

50 ml/100 ml Glasflasche:

1 ml Infusionslösung enthält 2 mg Fluconazol.

50 ml/100 ml der Infusion (Infusionsflasche) enthalten 100 mg/200 mg Fluconazol.

200 ml Plastikbeutel:

1 ml Infusionslösung enthält 2 mg Fluconazol.

200 ml der Infusion (beutel) enthalten 400 mg Fluconazol.

Sonstiger Bestandteil: 354 mg Natrium/100 ml Lösung.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Mykosen, die durch Candida, Kryptokokken und andere verwandte Hefepilze ausgelöst werden, insbesondere:

Schleimhautcandidosen einschließlich oropharyngealer, ösophagealer, mukokutaner und nicht-invasiver bronchopulmonaler Candidiasis sowie Candidurie bei Patienten mit verminderter Immunabwehr.

Systemische Candidosen einschließlich Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.

Vorbeugung vor tiefen Candida-Infektionen (insbesondere durch Candida albicans) im Zusammenhang mit einer Knochenmarktransplantation.

Akute Kryptokokken-Meningitis bei Erwachsenen einschließlich Patienten mit AIDS, Patienten nach Organtransplantation oder Patienten mit anderen Formen einer Immunschwäche.

Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei Patienten mit AIDS.

Die offiziellen Leitlinien für eine rationale Anwendung von Antimykotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung ist von der Art und dem Schweregrad der Infektion abhängig. Die Behandlung von Infektionen, die eine wiederholte Verabreichung erforderlich machen, muss so lange durchgeführt werden, bis klinische oder Laborparameter das Abklingen der Infektion belegen. Eine unzureichende Behandlungsdauer kann zu einem Rezidiv der Infektion führen. Für die Behandlung stehen sowohl orale Darreichungsformen als auch Infusionslösungen zur Verfügung. Die Patienten sollten so schnell wie möglich von der intravenösen auf die orale Gabe umgestellt werden. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Verabreichung und umgekehrt ist keine Änderung der täglichen Dosierung erforderlich.

Dosierung bei Erwachsenen:

- Schleimhautcandidosen:

Oropharyngeale Candidiasis: Die normale Dosis beträgt 50 mg pro Tag, auch bei Patienten mit herabgesetzter Immunfunktion. Dauer der Anwendung 7-14 Tage. Die Dosierung kann bei Bedarf auf 100 mg erhöht werden. Bei Patienten mit hochgradiger Abwehrschwäche kann die Behandlung über einen längeren Zeitraum fortgeführt werden.

Ösophageale, mukokutane, nicht-invasive bronchopulmonale Candidiasis sowie Candidurie: Die normale Dosis beträgt 50 mg pro Tag für 14-30 Tage.

In schweren Fällen kann die Dosis auf 100 mg erhöht werden.

- Systemische Candida-Infektionen

Die normale Dosis beträgt bei Candidämie und anderen invasiven Candida-Infektionen 400 - 800 mg am ersten Tag, anschließend Fortführung der Behandlung mit 200 - 400 mg pro Tag. Die Dosis ist von der Art und Schwere der Infektion abhängig. In den meisten Fällen ist eine Anfangsdosis von 800 mg am ersten Tag und 400 mg an den folgenden Tagen erforderlich. Die Dauer der Behandlung, die häufig bis zu einigen Wochen betragen kann, richtet sich nach dem klinischen Verlauf.

- Prophylaxe tiefer Candida-Infektionen bei neutropenischen Patienten im Gefolge einer Knochenmarktransplantation:

Einmal täglich 400 mg. Die Prophylaxe mit Fluconazol sollte einige Tage vor einer erwarteten Neutropenie eingeleitet werden und sollte dann nach einem Anstieg der Neutrophilen auf Werte > 1x10⁹/l für 7 Tage fortgeführt werden.

- Kryptokokken-Meningitis:

Die normale Dosis beträgt 400 mg am ersten Tag, anschließend Fortführung der Behandlung mit 200-400 mg pro Tag. Die Dauer der Behandlung bei Kryptokokken-Meningitis richtet sich nach dem klinischen Verlauf, beträgt bei Kryptokokken-Meningitis jedoch in der Regel 6-8 Wochen.

Eine Dosierung von 100-200 mg am Tag wird als Erhaltungsdosis empfohlen, um Rezidive einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten zu verhüten.

Die Dauer einer Rezidivprophylaxe bei AIDS-Patienten ist im Hinblick auf das erhöhte Risiko für Fluconazol-Resistenzen zu ermitteln.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen:

Wie im Falle entsprechender Infektionen bei Erwachsenen richtet sich die Dauer der Behandlung nach dem klinischen Verlauf. Die Tageshöchstdosis von 400 mg sollte bei Kindern nicht überschritten werden.

- Schleimhautcandidosen:

Einmal täglich 3 mg/kg. Am ersten Tag können 6 mg/kg verabreicht werden, um schneller Steady-state-Konzentrationen zu erreichen.

- Prophylaxe tiefer Candida-Infektionen bei neutropenischen Patienten im Gefolge einer Knochenmarktransplantation:

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 3-12 mg/kg. Die erforderliche Dosis ist abhängig von Ausmaß und Dauer der Neutropenie.

- Rezidivprophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis

Die empfohlene Dosierung beträgt, je nach dem Schweregrad der Infektion, einmal täglich 3-12 mg/kg.

- Systemische Candida-Infektionen:

Die empfohlene Dosierung beträgt, je nach dem Schweregrad der Infektion, einmal täglich 6-12 mg/kg.

Kinder unter 4 Wochen:

Fluconazol wird bei Neugeborenen langsamer ausgeschieden als bei älteren Kindern. Es sollte die gleiche Dosierung in mg/kg verabreicht, jedoch ein längeres Dosierungsintervall gewählt werden. Bei Frühgeborenen und Neugeborenen in den ersten beiden Lebenswochen sollte die Dosis alle drei Tage (72-stündiges Intervall), bei Kindern im Alter von 2 bis 4 Wochen alle zwei Tage (48-stündiges Intervall) verabreicht werden.

Ältere Patienten:

Sofern keine Hinweise auf eine Niereninsuffizienz bestehen, sollte die für Erwachsene übliche Dosis verabreicht werden.

Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und Kindern:

Bei mehrfacher Anwendung sollte am ersten Tag die normale Dosierung verabreicht werden, anschließend wird das Dosierungsintervall oder die Tagesdosis gemäß folgendem Schema der Kreatinin-Clearance angepasst:

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Fluconazol sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz nur mit besonderer Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Verabreichung

Nur zur intravenösen Anwendung als Infusion.

Fluconazol liegt gelöst in isotonischer Kochsalzlösung mit 150 mmol/l Na⁺und 150 mmol/l Cl^-vor und kann direkt als Infusion verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte bei Erwachsenen 20 mg (10 ml)/min nicht überschreiten. Bei Kindern wird empfohlen, eine Infusionsrate von 10 mg (5 ml)/min nicht zu überschreiten. Bei Frühgeborenen sollte die Infusionsdauer nicht unter 15 min betragen. Bei Patienten unter Natrium- oder Flüssigkeitsrestriktion ist bei der Wahl der Infusionsgeschwindigkeit zu berücksichtigen, dass Fluconazol in Kochsalz gelöst vorliegt. In diesen Fällen sollte die Infusion über einen längeren Zeitraum verabreicht werden.

4.3 Gegenanzeigen

Fluconazol darf bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Fluconazol, einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels oder verwandte Azole nicht angewendet werden.

Bei Patienten, die eine Tagesdosis von 400 mg Fluconazol oder darüber in Mehrfachgaben erhalten, ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin aufgrund der Ergebnisse einer Multiple-Dose-Interaktionsstudie kontraindiziert. Bei Patienten unter einer Fluconazol- Behandlung ist die gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimitteln, die bekanntlich das QTIntervall verlängern und über das Enzym CYP3A4 metabolisiert werden, wie Cisaprid, Astemizol, Pimozid und Chinidin, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fluconazol sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Fluconazol wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen in seltenen Fällen mit schwerer Lebertoxizität, manchmal mit tödlichem Ausgang, in Verbindung gebracht. Es konnte aber kein eindeutiger Zusammenhang mit der Gesamttagesdosis, der Therapiedauer, dem Geschlecht oder dem Alter der Patienten festgestellt werden. Die Fluconazol-bedingte Hepatotoxizität war im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie reversibel.

Bei Patienten, die unter Fluconazol von der Norm abweichende Leberfunktionswerte zeigen, soll sorgfältig beobachtet werden, ob sich ernstere Leberschäden entwickeln.

Die Behandlung mit Fluconazol soll abgesetzt werden, wenn sich Symptome einer Lebererkrankung zeigen, die auf Fluconazol zurückzuführen sein könnten.

In einigen seltenen Fällen entwickelten sich exfoliative Hauterscheinungen, wie Stevens- Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, wobei besonders AIDS-Patienten zu schweren Hautreaktionen auf viele Arzneimittel neigen. Wenn es im Zuge der Behandlung einer oberflächlichen Pilzinfektion zu einem Hautausschlag kommt, der durch Fluconazol verursacht sein könnte, muss die Therapie abgesetzt werden. Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen, bei denen sich ein Hautausschlag entwickelt, müssen sorgfältig beobachtet werden und Fluconazol muss abgesetzt werden, wenn es zu bullösen Hautveränderungen oder einer Erythema multiforme kommt.

Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol in Dosen unter 400 mg pro Tag und Terfenadin muss sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

In seltenen Fällen wurde, wie bei anderen Azolen, über Anaphylaxie berichtet.

Einige Azole, einschließlich Fluconazol, wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Seit der Markteinführung kam es bei Patienten unter Fluconazol in sehr seltenen Fällen zu QT-Verlängerung und Torsade de Pointes. Dabei handelte es sich um schwer kranke Patienten mit mehreren sich gegenseitig beeinflussenden Risikofaktoren, wie struktureller Herzkrankheit, Störungen des Elektrolythaushaltes und Begleitmedikationen, die dazu beigetragen haben könnten.

Bei Patienten mit einer Prädisposition für solche Herzrhythmusstörungen muss Fluconazol mit Vorsicht angewendet werden.

Fluconazol sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

Fluconazol ist ein starker CYP2C9- und ein mäßiger CYP3A4-Hemmer. Mit Fluconazol behandelte Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite erhalten, die durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, müssen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Kombination mit folgenden Arzneimitteln ist kontraindiziert:

Cisaprid: Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurde über kardiale Ereignisse einschließlich Torsade de Pointes berichtet. Aus einer kontrollierten Studie ging hervor, dass die gleichzeitige Verabreichung von 200 mg Fluconazol einmal täglich und 20 mg Cisaprid viermal täglich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmaspiegel von Cisaprid und einer Verlängerung des QT-Intervalls führte. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Cisaprid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Terfenadin: Da bei Patienten, die gleichzeitig Azol-Antimykotika und Terfenadin erhielten, nach Verlängerung der QTc-Zeit schwere Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine Studie mit Fluconazol 200 mg/Tag ergab keine Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine andere Studie mit Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/Tag und 800 mg/Tag zeigte signifikante Plasmaspiegelerhöhungen von Terfenadin bei gleichzeitiger -Gabe von 400 mg/Tag und höher. Die gleichzeitige Gabe von Terfenadin und Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/Tag und höher ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg/Tag und Terfenadin erhalten, müssen sorgfältig überwacht werden.

Astemizol: Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol herabsetzen. Daraus ergeben sich erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol, die zu einer QT-Verlängerung und in seltenen Fällen zu Torsade de Pointes führen können. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Astemizol ist kontraindiziert.

Pimozid: Obwohl dazu keine in vitro oder in vivo Studien vorliegen, kann die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Pimozid die Metabolisierung von Pimozid hemmen. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Pimozid können zu einer QT-Verlängerung und in seltenen Fällen zu Torsade de Pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert.

Die Kombination mit folgenden Arzneimitteln kann nicht empfohlen werden:

Erythromycin: Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Erythromycin kann zu einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität (Verlängerung des QT-Intervalls, Torsade de Pointes) und plötzlichem Herztod führen, und sollte daher vermieden werden.

Die Kombination mit folgenden Arzneimitteln erfordert Vorsichtsmaßnahmen und Dosisanpassungen:

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Fluconazol:

Hydrochlorothiazid: In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Freiwilligen erhöhten Mehrfachdosen von Hydrochlorothiazid die Fluconazol-Plasmakonzentrationen um 40%. Eine Veränderung dieser Größenordnung muss nicht notwendigerweise zu einer Dosisreduktion von Fluconazol bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Diuretika führen, soll aber jedenfalls vom verschreibenden Arzt im Auge behalten werden.

Rifampicin: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer AUCReduktion um 25% und verkürzte die Halbwertzeit von Fluconazol um 20%. Bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten, sollte eine Erhöhung der Fluconazol-Dosis erwogen werden.

Wirkung von Fluconazol auf andere Arzneimittel:

Fluconazol ist ein starker Hemmer des Cytochrom P450 (CYP) Isoenzym 2C9 und ein mäßig starker Hemmer von CYP3A4. Zusätzlich zu den unten angeführten beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen gibt es bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen von anderen Arzneimitteln, die durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden. Daher sollten solche Kombinationen mit Vorsicht angewendet und die Patienten sorgfältig überwacht werden. Die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol hält wegen der langen Halbwertszeit 4 bis 5 Tage nach Beendigung der Fluconazol- Behandlung an (siehe Abschnitt 4.3).

Alfentanil: In einer Studie wurde eine Reduktion der Clearance und des Verteilungsvolumen, sowie eine Verlängerung der Halbwertszeit von Alfentanil nach gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol beobachtet. Ein möglicher Wirkmechanismus ist die CYP3A4-Hemmung von Fluconazol. Eine Dosisanpassung von Alfentanil kann notwendig sein.

Amitriptylin, Nortriptylin: Fluconazol erhöht die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. Die Konzentrationen von 5-Nortriptylin und/oder S-Amitriptylin können am Beginn der Kombinationstherapie und nach einer Woche gemessen werden. Wenn nötig, sollte die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.

Amphotericin B: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B zeigte bei infizierten gesunden und immunsupprimierten Mäusen folgende Ergebnisse: eine geringfügige additive antimykotische Wirkung bei systemischen C. albicans Infektionen, keine Interaktion bei intrakraniellen Infektionen mit Cryptococcus neoformans, und ein Antagonismus beider Arzneimittel bei systemischen Infektionen mit A. fumigatus. Die klinische Signifikanz dieser Studienergebnisse ist nicht bekannt.

Antikoagulanzien: In einer Interaktionsstudie verlängerte Fluconazol nach Gabe von Warfarin die Prothrombinzeit (12%) bei gesunden männlichen Probanden. Wie auch bei anderen Azol- Antimykotika wurde seit Markteinführung über Blutungen (Hämatome, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Melena) berichtet, und zwar im Zusammenhang mit Verlängerungen der Prothrombinzeit bei Patienten, die Fluconazol gleichzeitig mit Warfarin erhielten. Die Prothrombinzeit muss bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ erhalten, sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Warfarin kann notwendig sein.

Azithromycin: In einer offenen, randomisierten, dreifach Crossover-Studie an 18 gesunden Personen wurde sowohl die Wirkung einer oralen Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 800 mg Fluconazol als auch die Wirkung von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht. Es konnte keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen Fluconazol und Azithromycin festgestellt werden.

Benzodiazepine (kurz wirksame): Nach oraler Verabreichung von Midazolam führte Fluconazol zu wesentlichen Erhöhungen der Konzentrationen und psychomotorischen Wirkungen von Midazolam. Diese Wirkung auf Midazolam scheint bei oraler Gabe von Fluconazol ausgeprägter zu sein als bei intravenöser Verabreichung. Wenn bei Patienten, die mit Fluconazol behandelt werden, eine gleichzeitige Therapie mit Benzodiazepinen notwendig ist, soll eine Reduzierung der Benzodiazepin-Dosis erwogen werden und müssen die Patienten sorgfältig überwacht werden.

Durch eine Hemmung der Metabolisierung von Triazolam erhöht Fluconazol die AUC von Triazolam (Einzeldosis) um etwa 50%, die Cmax um 20-32% und die Halbwertszeit um 25-50%. Eine Dosisanpassung von Triazolam kann notwendig sein.

Carbamazepin: Fluconazol hemmt die Metabolisierung von Carbamazepin und ein Anstieg von Carbamazepin im Serum um 30% wurde beobachtet. Es besteht ein Risiko für die Entwicklung einer Carbamazepin-Toxizität. Abhängig von den gemessenen Konzentrationen und der Wirkung kann eine Dosisanpassung von Carbamazepin notwendig sein.

Calciumantagonisten: Bestimmte Dihydropyridin-Calciumantagonisten (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin und Felodipin) werden über CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol erhöht möglicherweise deren systemische Exposition. Eine häufige Überwachung bezüglich Nebenwirkungen wird empfohlen.

Celecoxib: Während einer gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol (200 mg täglich) und Celecoxib (200 mg) erhöhten sich die Cmax und AUC von Celecoxib um 68% bzw. 134%. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol kann es notwendig sein, die Celecoxib um die Hälfte zu reduzieren.

Ciclosporin: Die Konzentration und AUC von Ciclosporin werden durch Fluconazol signifikant erhöht. Beide Arzneimittel können kombiniert werden, wenn die Ciclosporin-Dosis abhängig von der Ciclosporin-Konzentration reduziert wird.

Cyclophosphamid: Eine gleichzeitige Behandlung mit Cyclophosphamid und Fluconazol kann zu einer Erhöhung von Serum-Bilirubin und Serum-Kreatinin führen. Die Kombination beider Arzneimittel ist möglich, wenn dieses Risiko entsprechend berücksichtigt wird.

Fentanyl: Es wurde über einen Todesfall berichtet, der möglicherweise durch eine Interaktion zwischen Fentanyl und Fluconazol verursacht wurde. Nach Meinung des Melders starb der Patient an einer Fentanyl-Vergiftung. Zusätzlich wurde in einer randomisierten Crossover-Studie an 12 gesunden Freiwilligen gezeigt, dass Fluconazol die Elimination von Fentanyl signifikant verzögerte. Erhöhte Fentanyl-Konzentrationen können eine Atemdepression auslösen.

Halofantrin: Fluconazol kann aufgrund einer CYP3A4-Hemmung die Plasmakonzentration von Halofantrin erhöhen.

HMG-CoA-Reduktasehemmer: Es gibt ein erhöhtes Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse, wenn Fluconazol zusammen mit HMG-CoA-Reduktasehemmern verabreicht wird, die entweder über CYP3A4 metabolisiert werden, wie Atorvastatin und Simvastatin, oder über CYP2C9, wie Fluvastatin. Wenn eine gleichzeitige Behandlung notwendig ist, sollte der Patient hinsichtlich Symptome einer Myopathie und Rhabdomyolyse beobachtet und die Kreatininkinase überwacht werden. HMG-CoA-Reduktasehemmer sollten abgesetzt werden, wenn ein signifikanter Anstieg der Kreatininkinase beobachtet wird bzw. eine Myopathie/Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Losartan: Fluconazole hemmt die Metabolisierung von Losartan zu seinem aktiven Metaboliten (E-31 74), der großteils für den unter der Behandlung mit Losartan auftretenden Angiotensin IIRezeptorantagonismus verantwortlich ist. Der Blutdruck der Patienten sollte kontinuierlich überwacht werden.

Methadon: Fluconazol kann die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Eine Dosisanpassung von Methadon kann notwendig sein.

Nicht-steroidale Antirheumatika: Bei Kombination mit Fluconazol waren die Cmax und AUC von Flurbiprofen im Vergleich zur Anwendung von Flurbiprofen allein um 23% bzw. 81% erhöht.

Ebenso waren bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und racemischem Ibuprofen (400 mg) die Cmax und AUC des pharmakologisch wirksamen Isomers [S-(+)-Ibuprofen] im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von racemischem Ibuprofen um 15% bzw. 82% erhöht.

Obwohl dazu keine spezifischen Untersuchungen vorliegen, erhöht Fluconazol möglicherweise die systemischen Exposition von anderen NSARs, die über CYP 2C9 metabolisiert werden (z.B. Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam, Diclofenac). Eine häufige Überwachung hinsichtlich NSARbedingter Nebenwirkungen und Toxizität wird empfohlen. Eine Dosisanpassung der NSAR kann notwendig sein.

Orale Kontrazeptiva: Zwei pharmakokinetische Studien mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum wurden unter gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol (wiederholt verabreicht) durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach der Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag hingegen erhöhten sich die AUCs von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Es ist deshalb unwahrscheinlich, dass Mehrfachgaben von Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirksamkeit von kombinierten oralen Kontrazeptiva ungünstig beeinflussen.

Phenytoin: Fluconazol hemmt die hepatische Metabolisierung von Phenytoin. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluconazol sollten die Phenytoin-Konzentrationen im Serum überwacht werden, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.

Prednison: Es wurde über einen lebertransplantierten, mit Prednison behandelten Patienten berichtet, bei dem es nach Beendigung einer dreimonatigen Behandlung mit Fluconazol zu einer Nebenniereninsuffizienz kam. Das Absetzen von Fluconazol löste vermutlich eine erhöhte CYP3A4-Aktivität aus, die zu einer erhöhten Metabolisierung von Prednison führte. Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Prednison sollten nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig im Hinblick auf eine Nebenniereninsuffizienz überwacht werden.

Rifabutin: Fluconazol erhöht die Serumspiegel von Rifabutin, wobei die AUC von Rifabutin um bis zu 80% ansteigt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Rifabutin wurde über das Auftreten von Uveitis berichtet. Die Symptome einer Rifabutin-Toxizität müssen bei Kombination beider Arzneimittel beachtet werden.

Saquinavir: Durch die Hemmung der hepatischen CYP 3A4-Metabolisierung von Saquinavir sowie des P-Glycoproteins erhöht Fluconazol die AUC von Saquinavir um etwa 50% und die Cmax um etwa 55%, während die Clearance von Saquinavir um etwa 50% reduziert wird. Eine Dosisanpassung von Saquinavir kann notwendig sein.

Sirolimus: Fluconazol erhöht die Plasmakonzentrationen von Sirolimus vermutlich durch eine Hemmung der CYP3A4-Metabolisierung von Sirolimus sowie des P-Glycoproteins. Die Kombination beider Arzneimittel ist möglich, wenn die Dosis von Sirolimus abhängig von der Wirkung/den gemessenen Konzentrationen angepasst wird.

Sulfonylharnstoffe: Bei gesunden Freiwilligen verlängerte Fluconazol die Serum-Halbwertzeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (z.B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid). Eine regelmäßige Blutzuckerkontrolle und eine Dosisreduktion des Sulfonyharnstoffes je nach Bedarf wird bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol empfohlen.

Tacrolimus: Wegen der Hemmung der intestinalen Metabolisierung von Tacrolimus über CYP3A4 kann Fluconazol die Serumkonzentrationen von oral verabreichtem Tacrolimus um das Fünffache erhöhen. Bei intravenöser Verabreichung von Tacrolimus werden keine signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimusspiegel wurden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Oral verabreichte Dosen von Tacrolimus sollten abhängig von der Tacrolimuskonzentration reduziert werden.

Theophyllin: In einer plazebokontrollierten Interaktionsstudie kam es nach Verabreichung von 200 mg Fluconazol über 14 Tage zu einer 18%igen Abnahme der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin. Deshalb sollen Patienten, die mit hohen Theophyllin-Dosen behandelt werden oder aus anderen Gründen hinsichtlich Theophyllin-Toxizität besonders gefährdet sind, während der Fluconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Dosierung bei Anzeichen einer Theophyllin-Toxizität entsprechend angepasst werden.

Vinca-Alkaloide: Obwohl keine diesbezüglichen Untersuchungen vorliegen, kann Fluconazol möglicherweise durch Hemmung von CYP3A4 die Plasmaspiegel von Vinca-Alkaloiden (z.B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu Neurotoxizität führen.

Vitamin A: Es wurde über einen Patienten berichtet, bei dem es unter einer Kombination von all-trans-Retinsäure (Vitamin-A-Säure) und Fluconazol zu zentralnervösen Nebenwirkungen in Form von Pseudotumor cerebri kam, die nach Beendigung der Fluconazol-Behandlung verschwanden. Die Kombination beider Arzneimittel ist möglich, aber das Auftreten von zentralnervösen Nebenwirkungen sollte beachtet werden.

Zidovudin: Aufgrund einer Abnahme der oralen Zidovudin-Clearance um etwa 45% erhöht Fluconazol die Cmax und AUC von Zidovudin um 85% bzw. 75%. Ebenfalls war die Halbwertszeit von Zidovudin nach einer Kombinationstherapie mit Fluconazol um etwa 128% erhöht.

Patienten unter dieser Kombinationstherapie müssen daher in Bezug auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen genau überwacht werden. Eine Dosisreduktion von Zidovudin könnte in Erwägung gezogen werden.

Interaktionsstudien haben gezeigt, dass die Resorption von oral verabreichtem Fluconazole bei gleichzeitiger Einnahme von Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach einer Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation nicht klinisch relevant gestört wird.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten von mehreren hundert schwangeren Frauen, die im ersten Trimester der Schwangerschaft einmal oder mehrmals mit Standarddosen (<200 mg täglich) von Fluconazol behandelt wurden, zeigen keine unerwünschten Wirkungen auf den Foetus.

Bei Kindern, deren Mütter für die Dauer von drei Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400 mg bis 800 mg/Tag) gegen Kokzidioidomykose behandelt wurden, liegen Berichte über multiple, kongenitale Anomalien vor. Ob zwischen diesen Fällen und der Fluconazol-Anwendung ein Zusammenhang besteht, ist unklar.

In Studien an Tieren wurden teratogene Wirkungen festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Fluconazol während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, außer bei schwerwiegenden oder möglicherweise lebensbedrohlichen Pilzinfektionen, bei denen der erwartete Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Fluconazol darf bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da in der Muttermilch gleich hohe Konzentrationen wie im Plasma erreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Lenken eines Kraftfahrzeuges oder Bedienen von Maschinen sollte beachtet werden, dass gelegentlich Schwindel oder Krampfanfälle auftreten können.

4.8 Nebenwirkungen

Fluconazol ist im Allgemeinen gut verträglich.

Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten, wie AIDS oder Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen (siehe Abschnitt 4.4) beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Fluconazol- Behandlung jedoch ungewiss sind.

Die unten angeführten Nebenwirkungen wurden während einer Behandlung mit Fluconazol in folgender Häufigkeit beobachtet:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 und <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 und <1/100)

Selten (≥1/10.000 und <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000) Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Organsystem	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Selten	Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Anaphylaxie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gelegentlich	Hypokaliämie
	Selten	Hypertriglycerinämie, Hypercholesterinämie
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen
	Gelegentlich	Krampfanfälle, Schwindel, Parästhesien, Geschmacksveränderungen
	Selten	Tremor
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich	Vertigo
Herzerkrankungen	Selten	Torsade de Pointes, QT-Verlängerung
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Häufig	Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
	Gelegentlich	Dyspepsie, Blähungen, Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Erhöhungen von ALT, AST und alkalischer Phosphatase
	Gelegentlich	Cholestase, Gelbsucht, Erhöhung von Bilirubin
	Selten	Leberversagen, hepatozelluläre Nekrose, Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Hautausschlag
	Gelegentlich	Pruritus, Urtikaria, vermehrte Transpiration, Arzneimittelexanthem
	Selten	Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, exfoliative Hauterscheinungen, , Angioödem, Gesichtsödem, Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich	Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich	Müdigkeit, Unwohlsein, Asthenie, Fieber

Kinder:

Bei Kindern waren das Profil und die Häufigkeit von Nebenwirkungen und Laborabweichungen in pädiatrischen klinischen Studien mit jenen bei Erwachsenen vergleichbar.

4.9 Überdosierung

Es gab Fälle von Überdosierungen mit Fluconazol, wobei Halluzinationen und paranoiden Verhaltensstörungen berichtet wurden.

Bei Überdosierung ist eine symptomatische Behandlung mit unterstützenden Maßnahmen, gegebenenfalls Magenspülung, angezeigt.

Da Fluconazol überwiegend renal ausgeschieden wird, kann eine forcierte Diurese die Eliminationsrate erhöhen. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert die Plasmakonzentrationen um etwa 50%.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Systemische Antimykotika, Triazol-Derivate.,

ATC-Code: J02AC01

Fluconazol ist ein Triazol-Derivat mit fungistatischer Wirkung, das spezifisch die Ergosterolsynthese von Pilzen hemmt und dadurch die Zellmembran schädigt. Fluconazol besitz eine hochspezifische Wirkung auf die Cytochrom P450-abhängigen Enzyme von Pilzen. Die Gabe von 50 mg täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen hatte keinen Einfluss auf die Serumspiegel von Testosteron bei Männern oder die Steroidkonzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

200 bis 400 mg Fluconazol pro Tag haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die endogenen Steroidspiegel oder die ACTH-stimulierte Cortisolausschüttung bei gesunden männlichen Probanden. Interaktionsstudien mit Antipyrin zeigen, dass die einmalige oder wiederholte Gabe von 50 mg Fluconazol dessen Metabolismus nicht beeinflusst.

Das Wirkspektrum umfasst eine Vielzahl von pathogenen Erregern einschließlich Candida albicansund anderer Candida-Species, Kryptokokkus-Species und Dermatophyten. Candida kruseiist gegen Fluconazol resistent. Candida glabratabesitzt eine natürlicherweise verminderte Sensibilität gegenüber Fluconazol, etwa 40 % der Isolate sind gegen Fluconazol resistent. Durch Aspergillus-Species verursachte Infektionen sollten nicht mit Fluconazol behandelt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften sind nach oraler und intravenöser Applikation ähnlich.

Die Bioverfügbarkeit von Fluconazol beträgt nach oraler Gabe über 90 %. Das Ausmaß der Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht nennenswert beeinflusst. Die Plasmaspitzenkonzentrationen werden in der Regel nach 30 bis 90 Minuten erreicht.

Verteilung

Die Serumkonzentrationen sind dosisproportional. Die Plasmaeiweißbindung beträgt ca. 12 %. Das Verteilungsvolumen entspricht annähernd dem Gesamtkörperwasser (0,7 l/kg). Die Clearance beträgt 0,253 ml/min/kg. Die Halbwertszeit beträgt etwa 30 Stunden, wobei Steady-state-Konzentrationen bei wiederholter Gabe nach 4-5 Tagen erreicht werden.

Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, werden ca. 90 % der Steady-state-Konzentration am zweiten Tag erreicht.

Fluconazol zeigt eine gute Penetration in verschiedene Körperflüssigkeiten. Die Konzentration in Speichel und Sputum ist mit dem Plasmaspiegel vergleichbar. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt die Konzentration im Liquor etwa 80 % des Plasmaspiegels.

Hohe Gewebekonzentrationen von Fluconazol in der Haut, die deutlich über der Plasmakonzentration lagen, wurden im Stratum corneum, in Epidermis und Dermis sowie im Schweiß nachgewiesen. Fluconazol reichert sich im Stratum corneum an. Bei einmal wöchentlicher Gabe von 150 mg Fluconazol betrug die Konzentration nach der zweiten Verabreichung 23,4 μg/g und eine Woche später 7,1 μg/g.

Metabolisierung

Fluconazol wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Nur 11 % einer radioaktiv markierten Dosis werden in veränderter Form mit dem Urin ausgeschieden.

Elimination

Fluconazol wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. 80 % einer Dosis erscheinen in unveränderter Form im Urin. Zusätzlich zur renalen Elimination werden etwa 10 % einer Dosis in Form von Metaboliten ausgeschieden.

Die Fluconazol-Clearance verhält sich proportional zur Kreatinin-Clearance.

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Kindern jenseits der Neugeborenenperiode etwa 20 Stunden, das Verteilungsvolumen beträgt ca. 1 l/kg.

Frühgeborene zeigen eine gegenüber reifen Neugeborenen verlängerte Plasma-Eliminationshalbwertszeit (ca. 70 Stunden) und ein größeres Verteilungsvolumen (1,2-2,3 l/kg).

In den ersten Wochen nach der Geburt steigt die Plasma-Clearance an und die Plasma-Eliminationshalbwertszeit nimmt ab.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, die über die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation Genannten hinausgehen.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurde über eine erhöhte Rate von Hydronephrosen und Erweiterungen des Nierenbeckens berichtet; die embryonale Sterblichkeit war erhöht. Es wurden eine Zunahme anatomischer Anomalien und verzögerte Ossifikationen sowie Verlängerungen des Geburtsverlaufs und Dystokien beobachtet. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurden Aborte registriert.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure zur pH-Einstellung

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet:

Glasflasche: 3 Jahre

Plastikbeutel: 2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat unverzüglich verwendet werden. Erfolgt dies nicht, liegen Dauer und Bedingungen der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht übersteigen, sofern die Zubereitung/Verdünnung unter kontrollierten und validierten Bedingungen durchgeführt wurde.

Nach dem Verdünnen

Ein Verdünnen vor der Verabreichung ist nicht erforderlich.

Für das verdünnte Präparat wurde die chemische und physikalische Stabilität über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat unverzüglich verwendet werden.

Erfolgt dies nicht, liegen Dauer und Bedingungen der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht übersteigen, sofern die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten oder verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Glasflasche:

Durchsichtige Typ1-Glasflasche, verschlossen mit einem Chlorobutyl-Gummistopfen und versiegelt mit einer abziehbaren Aluminiumkappe.

Packungsgrößen:

Flaschen zu 50 ml (100 mg Fluconazol) in Packungen mit 1, 5, 7, 10, 20 oder 50 Flaschen.

Flaschen zu 100 ml (200 mg Fluconazol) in Packungen mit 1, 5, 7, 10, 20 oder 50 Flaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Plastikbeutel:

Polypropylen Infusionsbeutel mit einem Spike-Anschluss

Packungsgrößen:

Beutel zu 200 ml (400 mg Fluconazol) in Packungen mit 1 Beutel.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Die Lösung ist vor der Verabreichung visuell zu überprüfen, und es sollten nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Die Infusion enthält keine Konservierungsmittel. Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösungen und Infusionsflaschen und/oder -beutel sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Die Infusion ist mit den folgenden Infusionslösungen kompatibel:

- D-Glucose-Lösung 20 %

- Ringer-Lösung

- Ringer-Lactat-Lösung

- Kaliumchlorid 1 % in D-Glucose-Lösung 5 %

- Natriumbicarbonat-Lösung 4,2 %

- Natriumchlorid Lösung 9 mg/ml (0,9 %)

Die verdünnte Lösung ist vor der Verabreichung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen zu überprüfen. Es sollten nur klare Lösungen ohne Partikel verwendet werden.

Handhabung der Glasflaschen:

Fluconazol 2 mg/ml kann mit jeder in der obigen Liste genannten Infusionslösung über eine geeignete Kanüle entweder direkt oder verdünnt infundiert werden.

Handhabung der Plastikbeutel:

Der Beutel darf vor der Verabreichung nicht aus der Umverpackung entnommen werden. Die Umverpackung ist eine Feuchtigkeitssperre. Der Innenbeutel bewahrt die Sterilität des Produkts.

Zum Öffnendie Umverpackung an der Unterseite am Schlitz auftrennen und das Lösungsbehältnis entnehmen. Es kann eine geringe Trübung des Plastikmaterials aufgrund von Feuchtigkeitsabsorption während des Sterilisationsverfahrens zu beobachten sein. Dies ist normal und beeinträchtigt weder die Qualität noch die Sicherheit der Lösung. Die Trübung kann allmählich wieder nachlassen. Nach Entfernen der Umverpackung ist der Innenbeutel durch festes Drücken auf kleinste undichte Stellen zu überprüfen. Falls undichte Stellen festgestellt werden, ist die Lösung zu verwerfen, da die Sterilität beeinträchtigt sein kann.

VORSICHT: Verwenden Sie in Reihenverbindungen keine Plastikbehältnisse. Eine solche Verwendung könnte in Folge restlicher Luft, die aus dem Primärbehältnis abgezogen wird, bevor die Verabreichung der Flüssigkeit aus dem Sekundärbehältnis beendet ist, zu Luftembolien führen.

7. Inhaber der Zulassung

Hikma Farmacêutica (Portugal) S.A.

Estrada do Rio da Mó n. 8, 8A & 8B

Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

8. Zulassungsnummer(n)

66632.00.00

9. Datum der Zulassung

2007-01-31

10. Stand der Information

09/2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig