Flutamid 250 - 1 A-Pharma
Fachinformation
Flutamid 250 - 1A-Pharma®
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Flutamid 250 - 1A-Pharma
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Wirkstoff: Flutamid
1 Tablette enthält 250 mg Flutamid
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Flutamid 250 - 1A-Pharma ist eine gelblich, runde, bikonvexe Tablette mit einseitiger Bruchkerbe.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom, bei dem eine Suppression der Testosteronwirkungen indiziert ist.
Initialtherapie in Kombination mit einem LH-RH-Analogon oder in Verbindung mit Orchiektomie (komplette Androgenblockade) sowie bei Patienten, die bereits mit einem LH-RH-Analogon behandelt werden bzw. bei denen bereits eine chirurgische Ablatio testis erfolgt ist.
Zur Behandlung von Patienten, die auf andere endokrine Therapieformen nicht ansprachen oder für die eine andere endokrine Therapie nicht verträglich, aber notwendigerweise indiziert ist.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Soweit nicht anders verordnet:
3-mal täglich 1 Tablette Flutamid 250 -1A-Pharma (entsprechend 750 mg Flutamid täglich).
Die Tabletten werden vorzugsweise nach den Mahlzeiten mit etwas Flüssigkeit unzerkaut eingenommen.
Im Rahmen einer Initialtherapie mit einem LH-RH-Analogon lassen sich Auftreten und Intensität eines Tumor-Flare-Phänomens durch eine einleitende Behandlung mit Flutamid 250 - 1A-Pharma reduzieren. Deshalb wird empfohlen, mit der 3-mal täglichen Einnahme jeweils einer Tablette Flutamid 250 - 1A-Pharma mindestens 3 Tage vor der erstmaligen Verabreichung des LH-RH-Analogons zu beginnen und danach diese Dosierung beizubehalten.
Die Behandlungsdauer bestimmt der behandelnde Arzt. Im Rahmen klinischer Prüfungen wurden Patienten über 4,5 Jahre behandelt.
Für Flutamid 250 - 1A-Pharma gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern.
4.3 Gegenanzeigen
Flutamid 250 - 1A-Pharma darf bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei eingeschränkter Leberfunktion ist bei längerer Therapiedauer im Einzelfall über die Anwendung von Flutamid 250 - 1A-Pharma nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko zu entscheiden. Die Behandlung mit Flutamid 250 - 1A-Pharma sollte nicht begonnen werden, wenn die Serum-Transaminasenwerte des Patienten das 2-3fache der Normalwerte überschreiten. Wenn labordiagnostische Befunde Hinweise auf Leberschäden oder Gelbsucht ergeben, die ihre Ursache nicht in bioptisch gesicherten Lebermetastasen haben, ist Flutamid 250 - 1A-Pharma abzusetzen. Bei klinischem Hinweis auf Gelbsucht oder bei Übersteigen der Serum-Transaminasenwerte über das 2-3fache der Normalwerte bei klinisch unauffälligen Patienten sollte Flutamid 250 - 1A-Pharma ebenfalls abgesetzt werden.
Flutamid 250 - 1A-Pharma sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
Sollten Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, muss Flutamid 250 - 1A-Pharma sofort abgesetzt werden.
Flutamid kann zu erhöhten Testosteron- und Estradiolplasmaspiegeln und damit zu einer Flüssigkeitsretention führen, so dass dieses Arzneimittel bei Vorliegen einer kardiovaskulären Erkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden soll.
Möglicherweise auftretende Beeinträchtigungen der Leberfunktion sind im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie mit Flutamid 250 - 1A-Pharma reversibel. Da jedoch in einzelnen Fällen über einen zum Teil schwerwiegenden Verlauf der Störungen der Leberfunktion im zeitlichen Zusammenhang mit der Behandlung berichtet wurde, ist vor Einleitung und während der Therapie bei Patienten mit einer Langzeitbehandlung eine Kontrolle der Leberfunktion in monatlichen Abständen während der ersten 4 Monate, danach in regelmäßigen Intervallen erforderlich, insbesondere sofort, wenn erste Symptome/Anzeichen von Leberdysfunktion (z. B. Juckreiz, dunkler Urin, andauernde Anorexie, Gelbsucht, Schmerzen im rechten Oberbauch oder unspezifische "grippeartige Symptome") auftreten.
Im Falle einer Langzeittherapie bei Patienten ohne medikamentöse oder chirurgische Kastration ist in regelmäßigen Abständen die Spermienzahl zu bestimmen.
Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen ergriffen und zuverlässig eingehalten werden.
Ein Anstieg der Estradiolspiegel prädisponiert möglicherweise zu thromboembolischen Ereignissen.
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Flutamid 250 - 1A-Pharma nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Gabe von oralen Antikoagulantien kann die Prothrombinzeit verlängert sein.
Deshalb empfiehlt sich die engmaschige Kontrolle dieses Parameters, gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung des Antikoagulanz erforderlich.
Die gleichzeitige Verabreichung von potentiell lebertoxischen Medikamenten sollte vermieden werden.
Ein exzessiver Alkoholkonsum sollte vermieden werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Theophyllin und Flutamid wurde in manchen Fällen von erhöhten Theophyllin-Plasmakonzentrationen berichtet. Theophyllin wird primär durch das Enzym CYP 1A2 verstoffwechselt, welches hauptsächlich verantwortlich ist für die Umwandlung von Flutamid in den aktiven Metaboliten 2-Hydroxyflutamid.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Flutamid 250 - 1A-Pharma ist nur für den Gebrauch bei männlichen Patienten vorgesehen.
Während der Behandlung sollten schwangerschaftsverhütende Maßnahmen ergriffen und konsequent fortgeführt werden.
Es liegen keinen Studien in Bezug auf die Auswirkungen auf Schwangerschaft und/oder Stillzeit vor. In Tierstudien war die Reproduktionstoxizität von Flutamid in der antiandrogenen Wirkung dieses Wirkstoffes verbunden (siehe 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Mögliche Nebenwirkungen wie Benommenheit und Verwirrtheit können die Fähigkeit zum Autofahren und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
Mögliche Nebenwirkungen siehe Tabelle
System-Organ-Klasse Monotherapie Kombinationstherapie mit LH-RH-
AnalogonUntersuchungenHäufig: vorübergehende abnorme Leberfunktion Selten: Leberfunktionsstörungen, erhöhte Blut-
Harnstoffwerte, erhöhte Serumkreatinin
werteErkrankungen des Blutes und des LymphsystemsSelten: Ödeme, Ekchymosen, Lymph- Anämie, Leukopenie, Ödeme, Thrombo-
ödeme zytopenie;
Sehr selten: Hämolytische Anämie, megalozytäre
Anämie, Methämoglobinämie, Sulfhämo
globinämie Erkrankungen des NervensystemsSelten: Schwindel Benommenheit, Konfusion, Nervosität AugenerkrankungenSelten: verschwommenes Sehen Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und MediastinumsSehr selten: Lungensymptome (wie z.B. Dyspnö,
interstitielle Lungenerkrankung) Erkrankungen des Gastrointes- tinaltraktesSehr häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen Selten: unspezifische Oberbauchbe- unspezifischeOberbauchbeschwerden schwerden,Sodbrennen, Obstipation
Erkrankungen der Nieren und HarnwegeSehr selten: Urogenitaltrakt-Symptome;
Selten: Bernsteinfarbene oder grünlich-gelbe
Verfärbung des Urins Erkrankungen der Haut und des UnterhautzellgewebesSelten: Juckreiz Ausschlag/Rötung;
Sehr selten: Photosensitivitätsreaktionen Photosensitivitätsreaktionen, Erythema,
Ulzera, Blasenbildung, epidermale
NekrolyseEndokrine ErkrankungenSehr häufig: Hitzewallungen Selten: Hitzewallungen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und KnochenerkrankungenSelten: neuromuskuläre SymptomeStoffwechsel- und Ernährungs- störungenHäufig: gesteigerter Appetit Selten: Anorexie Anorexie;
Sehr selten: Hyperglykämie, Verschlimmerung eines
Diabetes mellitusInfektionen und parasitäre ErkrankungenSelten: Herpes zoster Gutartige, bösartige und unspezi- fische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)Sehr selten: Neoplasien der männlichen Brust GefäßerkrankungenSelten: Hypertonie Nicht bekannt: ThromboembolienAllgemeine Erkrankungen und Be- schwerden am VerabreichungsortHäufig: Müdigkeit Selten: Kopfschmerzen, Schwäche, Irritation der Injektionsstelle Unwohlsein, Durst, Schmerzen
im Brustkorb
Erkrankungen des ImmunsystemsSelten: Lupus-ähnliches Syndrom Leber- und GallenerkrankungenHäufig: Hepatitis Gelegentlich: Hepatitis Selten: Ikterus Sehr selten: cholestatischer Ikterus, hepatische
Enzephalopathie, hepatische Nekrose,
Leberschädigung mit letalem Ausgang
Erkrankungen der Geschlechts- organe und BrustdrüseSehr häufig: Gynäkomastie und/oder verminderte Libido, Impotenz Brustschmerzen, Galaktorrhö Gelegentlich: Gynäkomastie Selten: verminderte Libido, reduzierte
Spermienzahl
Psychiatrische ErkrankungenHäufig: Schlaflosigkeit Selten: Angst, Depression Angst, Depression
Monotherapie
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Monotherapie mit Flutamid sind Gynäkomastie und/oder Brustschmerzen, manchmal mit Galaktorrhö einhergehend. Kleinknotige Veränderungen des Brustdrüsenkörpers können gelegentlich auftreten. Diese Nebenwirkungen sind reversibel, wenn die Behandlung abgesetzt oder die Dosis reduziert wird.
Initial ist unter einer Monotherapie mit Flutamid ein reversibler Anstieg von Serumtestosteron möglich, außerdem kann es zu Flush sowie zu einer Änderung des Behaarungstypus kommen.
Kombinationstherapie
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei der Kombinationstherapie von Flutamid mit LH-RH-Agonisten waren Hitzewallungen, verminderte Libido, Impotenz, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Mit Ausnahme der Diarrhö sind dies bekannte Nebenwirkungen der Monotherapie mit einem LH-RH-Agonisten bei vergleichbarer Häufigkeit.
Die unter Flutamid-Monotherapie häufig auftretende Gynäkomastie war bei der Kombinationstherapie deutlich reduziert.
In klinischen Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied bei der Gynäkomastie-Häufigkeit zwischen Placebo/ LH-RH-Agonist-Behandlung und Flutamid/ LH-RH-Agonist-Behandlung.
In der Regel erfordert die Intensität dieser Nebenwirkungen keine Dosisreduktion und kein Absetzten der Therapie.
4.9 Überdosierung
Die Flutamid-Dosis, die mit klinischen Zeichen einer Überdosierung einhergeht oder als lebensbedrohlich zu betrachten ist, wurde bisher nicht ermittelt.
Ein Patient überlebte die Einnahme von mehr als 5 g als Einzeldosis, dabei waren keine Nebenwirkungen zu beobachten.
Da Flutamid eine Anilidverbindung ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass es eine Methämoglobinämie hervorruft. Daher könnte ein Patient mit akuter Vergiftung cyanotisch sein.
Allgemeine supportive Maßnahmen mit häufiger Kontrolle der Vitalzeichen sowie eine sorgfältige Überwachung des Patienten sind indiziert.
Da Flutamid in hohem Maß an Proteine gebunden wird, kann es nicht durch Dialyse aus dem Blut entfernt werden. Eine Magenspülung sollte in Betracht gezogen werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutsiche Gruppe:
Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, endokrine Therapie, Hormonantagonisten, und verwandte Mittel,Antiandrogene
ATC-Code: L02BB01
Flutamid ist ein Anilidderivat, ein nichtsteroidales Antiandrogen.Bei tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Flutamid starke antiandrogene Wirkungen. Grundlage dieser antiandrogenen Wirkung ist eine Inhibition der Androgenaufnahme und/oder der nukleären Bindung in den Zielorganen.
Wenn Flutamid in Kombination mit einer operativen oder medikamentösen Kastration verabreicht wird, erreicht man eine Suppression testikulären und adrenalen Androgenaktivität.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Flutamid wird nach peroraler Aufnahme gut resorbiert. Entsprechende Untersuchungen mit radioaktiv markiertem Flutamid zeigten, dass der Wirkstoff rasch und ausgiebig in seine Metaboliten umgewandelt wird, die bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung im Plasma nachweisbar sind.
Innerhalb der ersten zwei Tage werden etwa 46 % der verabreichten Dosis über den Urin und 2 % über den Stuhl ausgeschieden. Der radioaktive Marker wird durch Metabolisierung entfernt, so dass es aufgrund einer Retention des Markers in Form tritierten Wassers anscheinend zu einer Verlangsamung der Ausscheidung kommt.
Demnach sind die Vorgänge der Ausscheidung und Metabolisierung innerhalb von zwei Tagen im Wesentlichen abgeschlossen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien nach wiederholter oraler Gabe von Flutamid an Ratte, Hund oder Affe wurden Wirkungen beobachtet, die für starke antiandrogene Substanzen charakteristisch sind.
Bei sämtlichen Spezies wurden, bedingt durch die antiandrogene Aktivität, eine Größenabnahme der Prostata und der Samenanlage sowie eine Größenabnahme der Hoden und eine herabgesetzte Spermatogenese beobachtet.
Flutamid zeigte in in vivo und in vitro Untersuchungen keine mutagenen Wirkungen.
In einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde bei höheren Dosierungen eine dosisabhängige Zunahme von Brustadenomen und -karzinomen festgestellt.
Der Einfluss von Flutamid auf die Fertilität und Entwicklung der Nachkommen wurde an der Ratte untersucht. Darüber hinaus wurden Studien zur Teratogenität am Kaninchen durchgeführt.
Die Effekte, die in diesen Studien auftraten (Infertilität, Feminisierung männlicher Nachkommen) sind durch die antiandrogene Wirkung von Flutamid bedingt.
Diese Wirkungen sind für die klinische Anwendung von Flutamid zur Therapie des Prostatakarzinoms nicht relevant.
Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1995 durchgeführte Bioverfügbarkeitsstudie an 26 männlichen Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:
Testpräparat Referenzpräparat
Cmax[ng/ml] 512,69 ± 136,15 609,46 ± 209,14
maximale Plasma-
konzentration
tmax[h] 2,51 ± 1,19 2,10 ± 1,07
Zeitpunkt der maximalen
Plasmakonzentration
AUC0-t 3906,16 ± 1056,55 4295,78 ± 1256,46
[ng*h/ml]
Fläche unter der Konzent-
rations-Zeit-Kurve
AUC0-∞ 4145,11 ± 1176,04 4522,00 ± 1314,08
[ng*h/ml]
Fläche unter der Konzent-
rations-Zeit-Kurve
Die Werte beziehen sich auf 2 Hydroxyflutamid, den Hauptmetaboliten von Flutamid. Angabe der Werte als Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung).
Mittlere Plasmaspiegelverläufe von 2-Hydroxyflutamid im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentration-Zeit-Diagramm:
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Maisstärke
Natriumdodecylsulfat
Hochdisperses Siliciumdioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Originalpackungen:
21 (N1) und 84 (N3) Tabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen
7. Inhaber der Zulassung
1 A Pharma GmbH
Keltenring 1 + 3
82041 Oberhaching
Telefon: 089/6138825 - 0
Telefax: 089/6138825 - 65
E-Mail: medwiss@1apharma.com
8. Zulassungsnummer
34860.00.00
9. Datum der Erteilung der Verlängerung der Zulassung
27.05.2003
10. Stand der Information
Mai 2008
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig