Fluconazol Hikma 2 Mg/Ml Infusionslösung

Document: 31.01.2007 Fachinformation (deutsch) change

2929- 16 -

FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 66632.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fluconazol Hikma 2 mg/ml Infusionslösung

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml Infusionslösung enthält 2 mg Fluconazol.

50 ml/100 ml der Infusion (Infusionsflasche) enthalten 100 mg/200 mg Fluconazol.

Sonstiger Bestandteil: 354 mg Natrium/100 ml Lösung.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Infusionslösung.

Klare, farblose Lösung.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Mykosen, die durch Candida, Kryptokokken und andere verwandte Hefepilze ausgelöst werden, insbesondere:

Schleimhautcandidosen einschließlich oropharyngealer, ösophagealer, mukokutaner und nicht-invasiver bronchopulmonaler Candidiasis sowie Candidurie bei Patienten mit verminderter Immunabwehr.

Systemische Candidosen einschließlich Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.

Vorbeugung vor tiefen Candida-Infektionen (insbesondere durch Candida albicans) im Zusammenhang mit einer Knochenmarktransplantation.

Akute Kryptokokken-Meningitis bei Erwachsenen einschließlich Patienten mit AIDS, Patienten nach Organtransplantation oder Patienten mit anderen Formen einer Immunschwäche.

Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei Patienten mit AIDS.

Die offiziellen Leitlinien für eine rationale Anwendung von Antimykotika sind zu beachten.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung ist von der Art und dem Schweregrad der Infektion abhängig. Die Behandlung von Infektionen, die eine wiederholte Anwendung erforderlich machen, muss so lange durchgeführt werden, bis klinische oder Laborparameter das Abklingen der Infektion belegen. Eine unzureichende Behandlungsdauer kann zu einem Rezidiv der Infektion führen. Für die Behandlung stehen sowohl orale Darreichungsformen als auch Infusionslösungen zur Verfügung. Die Patienten sollten so schnell wie möglich von der intravenösen auf die orale Anwendung umgestellt werden. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Anwendung und umgekehrt ist keine Änderung der täglichen Dosierung erforderlich.

Dosierung bei Erwachsenen:

- Schleimhautcandidosen:

Oropharyngeale Candidiasis: Die normale Dosis beträgt 50 mg pro Tag, auch bei Patienten mit herabgesetzter Immunfunktion. Dauer der Anwendung

7-14 Tage. Die Dosierung kann bei Bedarf auf 100 mg erhöht werden. Bei Patienten mit hochgradiger Abwehrschwäche kann die Behandlung über einen längeren Zeitraum fortgeführt werden.

Ösophageale, mukokutane, nicht-invasive bronchopulmonale Candidiasis sowie Candidurie: Die normale Dosis beträgt 50 mg pro Tag für 14-30 Tage.

In schweren Fällen kann die Dosis auf 100 mg erhöht werden.

- Systemische Candida-Infektionen:

Die normale Dosis beträgt bei Candidämie und anderen invasiven Candida-Infektionen 400-800 mg am ersten Tag, anschließend Fortführung der Behandlung mit 200-400 mg pro Tag. In den meisten Fällen ist eine Initialdosis von 800 mg am ersten Tag gefolgt von einer täglichen Dosis von 400 mg angebracht. Die Dauer der Behandlung, die häufig bis zu einigen Wochen betragen kann, richtet sich nach dem klinischen Verlauf.

- Prophylaxe tiefer Candida-Infektionen bei neutropenischen Patienten infolge einer Knochenmarktransplantation:

Einmal täglich 400 mg. Die Prophylaxe mit Fluconazol sollte einige Tage vor einer erwarteten Neutropenie eingeleitet werden und sollte dann nach einem Anstieg der Neutrophilen auf Werte > 1x10⁹/l für 7 Tage fortgeführt werden.

- Kryptokokken-Meningitis:

Die normale Dosis beträgt 400 mg am ersten Tag, anschließend Fortführung der Behandlung mit 200-400 mg pro Tag. Die Dauer der Behandlung bei Kryptokokken-Meningitis richtet sich nach dem klinischen Verlauf, beträgt bei Kryptokokken-Meningitis jedoch in der Regel 6-8 Wochen.

Eine Dosierung von 100-200 mg am Tag wird als Erhaltungsdosis empfohlen, um Rezidive einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten zu verhüten.

Die Dauer einer Rezidivprophylaxe bei AIDS-Patienten ist im Hinblick auf das erhöhte Risiko für Fluconazol-Resistenzen sorgfältig zu prüfen .

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen:

Wie im Falle entsprechender Infektionen bei Erwachsenen richtet sich die Dauer der Behandlung nach dem klinischen Verlauf. Die Tageshöchstdosis von 400 mg sollte bei Kindern nicht überschritten werden.

- Schleimhautcandidosen:

Einmal täglich 3 mg/kg. Am ersten Tag können 6 mg/kg gegeben werden, um schneller Steady-state-Konzentrationen zu erreichen.

- Prophylaxe tiefer Candida-Infektionen bei neutropenischen Patienten infolge einer Knochenmarktransplantation:

Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 3-12 mg/kg. Die erforderliche Dosis ist abhängig von Ausmaß und Dauer der Neutropenie.

- Rezidivprophylaxe einer Kryptokokken-Meningitis

Die empfohlene Dosierung beträgt, je nach dem Schweregrad der Infektion, einmal täglich 3-12 mg/kg.

- Systemische Candida-Infektionen:

Die empfohlene Dosierung beträgt, je nach dem Schweregrad der Infektion, einmal täglich 6-12 mg/kg.

Kinder unter 4 Wochen:

Fluconazol wird bei Neugeborenen langsamer ausgeschieden als bei älteren Kindern. Es sollte die gleiche Dosierung in mg/kg verabreicht, jedoch ein längeres Dosierungsintervall gewählt werden. Bei Frühgeborenen und Neugeborenen in den ersten beiden Lebenswochen sollte die Dosis alle drei Tage (72-stündiges Intervall), bei Kindern im Alter von 2 bis 4 Wochen alle zwei Tage (48-stündiges Intervall) verabreicht werden.

Ältere Patienten:

Sofern keine Hinweise auf eine Niereninsuffizienz bestehen, sollte die für Erwachsene übliche Dosis verabreicht werden.

Niereninsuffizienz bei Erwachsenen und Kindern:

Bei mehrfacher Anwendung sollte am ersten Tag die normale Dosierung verabreicht werden, anschließend wird das Dosierungsintervall oder die Tagesdosis gemäß folgendem Schema der Kreatinin-Clearance angepasst:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Tagesdosis
> 50	Normaldosierung (100 %)
11-50	Halbe normale Tagesdosis (50 %)
Dialysepatienten	Eine Dosis nach jeder Dialyse

Patienten mit Leberinsuffizienz:

Fluconazol sollte bei Patienten mit Leberinsuffizienz nur mit besonderer Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung als Infusion.

Fluconazol liegt gelöst in isotonischer Kochsalzlösung mit 150 mmol/l Na⁺und 150 mmol/l Cl^-vor und kann direkt als Infusion verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte bei Erwachsenen 20 mg (10 ml)/min nicht überschreiten. Bei Kindern wird empfohlen, eine Infusionsrate von 10 mg (5 ml)/min nicht zu überschreiten. Bei Frühgeborenen sollte die Infusionsdauer nicht unter 15 min betragen. Bei Patienten unter Natrium- oder Flüssigkeitsrestriktion ist bei der Wahl der Infusionsgeschwindigkeit zu berücksichtigen, dass Fluconazol in Kochsalz gelöst vorliegt. In diesen Fällen sollte die Infusion über einen längeren Zeitraum verabreicht werden.

FI 4.3 Gegenanzeigen

Fluconazol darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fluconazol, gegen andere Azolderivate oder gegen einen der sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden.

Fluconazol darf nicht gemeinsam mit Arzneimitteln angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern und über das Enzym CYP3A4 metabolisiert werden, wie z.B. Cisaprid, Astemizol, Terfenadin, Pimozid und Chinidin (siehe auch Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

In seltenen Fällen wurde, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, über schwere Lebertoxizität einschließlich tödlicher Verläufe berichtet. Es wurde gleichwohl kein eindeutiger Zusammenhang mit der Tagesdosis, der Behandlungsdauer, dem Geschlecht oder dem Alter gefunden. Patienten, bei denen im Verlauf der Behandlung abnorme Leberfunktionswerte auftreten oder bei denen es zu einer signifikanten Verschlechterung bereits vorbestehender pathologischer Werte kommt, sollten sorgfältig überwacht werden.

Treten klinische Zeichen einer Leberschädigung auf, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen könnten, sollte die Behandlung beendet werden. Die lebertoxischen Veränderungen waren nach dem Absetzen der Therapie in der Regel reversibel. Der Nutzen der Behandlung sollte gegenüber dem Risiko für das Auftreten schwerer Leberschäden abgewogen werden, wenn die Behandlung bei Patienten fortgeführt wird, deren Leberenzymwerte im Verlauf der Behandlung mit Fluconazol ansteigen.

Bestimmte Azole einschließlich Fluconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Zusammenhang gebracht. Es wurde über seltene Fälle von Torsades de pointes während der Behandlung mit Fluconazol berichtet. Auch wenn die Beziehung zwischen Fluconazol und dem verlängerten QT-Intervall nicht vollständig gesichert werden konnte, sollte Fluconazol bei Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden, bei denen potentiell proarrhythmische Zustände vorliegen, wie z.B.:

Angeborene oder dokumentierte erworbene QT-Verlängerung
Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
Sinusbradykardie
Symptomatische Arrhythmien

Elektrolytstörungen
Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalziämie sollten vor Beginn der Behandlung mit Fluconazol korrigiert werden.

In seltenen Fällen entwickelten Patienten unter der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse. AIDS-Patienten neigen verstärkt zur Entwicklung schwerer Hautreaktionen auf unterschiedliche Medikamente. Tritt bei Patienten, die wegen einer nicht akut lebensbedrohlichen Pilzinfektion mit Fluconazol behandelt werden, ein Hautausschlag auf, der mit der Fluconazol-Behandlung in Zusammenhang stehen könnte, sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Patienten mit invasiven oder systemischen Pilzinfektionen, die einen Hautausschlag entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden; treten bullöse Hautrektionen oder ein Erythema multiforme auf, sollte die Behandlung beendet werden.

Fluconazol ist ein potenter Inhibitor des Cytochrom-P450-(CYP)-Isoenzyms 2C9 und ein moderater Inhibitor von CYP3A4. Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Arzneimitteln behandelt werden, die eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Warfarin und Phenytoin) und über CYP2C9 und/oder CYP3A4 metabolisiert werden, müssen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 "Gegenanzeigen" und 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Fluconazol kann die Prothrombinzeit nach Warfarin-Gabe verlängern. Eine engmaschige Überwachung der Prothrombinzeit ist zu empfehlen.

Über seltene Fälle von anaphylaktischen Reaktionen wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8 "Nebenwirkungen").

Bezüglich der Dosierung bei Niereninsuffizienz siehe Abschnitt 4.2 "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung".

Frauen im gebärfähigen Alter sollten im Verlauf einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit").

Die Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluconazol bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren sind noch begrenzt. Daher ist der Nutzen einer Behandlung mit Fluconazol sorgfältig gegen die möglichen Risiken abzuwägen.

Dieses Arzneimittel enthält 354 mg Natrium pro 100 ml Lösung. Dies ist bei Patienten zu beachten, die eine natriumarme Diät einhalten müssen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Kombinationen sind kontraindiziert:

Astemizol (CYP3A4-Substrat): Bei Überdosierungen von Astemizol kam es zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, schweren ventrikulären Arrhythmien, Torsades de Pointes und Herzstillstand. Die gleichzeitige Gabe von Astemizol und Fluconazol ist aufgrund der Gefahr von schweren und potentiell tödlichen kardialen Effekten kontraindiziert.

Cisaprid (CYP3A4-Substrat): Bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Cisaprid behandelt wurden, wurde über kardiovaskuläre Effekte einschließlich Torsades de Pointes berichtet. In einer kontrollierten Studie, in der gleichzeitig einmal täglich 200 mg Fluconazol und viermal täglich 20 mg Cisaprid verabreicht wurden, kam es zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Cisaprid und einer Verlängerung des
QT_c-Intervalls. Eine gleichzeitige Behandlung mit Cisaprid und Fluconazol ist kontraindiziert (siehe 4.3 "Gegenanzeigen").

Terfenadin (400 mg Fluconazol und mehr; CYP3A4-Substrat): Bei Patienten, die mit Antimykotika vom Typ der Triazolverbindungen sowie mit Terfenadin behandelt wurden, traten infolge einer QT_c-Verlängerung schwere Herzrhythmusstörungen auf. Die gleichzeitige Gabe von einmal täglich 200 mg Fluconazol führte nicht zu einer Verlängerung des
QT_c-Intervalls. Bei Dosierungen von 400 mg und 800 mg Fluconazol pro Tag kam es zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Terfenadin. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol in täglichen Dosierungen von 400 mg oder darüber ist kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg pro Tag ist eine engmaschige Überwachung der Therapie erforderlich.

Auswirkungen von Fluconazol auf andere Arzneimittel:

Amphotericin B: In-vitro- und in-vivo-Studien an Tieren haben einen Antagonismus zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten nachgewiesen. Der Wirkmechanismus von Imidazolen besteht in einer Hemmung der Ergosterolsynthese in Pilzzellmembranen. Amphotericin B entfaltet seine Wirkung durch Bindung an Sterole der Zellmembran und Veränderung der Membranpermeabilität. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bislang nicht bekannt. Ein ähnlicher Effekt könnte auch mit dem Amphotericin B-Cholesteryl-Sulfat-Komplex eintreten.

Fluconazol ist ein potenter Inhibitor des Cytochrom-P450-(CYP)-Isoenzyms 2C9 und ein moderater Inhibitor von CYP3A4. Neben den unten angegebenen Wechselwirkungen besteht die Gefahr, dass erhöhte Serumkonzentrationen anderer Arzneimittel, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden, bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol nicht abgebaut werden. Eine Kombinationsbehandlung mit solchen Arzneimitteln muss daher stets mit besonderer Vorsicht erfolgen, der Patient sollte sorgfältig überwacht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol können diese Effekte einige Tage lang anhalten.

Alfentanil (CYP3A4-Substrat): Bei gleichzeitiger intravenöser Verabreichung von Fluconazol (400 mg) und Alfentanil (20 μg/kg) erhöhte sich die AUC₁₀ von Alfentanil auf das Doppelte, die Clearance war um 55 % reduziert, vermutlich bedingt durch eine Hemmung von CYP3A4. Die Kombination kann eine Dosisanpassung erforderlich machen.

Amitryptilin (CYP2D6-Substrat): In einigen Fallberichten wurde die Entwicklung von erhöhten Amitryptilin-Konzentrationen und von Anzeichen für toxische Trizyklika-Effekte beschrieben, wenn Amitryptilin in Kombination mit Fluconazol angewendet wurde. Bei gleichzeitiger Infusion von Fluconazol und Nortryptilin, dem aktiven Metaboliten von Amitryptilin, wurde über erhöhte Nortryptilin-Spiegel berichtet. Aufgrund der Gefahr von toxischen Amitryptilin-Wirkungen sollten eine Überwachung der Amitryptilin-Spiegel und bei Bedarf eine Dosisanpassung erwogen werden.

Antikoagulantien (CYP2C9-Substrat): Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Warfarin stieg die Prothrombinzeit auf das Doppelte an. Das ist vermutlich auf eine Hemmung des Warfarin-Metabolismus über CYP2C9 zurückzuführen. Die Prothrombinzeit sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ behandelt werden, engmaschig kontrolliert werden.

Benzodiazepine (CYP3A4-Substrat): Fluconazol kann den Abbau von Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam und Triazolam), hemmen. Bei gleichzeitiger oraler Einmalgabe von Fluconazol (400 mg) und Midazolam (7,5 mg) stiegen die AUC von Midazolam auf das 3,7-fache und seine Halbwertszeit auf das 2,2-fache. Diese Kombination sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollte eine Reduktion der Midazolam-Dosis erwogen und der Patient engmaschig überwacht werden. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol (täglich 100 mg für 4 Tage) und Triazolam (0,25 mg) stiegen die AUC und die Halbwertszeit von Triazolam auf das 2,5- bzw. 1,8-fache. Verstärkung und Verlängerung der Wirkungen von Triazolam wurden beobachtet. Die Kombination kann eine Reduktion der Triazolam-Dosis erforderlich machen.

Calciumkanalantagonisten (CYP3A4-Substrat): Einige Calciumkanalantagonisten vom Dihydropyridin-Typ werden über CYP3A4 metabolisiert; hierzu gehören Nifedipin, Isradipin, Nicardipin, Amlodipin und Felodipin. In der Literatur sind Fälle von ausgeprägten peripheren Ödemen und/oder erhöhten Serumkonzentrationen der Calciumkanalantagonisten bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol mit Felodipin, Isradipin oder Nifedipin dokumentiert. Eine solche Wechselwirkung könnte auch mit Fluconazol auftreten.

Celecoxib (CYP2C9-Substrat): Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol (200 mg pro Tag) und Celecoxib (200 mg) stiegen die C_max und die AUC von Celecoxib um 68% bzw. 134 %.
Bei einer Kombinationstherapie mit Fluconazol wird eine Halbierung der Celecoxib-Dosis empfohlen.

Cyclosporin (CYP3A4-Substrat): Klinisch signifikante Wechselwirkungen zwischen Cyclosporin und Fluconazol wurden bei Fluconazol-Dosen von 200 mg und mehr beobachtet. Bei gleichzeitiger Behandlung mit 200 mg Fluconazol pro Tag und Cyclosporin (2,7 mg/kg/Tag) stieg die AUC von Cyclosporin auf das 1,8-fache, die Clearance wurde um ca. 55 % reduziert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol sollte die Plasmakonzentration von Cyclosporin kontrolliert werden.

Didanosin: Die gleichzeitige Gabe von Didanosin und Fluconazol scheint sicher zu sein und hat nur einen geringfügigen Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit von Didanosin. Allerdings ist es wichtig, die Reaktion auf Fluconazol zu überprüfen. Es kann vorteilhaft sein, Fluconazol einige Zeit vor der Gabe von Didanosin zu verabreichen.

Halofantrin (CYP3A4-Substrat): Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, bewirken eine Hemmung des Halofantrin-Metabolismus.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (CYP2C9- oder CYP3A4-Substrat): Das Risiko für eine Myopathie nimmt zu, wenn Fluconazol gemeinsam mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern verabreicht wird, die über CYP3A4 (z.B. Atorvastatin und Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden. Wird eine Kombinationstherapie mit Fluconazol und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern als erforderlich angesehen, ist besondere Vorsicht geboten. Die Kombination kann eine Dosisreduktion der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer erforderlich machen. Der Patient sollte im Hinblick auf Anzeichen einer Myopathie oder einer Rhabdomyolyse überwacht werden.
Bei Verdacht auf eine Myopathie oder eine Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer abgesetzt werden.

Losartan (CYP2C9-Substrat): Fluconazol hemmt die Umwandlung von Losartan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174), der hauptsächlich für die Angiotensin II-antagonistische Wirkung einer Behandlung mit Losartan verantwortlich ist. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol kann zu einem Anstieg der Losartan-Konzentration und zu einem Konzentrationsabfall des aktiven Metaboliten führen. Es wird empfohlen, Patienten unter einer solchen Kombinationstherapie gezielt auf die Einstellung ihres Blutdrucks hin zu überwachen.

Orale Kontrazeptiva (CYP3A4-Substrat): In einer kinetischen Studie mit einem oralen kontrazeptiven Kombinationspräparat und 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht beeinflusst. Unter 200 mg Fluconazol pro Tag stieg die AUC von Ethinylestradiol um 40 %, die von Levonorgestrel erhöhte sich um 24 %. Fluconazol hat in diesen Dosierungen mutmaßlich keinen Einfluss auf ein orales kontrazeptives Kombinationspräparat.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat): Die gleichzeitige, wiederholte intravenöse Behandlung mit 200 mg Fluconazol und 250 mg Phenytoin erhöhte die AUC₂₄ von Phenytoin um 75 % und die C_min um 128 %. Im Falle einer Kombinationsbehandlung sollte die Plasmakonzentration von Phenytoin kontrolliert und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Prednison (CYP3A4-Substrat): Bei einem Patienten, der nach einer Lebertransplantation Prednison einnahm, kam es nach Beendigung einer dreimonatigen Behandlung mit Fluconazol zu einer Addison-Krise. Das Absetzen von Fluconazol verursachte vermutlich eine Zunahme der CYP3A4-Aktivität und führte dadurch zu einem beschleunigten Abbau von Prednison. Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Prednison erhalten, müssen beim Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf Anzeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz hin überwacht werden.

Rifabutin (CYP3A4-Substrat): Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Rifabutin kam es zu einem Anstieg der Serumkonzentration von Rifabutin. Es wurde über Fälle von Uveitis berichtet. Patienten sollten im Verlauf einer Kombinationsbehandlung engmaschig überwacht werden.

Sirolimus und Tacrolimus (CYP3A4-Substrat): Bei kombinierter oraler Behandlung mit Fluconazol und Tacrolimus (zweimal täglich 0,15 mg/kg) stieg die Plasmakonzentration auf das 1,4- bzw. 3,1-fache bei täglichen Fluconazol-Dosen von 100 bzw. 200 mg. Über Nephrotoxizität wurde berichtet. Obwohl keine Interaktionsstudien mit Fluconazol und Sirolimus durchgeführt wurden, ist eine ähnliche Interaktion zu erwarten. Bei kombinierter Behandlung mit Fluconazol und Tacrolimus oder Sirolimus sollten die Patienten engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion erwogen werden.

Sulfonylharnstoffe (CYP2C9-Substrat): Fluconazol führte bei gesunden Probanden zu einer verlängerten Serum-Halbwertszeit von gleichzeitig verabreichten Sulfonylharnstoffen (Glibenclamid, Glipizid, Chlorpropamid und Tolbutamid). Fluconazol kann Diabetikern gemeinsam mit Sulfonylharnstoffen verabreicht werden, es ist jedoch das Risiko für Hypoglykämien zu beachten.

Theophyllin: Fluconazol reduziert die Theophyllin-Clearance um 18 %. Bei Patienten, die mit Theophyllin in hohen Dosen behandelt werden und gleichzeitig Fluconazol erhalten, muss die Toxizität von Theophyllin beachtet und bei Bedarf die Dosis angepasst werden.

Trimetrexat: Fluconazol kann die Metabolisierung von Trimetrexat hemmen und dadurch zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Trimetrexat führen. Ist diese Kombination zwingend geboten, müssen die Trimetrexat-Serumspiegel bestimmt und die Patienten auf mögliche toxische Effekte (Knochenmarksdepression, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, gastrointestinale Ulzera) hin engmaschig überwacht werden.

Zidovudin: In Interaktionsstudien nahm die AUC von Zidovudin bei gleichzeitiger Gabe von 200 mg bzw. 400 mg Fluconazol täglich um 20 % bzw. 70 % zu, vermutlich aufgrund einer Hemmung der Glucuronidierung. Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten engmaschig im Hinblick auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Fluconazol:

Hydrochlorothiazid: Die Plasmakonzentration von Fluconazol stieg bei gesunden Probanden unter gleichzeitiger Verabreichung von Hydrochlorothiazid um 40 %. Ein solcher Anstieg macht nicht notwendigerweise eine Dosisanpassung von Fluconazol bei Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, erforderlich. Der verordnende Arzt sollte sich dieses Umstandes jedoch bewusst sein.

Rifampicin (CYP450-Induktor): Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol (200 mg) und Rifampicin (600 mg täglich) reduzierte die AUC von Fluconazol bei gesunden Probanden um 23%. Bei einer Kombinationstherapie sind höhere Dosen von Fluconazol zu erwägen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten von einigen hundert Schwangeren, die im ersten Schwangerschaftsdrittel mit Fluconazol in Standarddosierungen (unter 200 mg pro Tag) sowohl einmalig als auch wiederholt behandelt wurden, deuten nicht auf Nebenwirkungen auf den Fötus hin.

Es liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien (einschließlich Brachyzephalus, Ohrmuscheldysplasie, übergroße vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und humeroradiale Synostose) bei Kindern vor, deren Mütter über einen Zeitraum von drei Monaten oder länger wegen einer Coccidiomykose mit hohen Dosen von Fluconazol 400-800 mg pro Tag) behandelt wurden. Der Zusammenhang zwischen der Anwendung von Fluconazol diesen Effekten ist unbekannt.

In Tierversuchen zeigten sich rekproduktionstoxische Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3 "Präklinische Daten zur Sicherheit"). Das potentielle Risiko für den Menschen ist jedoch nicht bekannt.

Fluconazol sollte, als Kurzzeittherapie in Standarddosierungen, während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Fluconazol sollte, außer bei lebensbedrohlichen Infektionen, während der Schwangerschaft nicht in hohen Dosen oder in längerfristigen Therapieschemata angewendet werden.

Stillzeit

Fluconazol geht in geringen Konzentrationen, die unter den Plasmakonzentrationen liegen, in die Muttermilch über. Nach einer Einmalgabe von 200 mg Fluconazol oder weniger kann weiter gestillt werden. Nach wiederholter Anwendung oder hohen Dosen von Fluconazol sollte nicht gestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fluconazol hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Gleichwohl ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel oder Krampfanfälle auftreten können.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In klinischen Studien traten bei bis zu 10 % der Probanden Nebenwirkungen auf. Ca. 1 % der Probanden brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Über die folgenden, im Zusammenhang mit der Behandlung aufgetretenen, Nebenwirkungen wurde bei 4.048 Patienten berichtet, die Fluconazol im Rahmen von klinischen Studien über einen Zeitraum von 7 oder mehr Tagen einnahmen:

Organsysteme	Sehr häufig >1/10	Häufig >1/100, <1/10	Gelegentlich >1/1.000, <1/100	Selten >1/10.000, <1/1.000
Blut und lymphatisches System			Anämie
Immunsystem				Anaphylaxie
Psychiatrisch			Schlafstörungen, Somnolenz
Zentrales und peripheres Nervensystem		Kopfschmerzen	Krämpfe, Schwindel, Parästhesie, Tremor, Vertigo
Autonomes Nervensystem			Mundtrockenheit, vermehrtes Schwitzen
Sinnesorgane			Störungen des Geschmacksinnes

Gastrointestinal	Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Diarrhoe	Appetitlosigkeit, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz
Hepato-biliär	klinisch signifikanter Anstieg von GOT, GPT und alkalischer Phosphatase	Cholestase, Leberzellschädigung, Ikterus, klinisch signifikanter Anstieg des Gesamtbilirubins	Lebernekrosen
Haut und Anhangsgewebe	Hautausschlag	Juckreiz	exfoliative Hautreaktionen (Stevens-Johnson- Syndrom)
Bewegungs-apparat		Myalgie
Allgemein		Erschöpfung, Unwohlsein, Asthenie, Fieber

Nebenwirkungen traten bei HIV-positiven Patienten häufiger auf (21 %) als bei nicht mit HIV Infizierten (13 %). Gleichwohl war das Nebenwirkungsspektrum bei HIV-Infizierten und bei nicht mit HIV Infizierten vergleichbar.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen, bei denen möglicherweise ein ursächlicher Zusammenhang mit der Anwendung von Fluconazol bestand, wurden nach der Erteilung der Zulassung beobachtet:

Blut und lymphatisches System

Leukopenie einschließlich Neutropenie und Agranulozytose, Thrombozytopenie

Immunsystem

Angioödem, Gesichtsödem, Juckreiz, Urtikaria

Stoffwechsel und Ernährung

Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hypokaliämie

Nervensystem

Krampfanfälle

Kardial

QT-Verlängerung, Torsades de Pointes (siehe Abschnitt 4.4)

Hepato-biliär

Leberversagen, Hepatitis

Haut und Anhangsgewebe

Alopezie, toxische epidermale Nekrolyse

FO 4.9 Überdosierung

Toxizität: Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Fluconazol sind begrenzt. Die Gabe von 1000 mg blieb bei einem Erwachsenen asymptomatisch.

Die Anwendung von 8200 mg führte bei einem Erwachsenen zu Halluzinationen und paranoiden Reaktionen. Der Patient wurde stationär aufgenommen, das Zustandsbild normalisierte sich innerhalb von 48 Stunden.

Symptome: Verstärkung von Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, gastrointestinale Symptome), möglicherweise Halluzinationen.

Behandlung: Magenspülung sofern indiziert. Symptomatische Behandlung. Fluconazol wird hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Eine forcierte Diurese kann die Exkretionsrate wahrscheinlich erhöhen. Eine dreistündige Hämodialyse senkte die Plasmakonzentration um etwa 50 %.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate

ATC-Code: J02AC01

Fluconazol ist ein Triazol-Derivat mit fungistatischer Wirkung, das spezifisch die Ergosterolsynthese von Pilzen hemmt und dadurch die Zellmembran schädigt. Fluconazol besitz eine hochspezifische Wirkung auf die Cytochrom P450-abhängigen Enzyme von Pilzen. Die Gabe von 50 mg täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen hatte keinen Einfluss auf die Serumspiegel von Testosteron bei Männern oder die Steroidkonzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

200 bis 400 mg Fluconazol pro Tag haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die endogenen Steroidspiegel oder die ACTH-stimulierte Cortisolausschüttung bei gesunden männlichen Probanden. Interaktionsstudien mit Antipyrin zeigen, dass die einmalige oder wiederholte Anwendung von
50 mg Fluconazol dessen Metabolismus nicht beeinflusst.

Das Wirkspektrum umfasst eine Vielzahl von pathogenen Erregern einschließlich Candida albicans und anderer Candida-Species, Kryptokokkus-Species und Dermatophyten. Candida krusei ist gegen Fluconazol resistent. Candida glabratabesitzt eine natürlicherweise verminderte Sensibilität gegenüber Fluconazol, etwa 40 % der Isolate sind gegen Fluconazol resistent. Durch Aspergillus-Species verursachte Infektionen sollten nicht mit Fluconazol behandelt werden.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften sind nach oraler und intravenöser Applikation ähnlich.

Die Bioverfügbarkeit von Fluconazol beträgt nach oraler Anwendung über 90 %. Das Ausmaß der Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht nennenswert beeinflusst. Die Plasmaspitzenkonzentrationen werden in der Regel nach 30 bis 90 Minuten erreicht.

Verteilung

Die Serumkonzentrationen sind dosisproportional. Die Plasmaeiweißbindung beträgt ca. 12 %. Das Verteilungsvolumen entspricht annähernd dem Gesamtkörperwasser (0,7 l/kg). Die Clearance beträgt 0,253 ml/min/kg. Die Halbwertszeit beträgt etwa 30 Stunden, wobei Steady-state-Konzentrationen bei wiederholter Anwendung nach 4-5 Tagen erreicht werden.

Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, werden ca. 90 % der Steady-state-Konzentration am zweiten Tag erreicht.

Fluconazol zeigt eine gute Penetration in verschiedene Körperflüssigkeiten. Die Konzentration in Speichel und Sputum ist mit dem Plasmaspiegel vergleichbar. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt die Konzentration im Liquor etwa 80 % des Plasmaspiegels.

Hohe Gewebekonzentrationen von Fluconazol in der Haut, die deutlich über der Plasmakonzentration lagen, wurden im Stratum corneum, in Epidermis und Dermis sowie im Schweiß nachgewiesen. Fluconazol reichert sich im Stratum corneum an. Bei einmal wöchentlicher Gabe von 150 mg Fluconazol betrug die Konzentration nach der zweiten Verabreichung 23,4 μg/g und eine Woche später 7,1 μg/g.

Metabolisierung

Fluconazol wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Nur 11 % einer radioaktiv markierten Dosis werden in veränderter Form mit dem Urin ausgeschieden.

Elimination

Fluconazol wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden. 80 % einer Dosis erscheinen in unveränderter Form im Urin. Zusätzlich zur renalen Elimination werden etwa 10 % einer Dosis in Form von Metaboliten ausgeschieden.

Die Fluconazol-Clearance verhält sich proportional zur Kreatinin-Clearance.

Pharmakokinetik bei Kindern

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Kindern jenseits der Neugeborenenperiode etwa 20 Stunden, das Verteilungsvolumen beträgt ca. 1 l/kg.

Frühgeborene zeigen eine gegenüber reifen Neugeborenen verlängerte Plasma-Eliminationshalbwertszeit (ca. 70 Stunden) und ein größeres Verteilungsvolumen (1,2-2,3 l/kg).

In den ersten Wochen nach der Geburt steigt die Plasma-Clearance an und die Plasma-Eliminationshalbwertszeit nimmt ab.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, die über die in anderen Abschnitten dieser Fachinformation Genannten hinausgehen.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurde über eine erhöhte Rate von Hydronephrosen und Erweiterungen des Nierenbeckens berichtet und die embryonale Sterblichkeit war erhöht. Es wurden eine Zunahme anatomischer Anomalien und verzögerte Ossifikationen sowie Verlängerungen des Geburtsverlaufs und Dystokien beobachtet. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurden Aborte registriert.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

Salzsäure zur pH-Einstellung

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet:

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwendung für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

Nach dem Verdünnen

Ein Verdünnen vor der Verabreichung ist nicht erforderlich.

Für die verdünnte gebrauchsfertige Zubereitung wurde die chemische und physikalische Stabilität für 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die verdünnte gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwendung für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Sofern die Herstellung der verdünnten gebrauchsfertigen Zubereitung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt, ist diese nicht länger als 24 Stunden bei 2°C bis 8°C aufzubewahren.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten oder verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchsichtige Typ1-Glasflasche, verschlossen mit einem Chlorobutyl-Gummistopfen und versiegelt mit einer abziehbaren Aluminiumkappe.

Packungsgrößen:

Tiefenbacher /Hikma

Flaschen zu 50 ml (100 mg Fluconazol) in Packungen mit 1, 5, 10, 20 oder 50 Flaschen.

Flaschen zu 100 ml (200 mg Fluconazol) in Packungen mit 1, 5, 10, 20 oder 50 Flaschen.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Die Lösung ist mit den folgenden Infusionslösungen kompatibel:

Glucose 20 %ige Lösung
Ringer-Lösung
Ringer-Lactat-Lösung
Kaliumchlorid 1 % in Glucose 5 %iger Lösung
Natriumbicarbonat-Lösung 4,2 %ige Lösung
NaCl 9 mg/ml (0,9 %)ige Lösung

Fluconazol 2 mg/ml kann mit jeder in der obigen Liste genannten Infusionslösung über eine geeignete Kanüle infundiert werden.

Die (verdünnte) Lösung ist vor der Anwendung visuell auf sichtbare Partikel oder Verfärbungen zu prüfen. Nur eine klare und farblose Lösung darf verwendet werden.

Die Infusionslösung enthält keine Konservierungsmittel. Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendete Lösungen und Infusionsflaschen sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Hikma Farmacêutica LDA

Estrada do Rio da Mó n. 8, 8A & 8B

Fervença

2705-906 Terrugem SNT

Portugal

Mitvertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Raiffeisenstr. 5

55270 Klein – Winternheim

Deutschland

Tel. +49 (6136) 994261

Fax +49 (6136) 994262

F5 8. Zulassungsnummer

66632.00.00

F6 9. Datum der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

29292917- 17 -