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• 07.02.2011   Fachinformation (deutsch)
• 30.05.2008   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Flutamid 250 - 1A-Pharma^®

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Flutamid 250 - 1A-Pharma

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Flutamid

1 Tablette enthält 250 mg Flutamid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. „Liste der sonstigen Bestandteile“

3. Darreichungsform

Tablette

Flutamid 250 - 1A-Pharma ist eine gelblich, runde, bikonvexe Tablette mit einseitiger Bruchkerbe.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem eine Suppression der Testosteronwirkungen indiziert ist.

Initialtherapie in Kombination mit einem LH-RH-Analogon oder in Verbindung mit Orchiektomie (komplette Androgenblockade) sowie bei Patienten, die bereits mit einem LH-RH-Analogon behandelt werden bzw. bei denen bereits eine chirurgische Ablatio testis erfolgt ist.

Zur Behandlung von Patienten, die auf andere endokrine Therapieformen nicht ansprachen oder für die eine andere endokrine Therapie nicht verträglich, aber notwendigerweise indiziert ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet:

3-mal täglich 1 Tablette Flutamid 250 -1A-Pharma (entsprechend 750 mg Flutamid täglich).

Die Tabletten werden vorzugsweise nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit unzerkaut eingenommen.

Im Rahmen einer Initialtherapie mit einem LH-RH-Analogon lassen sich Auftreten und Intensität eines Tumor-Flare-Phänomens durch eine einleitende Behandlung mit Flutamid 250 - 1A-Pharma reduzieren. Deshalb wird empfohlen, mit der 3-mal täglichen Einnahme jeweils einer Tablette Flutamid 250 - 1A-Pharma mindestens 3 Tage vor der erstmaligen Verabreichung des LH-RH-Analogons zu beginnen und danach diese Dosierung beizubehalten.

Die Behandlungsdauer bestimmt der behandelnde Arzt. Im Rahmen klinischer Prüfungen wurden Patienten über 4,5 Jahre behandelt.

Für Flutamid 250 - 1A-Pharma gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern.

4.3 Gegenanzeigen

Flutamid 250 - 1A-Pharma darf bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden. Sollten Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss Flutamid 250 - 1A-Pharma sofort abgesetzt werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist bei längerer Therapiedauer im Einzelfall über die Anwendung von Flutamid 250 – 1A-Pharma nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko zu entscheiden. Vor Beginn der Therapie sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden. Die Behandlung mit Flutamid 250 - 1A-Pharma sollte nicht begonnen werden, wenn die Serum-Transaminasenwerte des Patienten das 2-3fache der Normalwerte überschreiten.

Da abnorme Transaminasewerte, cholestatische Gelbsucht, Lebernekrose und hepatische Enzephalopathie unter der Therapie mit Flutamid berichtet wurden, werden regelmäßige Leberfunktionstests empfohlen. Möglicherweise auftretende Beeinträchtigungen der Leberfunktion sind im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie mit Flutamid 250 - 1A-Pharma reversibel. Da jedoch in einzelnen Fällen über einen zum Teil schwerwiegenden Verlauf der Störungen der Leberfunktion (bis hin zum Tod) im zeitlichen Zusammenhang mit der Behandlung berichtet wurde, ist vor Einleitung und während der Therapie bei Patienten mit einer Langzeitbehandlung eine Kontrolle der Leberfunktion in monatlichen Abständen während der ersten 4 Monate, danach in regelmäßigen Intervallen erforderlich, insbesondere sofort, wenn erste Symptome/Anzeichen von Leberdysfunktion (z. B. Juckreiz, dunkler Urin, andauernde Anorexie, Gelbsucht, Schmerzen im rechten Oberbauch oder unspezifische "grippeartige Symptome") auftreten.

Wenn labordiagnostische Befunde Hinweise auf Leberschäden oder Gelbsucht ergeben, die ihre Ursache nicht in bioptisch gesicherten Lebermetastasen haben, ist Flutamid 250 - 1A-Pharma abzusetzen. Bei klinischem Hinweis auf Gelbsucht oder bei Übersteigen der Serum-Transaminasenwerte über das 2-3fache der Normalwerte bei klinisch unauffälligen Patienten sollte Flutamid 250 - 1A-Pharma ebenfalls abgesetzt werden.

Flutamid 250 – 1A-Pharma ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen. Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.

Flutamid 250 - 1A-Pharma sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.

Flutamid kann zu erhöhten Testosteron- und Estradiolplasmaspiegeln und damit zu einer Flüssigkeitsretention führen. In schwerwiegenden Fällen kann dies ein erhöhtes Risiko für Angina und Herzinsuffizienz hervorrufen so dass dieses Arzneimittel bei Vorliegen einer kardiovaskulären Erkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden soll. Flutamid kann Ödeme oder Knöchelschwellungen bei Patienten, die zu diesen Leiden neigen, verschlechtern.

Ein Anstieg der Estradiolspiegel prädisponiert möglicherweise zu thromboembolischen Ereignissen.

Im Falle einer Langzeittherapie bei Patienten ohne medikamentöse oder chirurgische Kastration ist in regelmäßigen Abständen die Spermienzahl zu bestimmen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Flutamid 250 - 1A-Pharma nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Flutamid und Leuprorelin sind bisher nicht aufgetreten, jedoch sollten bei einer Kombinationstherapie von Flutamid mit einem LH-RH-Agonist die möglichen Nebenwirkungen jedes Produktes beachtet werden.

Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antikoagulantien kann die Prothrombinzeit verlängert sein. Deshalb empfiehlt sich die engmaschige Kontrolle dieses Parameters, gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des Antikoagulanz erforderlich.

Fälle von erhöhten Theophyllin-Plasmakonzentrationen wurden berichtet. Theophyllin wird primär durch das Enzym CYP1A2 verstoffwechselt, welches hauptsächlich verantwortlich ist für die Umwandlung von Flutamid in den aktiven Metaboliten 2-Hydroxyflutamid.

Die gleichzeitige Einnahme von anderen möglicherweise leberschädigenden Stoffen sollte nur nach einer sorgfältigen Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen.

Aufrgund der bekannten leber- und nierenschädigenden Wirkung von Flutamid sollte auf den übermäßigen Genuss von Alkohol verzichtet werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Flutamid 250 - 1A-Pharma ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen.

Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.

Flutamid kann, wenn es von einer Schwangeren eingenommen wird, fetale Missbildungen verursachen. In Tierstudien war die Reproduktionstoxizität von Flutamid mit der antiandrogenen Wirkung des Wirkstoffs assoziiert. Es kam zu einem verminderten 24-Stunden-Überleben des Nachwuchses von Ratten, die 30, 100 oder 200 mg/kg/Tag (annähernd das 3-, 9- bzw. 19-fache einer humanen Dosis) während der Schwangerschaft erhielten. Ein leichter Anstieg von Fehlentwicklungen des Sternums und der Wirbel wurde bei Rattenföten unter den beiden höheren Dosierungen festgestellt. Es kam zu einer verminderten Überlebensrate des Nachwuchses von Kaninchen, die die höchste Dosis (15mg/kg/Tag, entsprechend dem 1,4-fachen der humanen Dosis) erhielten.

Es wurden keinen Studien bei schwangeren oder stillenden Frauen durchgeführt. Deshalb muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass Flutamid, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird, fetale Missbildungen verursachen oder in der Milch einer stillenden Frau nachgewiesen werden kann.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien mit Flutamid zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zun Bedienen von Maschienen durchgeführt. Mögliche Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel und Verwirrtheit wurden jedoch berichtet und können die Fähigkeit zum Autofahren und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht

abschätzbar

Körpersystem	Monotherapie	Kombinationstherapie mit LH-RH-Analogon
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Selten	Herpes zoster
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Sehr selten	Neoplasien der männlichen Brust*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten Sehr selten	Ödeme, Lymphödeme	Anämie, Leukopenie, Ödeme, Thrombozytopenie; Hämolytische Anämie, megalozytäre Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie
Erkrankungen des Immunsystems Selten	Lupus-ähnliches Syndrom
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Selten Sehr selten	gesteigerter Appetit Anorexie	Anorexie Hyperglykämie, Verschlimmerung eines Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen Häufig Selten	Schaflosigkeit Angst, Depression	Angst, Depression
Erkrankungen des Nervensystems Selten	Schwindel, Kopfschmerzen	Benommenheit, Konfusion, Nervosität
Augenerkrankungen Selten	verschwommenes Sehen
Gefäßerkrankungen Selten Nicht bekannt		Hypertonie Thromboembolien
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Sehr selten		Lungensymptome (wie z.B. Dyspnö), interstitielle Lungenerkrankung
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes Sehr häufig Häufig Selten	Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen unspezifische Oberbauchschmerzen, Sodbrennen, Obstipation	Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen unspezifische Oberbauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten	Hepatitis	Hepatitis Leberfunktionsstörungen, Ikterus Cholestatischer Ikterus, hepatische Enzephalopathie, hepatische Nekrose, Leberschädigung mit letalem Ausgang
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten Sehr selten	Juckreiz, Ekchymosen Photosensitivitätsreaktionen	Ausschlag/Rötung; Photosensitivitätsreaktionen, Erytheme, Ulzera, Blasenbildung, epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Selten		neuromuskuläre Symptome
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten Sehr selten		Urogentitaltrakt-Symptome Bernsteinfarbene oder grünliche-gelbe Verfärbung des Urins
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse Sehr häufig Gelegentlich Selten	Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen, Galaktorrhö verminderte Libido, reduzierte Spermienzahl	verminderte Libido, Impotenz Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Häufig Selten	Müdigkeit Schwäche, Unwohlsein, Durst, Schmerzen im Brustkorb, Hitzewallungen	Hitzewallungen Irritation der Injektionsstelle
Untersuchungen Häufig Selten	vorübergehende abnorme Leberfunktion	erhöhte Blutharnstoffwerte, erhöhte Serumkreatininwerte

* Wenige Fälle von bösartigen Tumoren (Neoplasien) der männlichen Brust wurden bei Patienten unter Behandlung mit Flutamid berichtet. Bei einem dieser Fälle verschlimmerte sich bei einem Patienten mit benigner Prostatahyperplasie ein Brustknoten, der bereits 3-4 Monate vor Beginn der Flutamid-Behandlung festgestellt wurde. Nach operativer Entfernung wurde dieser als geringgradig differenziertes, duktales Karzinom diagnostiziert. Bei einem anderen Fall handelte es sich um einen Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem eine Gynäkomastie 2 Monate bzw. ein Knoten 6 Monate nach Beginn einer Flutamid-Monotherapie beobachtet wurde. 9 Monate nach Therapiebeginn wurde der Knoten entfernt und als mäßig differenzierter, invasiver, duktaler Tumor, Stadium T4N0M0, G3 diagnostiziert. Metastasen traten nicht auf.

Monotherapie

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Monotherapie mit Flutamid sind Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen, manchmal mit Galaktorrhö einhergehend. Kleinknotige Veränderungen des Brustdrüsenkörpers können gelegentlich auftreten. Diese Nebenwirkungen sind reversibel, wenn die Behandlung abgesetzt oder die Dosis reduziert wird.

Initial ist unter einer Monotherapie mit Flutamid ein reversibler Anstieg von Serumtestosteron möglich, außerdem kann es zu Flush sowie zu einer Änderung des Behaarungstypus kommen.

Selten treten kardiovaskuläre Störungen auf, im Vergleich zu Diethylstilbestrol jedoch mit signifikant geringerer Wahrscheinlichkeit.

Kombinationstherapie

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Kombinationstherapie von Flutamid mit LH-RH-Agonisten waren Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Mit Ausnahme von Diarrhö sind dies bekannte Nebenwirkungen der Monotherapie mit einem LH-RH-Agonisten bei vergleichbarer Häufigkeit.

Die unter Flutamid-Monotherapie häufig auftretende Gynäkomastie war bei der Kombinationstherapie deutlich reduziert. In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei der Gynäkomastie-Häufigkeit zwischen Placebo/LH-RH-Agonist-Behandlung und Flutamid/LH-RH-Agonist-Behandlung.

Mirkronoduläre Veränderung der Brust können gelegentlich auftreten.

Ein Anstieg des Testosteron-Serumspiegels ist anfangs bei einer Monotherapie mit Flutamid möglich; zusätzlich kann es zu Hitzewallungen und Veränderungen in der Haarstruktur kommen.

Mit unbekannter Häufigkeit wurden nach der Markteinführung von Flutamid Fälle von akutem Nierenversagen, interstitieller Nephritis und myokardialer Ischämie berichtet.

In der Regel erforderte die Intensität dieser Nebenwirkungen keine Dosisreduktion und kein Absetzten der Therapie.

Hinweis:

Es kann zu bernsteinfarbener oder grünlich-gelber Verfärbung des Urins kommen, die auf Flutamid und/oder dessen Metaboliten zurückzuführen ist.

4.9 Überdosierung

Die Flutamid-Dosis, welche mit klinischen Zeichen einer Überdosierung einhergeht oder als lebensbedrohlich zu betrachten ist, wurde bisher nicht ermittelt. Ein Patient überlebte die Einnahme von mehr als 5 g als Einzeldosis, dabei waren keine Nebenwirkungen zu beobachten. Klinische Studien wurden mit Flutamid in Dosen bis zu 1500 mg pro Tag bis zu 36 Wochen durchgeführt, ohne dass schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet wurden. Zu den Nebenwirkungen, die berichtet wurden, gehörten Gynäkomastie, Brustempfindlichkeit und einige Male ein Anstieg der SGOT.

In Tierstudien mit Flutamid-Monotherapie wurden Zeichen einer Überdosierung u.a. Hypoaktivität, Piloerektion, langsame Atmung, Ataxie und/oder Tränenfluss, Anorexie, Beruhigung und Erbrechen beobachtet.

Da Flutamid eine Anilidverbindung ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass es eine Methämoglobinämie hervorruft. Daher könnte ein Patient mit akuter Vergiftung cyanotisch sein.

Wie bei der Behandlung einer Überdosierung mit jedem Wirkstoff muss bedacht werden, dass möglicherweise mehr als eine Substanz eingenommen wurde. Allgemeine supportive Maßnahmen mit häufiger Kontrolle der Vitalzeichen sowie eine sorgfältige Überwachung des Patienten sind indiziert. Da Flutamid in hohem Maß an Proteine gebunden wird, kann es nicht durch Dialyse aus dem Blut entfernt werden. Eine Magenspülung sollte in Betracht gezogen werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutsiche Gruppe:

Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, endokrine Therapie, Hormonantagonisten, und verwandte Mittel, Antiandrogene

ATC-Code: L02BB01

Flutamid ist ein Anilidderivat, ein nichtsteroidales Antiandrogen. Bei tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Flutamid starke antiandrogene Wirkungen. Grundlage dieser antiandrogenen Wirkung ist eine Inhibition der Androgenaufnahme und/oder der nukleären Bindung in den Zielorganen.

Wenn Flutamid in Kombination mit einer operativen oder medikamentösen Kastration verabreicht wird, erreicht man eine Suppression der testikulären und adrenalen Androgenaktivität.

Flutamid wird nach peroraler Aufnahme gut resorbiert. Entsprechende Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Flutamid zeigten, dass der Wirkstoff rasch und ausgiebig in seine Metaboliten umgewandelt wird, die bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung im Plasma nachweisbar sind.

Innerhalb der ersten zwei Tage werden etwa 46 % der verabreichten Dosis über den Urin und 2 % über den Stuhl ausgeschieden. Der radioaktive Marker wird durch Metabolisierung entfernt, so dass es aufgrund einer Retention des Markers in Form tritierten Wassers anscheinend zu einer Verlangsamung der Ausscheidung kommt.

Demnach sind die Vorgänge der Ausscheidung und Metabolisierung innerhalb von zwei Tagen im Wesentlichen abgeschlossen.

In Toxizitätsstudien nach wiederholter oraler Gabe von Flutamid an Ratte, Hund oder Affe wurden Wirkungen beobachtet, die für starke antiandrogene Substanzen charakteristisch sind.

Bei sämtlichen Spezies wurden, bedingt durch die antiandrogene Aktivität, eine Größenabnahme der Prostata und der Samenanlage sowie eine Größenabnahme der Hoden und eine herabgesetzte Spermatogenese beobachtet.

Flutamid zeigte in in vivo und in vitro Untersuchungen keine mutagenen Wirkungen.

In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei höheren Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme von Brustadenomen und -karzinomen festgestellt.

Der Einfluss von Flutamid auf die Fertilität und Entwicklung der Nachkommen wurde an der Ratte untersucht. Darüber hinaus wurden Studien zur Teratogenität am Kaninchen durchgeführt.

Die Effekte, die in diesen Studien auftraten (Infertilität, Feminisierung männlicher Nachkommen) sind durch die antiandrogene Wirkung von Flutamid bedingt.Diese Wirkungen sind für die klinische Anwendung von Flutamid zur Therapie des Prostatakarzinoms nicht relevant.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 26 männlichen Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Die Werte beziehen sich auf 2 Hydroxyflutamid, den Hauptmetaboliten von Flutamid. Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).Mittlere Plasmaspiegelverläufe von 2-Hydroxyflutamid im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentration-Zeit-Diagramm:

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Natriumdodecylsulfat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Bisher keine bekannt.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Originalpackungen:

21, 28, 30, 56, 60, 84, 98 und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

Telefon: 089/6138825 – 0

Telefax: 089/6138825 – 65

E-Mail: medwiss@1apharma.com

34860.00.00

9. Datum der Erteilung der Verlängerung der Zulassung

27.05.2003

10. Stand der Information

Februar 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig