Document: 21.01.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 21.01.2015   Fachinformation (deutsch)
• 20.06.2007   Fachinformation (deutsch)

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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fosinopril dura 20 mg, Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße bis cremefarbene, rechteckige gewölbte Tablette mit “G” Bruchrille “G” auf der einen und “FS” Bruchrille “20” auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Behandlung der Hypertonie.

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Die übliche Anfangsdosis von 10 mg wurde bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) und bei Patienten über 75 Jahren, die wegen einer Herzinsuffizienz behandelt werden, nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit besonderem Hypotonierisiko (aufgrund einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, siehe Abschnitt 4.4), darunter Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV), Patienten über 75 Jahren, die wegen einer Herzinsuffizienz behandelt werden, Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren- und/oder Leberfunktion und Patienten, die mit einem Diuretikum behandelt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis (5 mg), welche jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen wird, zu beginnen.

Die Dosis sollte entsprechend dem Zustand des Patienten und der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertonie

Fosinopril-Natrium kann allein oder in Kombination mit Antihypertonika anderer Substanzklassen angewendet werden, mit der Ausnahme von Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).

Hypertone Patienten, die nicht mit Diuretika behandelt werden Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich, welche jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen wird. Falls nötig, kann die Dosis auf 20 mg erhöht werden. Bei Patienten mit

erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (insbesondere renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, dekompensierter Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie) kann es nach Einnahme der ersten Dosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Die Behandlung sollte deshalb unter ärztlicher Aufsicht begonnen werden.

Erhaltungsdosis

Die Tagesdosis beträgt gewöhnlich 10 mg bis maximal 40 mg, die als Einzeldosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen werden. Im Allgemeinen kann die Dosis weiter erhöht werden, wenn sich der gewünschte Behandlungseffekt auf einem bestimmten Dosisniveau nicht innerhalb von 3-4 Wochen einstellt.

Hypertone Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden Zu Beginn der Behandlung mit Fosinopril-Natrium kann es zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Dies ist bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz, älteren Patienten (über 75 Jahren) und Patienten mit Störung der Nierenfunktion wahrscheinlicher. Deshalb ist Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel vorliegen kann. Falls möglich, sollte das Diuretikum 2-3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Fosinopril-Natrium abgesetzt werden. Bei hypertonen Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Behandlung mit Fosinopril-Natrium mit einer Dosis von 5 mg, welche jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen wird, begonnen werden. Nierenfunktion und Kaliumspiegel im Serum sollten überwacht werden. Die anschließende Dosierung von Fosinopril-Natrium sollte entsprechend der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden. Falls notwendig, kann die Diuretika-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5). Wird die Behandlung bei einem Patienten begonnen, der bereits ein Diuretikum erhält, empfiehlt sich eine ärztliche Überwachung für mindestens 8 Stunden nach Gabe der ersten Dosis und bis zur Stabilisierung des Blutdrucks.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention sollte Fosinopril-Natrium zusätzlich zu einem Diuretikum und ggf. Digitalis gegeben werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich, welche jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen wird. Die Behandlung bedarf der ärztlicher Kontrolle während der ersten zwei Wochen. Die Anfangsdosis von 10 mg wurde bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) und/oder Patienten über 75 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4). Falls nötig, kann die Dosis auf 20 mg erhöht werden. Wird die Anfangsdosis gut vertragen, sollte die Dosis abhängig vom klinischen Ansprechen auf bis zu 40 mg einmal täglich, welche jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen wird, gesteigert werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach der ersten Dosis sollte eine sorgfältige Steigerung der Dosis von Fosinopril-Natrium nach effektiver Behandlung der Hypotonie nicht ausschließen.

Bei Patienten mit hohem Risiko für eine symptomatische Hypotonie, z. B. Patienten mit Salzmangel mit oder ohne Hyponatriämie, Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die mit stark wirksamen Diuretika behandelt wurden, sind diese Störungen, falls möglich, vor Beginn der Behandlung mit Fosinopril-Natrium auszugleichen. Der behandelnde Arzt kann eine Anfangsdosis von 5 mg einmal täglich, welche jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen wird, in Erwägung ziehen, um den blutdrucksenkenden Effekt bei Hochrisikopatienten zu bestimmen. Die Dosis sollte anschließend bis zum Erreichen der optimalen Wirkung angepasst werden.

Nierenfunktion und Kaliumspiegel im Serum sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich, welche jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen wird. Vorsicht ist jedoch vor allem bei einer GFR von weniger als 10 ml/min geboten. Eine Verminderung der Elimination über die Nieren wird über die Leber kompensiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich, welche jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit eingenommen wird, jedoch ist Vorsicht geboten. Obwohl die Hydrolyserate verringert sein kann, ist das Ausmaß der Hydrolyse bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kaum reduziert. Bei dieser Patientengruppe gibt es Hinweise auf eine verminderte hepatische Clearance von Fosinoprilat (Wirkstoff) mit kompensatorischem Anstieg der renalen Ausscheidung.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Es liegen begrenzte klinische Daten für die Anwendung von Fosinopril bei hypertensiven Kindern ab 6 Jahren vor (siehe Abschnitte 5.1, 5.2 und 4.8). Für keine Altersklasse konnte eine optimale Dosierung bestimmt werden. Für Kinder unter 50 kg Körpergewicht gibt es keine geeignete Dosisstärke.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei Patienten mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig, da die pharmakokinetischen Eigenschaften und die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinoprilat im Vergleich zu jüngeren Menschen nicht signifikant unterschiedlich sind.

Nierenfunktion und Kaliumspiegel im Serum sollten jedoch überwacht werden, da es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und einer Hyperkaliämie kommen kann.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Fosinopril-Natrium sollte einmal täglich oral verabreicht werden. Wie alle anderen Arzneimittel, die einmal täglich verabreicht werden, sollte es jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Resorption von Fosinopril-Natrium wird nicht durch die Aufnahme von Nahrung beeinträchtigt. Die Tabletten sollten mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. einem Glas Wasser) eingenommen werden.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Angioödeme in der Krankengeschichte in Verbindung mit einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer

•    Hereditäres oder idiopathisches Angioödem

•    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

•    Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril dura mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1)

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anfangsdosis von 10 mg wurde bei Patienten über 75 Jahren, die wegen einer Herzinsuffizienz behandelt wurden, und bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) und/oder älteren Patienten sowie bei Patienten mit Störung der Nierenfunktion, die wegen einer Herzinsuffizienz behandelt werden oder bei hypertonen Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, geht man von einem erhöhten Risiko für eine schwere Hypotonie, eine Hyperkaliämie und/oder einen raschen Anstieg der Kaliumspiegel aus, wenn die Behandlung mit Fosinopril mit einer Dosis von 10 mg begonnen wird.

Symptomatische Hypotonie

Bei Patienten mit unkomplizierter Verlaufsform der Hypertonie kommt es selten zu einer symptomatischen Hypotonie. Bei Hypertoniepatienten, die mit Fosinopril-Natrium behandelt werden, kommt es, wie mit anderen ACE-Hemmern, höchstwahrscheinlich zu einer symptomatischen Hypotonie, wenn ein Salz-/Flüssigkeitsmangel vorliegt, z. B. aufgrund von Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen oder schwerer reninabhängiger Hypertonie (siehe

Abschnitte 4.5 und 4.8). Ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel sollte vor Beginn der Therapie mit Fosinopril ausgeglichen werden. Ein vorübergehender Blutdruckabfall ist keine Kontraindikation in Bezug auf weitere Dosen, die ohne Schwierigkeiten nach Ausgleich des Salz- und/oder Flüssigkeitshaushalts gegeben werden können.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne gleichzeitig vorliegender Niereninsuffizienz, kann die Therapie mit ACE-Hemmern einen übermäßigen Blutdruckabfall auslösen. Dies kann mit einer Oligurie oder Azotämie und selten mit einem akuten Nierenversagen und Tod verbunden sein. Diese tritt am ehesten bei Patienten mit schwereren Formen der Herzinsuffizienz auf, die sich in der Anwendung hoch dosierter Schleifendiuretika, dem Vorliegen einer Hyponatriämie oder einer eingeschränkten Nierenfunktion widerspiegelt und bei älteren Patienten. Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind zu Beginn der Behandlung engmaschig zu überwachen. Sie sollten in den ersten zwei Wochen der Behandlung und bei jeder Dosiserhöhung von Fosinopril oder Diuretika überwacht werden. Bei Patienten mit normalem oder niedrigem Blutdruck, die mit Diuretika regelmäßig behandelt wurden oder die hyponatremisch sind, sollte eine Reduzierung der Diuretikadosis erwogen werden.

Die Sicherheit einer Anfangsdosis von 10 mg wurde bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) nicht untersucht. Dies gilt möglicherweise auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Insult führen kann. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in die liegende Position gebracht werden und, falls notwendig, eine intravenöse Infusion mit 0,9%-iger (9 mg/ml) Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall spricht nicht gegen eine weitere Behandlung, die gewöhnlich ohne Schwierigkeiten fortgesetzt werden kann, sobald der Blutdruck nach Volumenexpansion wieder gestiegen ist.

Bei manchen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann es unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium zu einer weiteren Senkung des systemischen Blutdrucks kommen. Dieser Effekt ist bekannt und normalerweise kein Grund für ein Absetzen der Behandlung. Wird die Hypotonie symptomatisch, kann eine Senkung der Dosis oder ein Absetzen der Behandlung mit Fosinopril-Natrium notwendig sein.

Eine Hypotonie ist nicht per se ein Grund zum Absetzen von Fosinopril. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung ist am größten zu Behandlungsbeginn. Dieser Effekt stabilisiert sich innerhalb von ein bis zwei Wochen und erreicht normalerweise das Niveau vor der Behandlung ohne eine Minderung der therapeutischen Wirksamkeit.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer sollte Fosinopril-Natrium bei Patienten mit Mitralklappenstenose und linksventrikulärer Ausflussbehinderung wie Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie mit Vorsicht gegeben werden.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei einer Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Anpassung der Anfangsdosis von Fosinopril-Natrium nicht notwendig. Bei diesen Patienten ist die regelmäßige Kontrolle der Kalium- und Kreatininwerte Bestandteil der normalen medizinischen Versorgung.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer die Nierenfunktion weiter einschränken. Über ein in der Regel reversibles akutes Nierenversagen wurde in diesem Zusammenhang berichtet. Bei Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist, kann die Behandlung mit einem ACE-Hemmer im Zusammenhang mit einer Oligurie und/oder fortschreitenden Azothämie und selten mit einem akutem Nierenversagen und/oder Tod stehen.

Die gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert.

Bei manchen hypertensiven Patienten mit Nierenarterienstenose (beidseitig oder einseitig bei Einzelniere), die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurden Anstiege von Blut-HarnstoffStickstoff und Serumkreatinin beobachtet, die gewöhnlich nach Absetzen der Behandlung zurückgingen. In diesen Patienten sollte die Nierenfunktion während der ersten Wochen der Therapie überwacht werden. Dies ist vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz der Fall. Liegt zudem eine renovaskuläre Hypertonie vor, besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung deshalb unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit einer niedrigen Dosis und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da Diuretika zum Auftreten der beschriebenen Beschwerden beitragen können, sollten sie abgesetzt und die Nierenfunktion in den ersten Wochen der Behandlung mit Fosinopril-Natrium überwacht werden.

Bei einigen hypertonen Patienten ohne offensichtlich vorbestehende Erkrankung der Nierengefäße kam es insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von Fosinopril-Natrium mit einem Diuretikum zu in der Regel geringfügigen und vorübergehenden Erhöhungen des Blut-Harnstoff-Stickstoffs und Serumkreatinins. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion auf. Eine Senkung der Dosis und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder des ACE-Hemmers können notwendig sein.

Nierentransplantation

Da keine Erfahrungen mit der Anwendung von Fosinopril bei Patienten vorliegen, die sich kurz zuvor einer Nierentransplantation unterzogen haben, wird die Verabreichung von Fosinopril bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.

Proteinurie

Bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion kann es in seltenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei Vorliegen einer klinisch relevanten Proteinurie (mehr als 1 g/Tag) sollte Fosinopril nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter regelmäßiger Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Angioödeme im Gesicht, an Extremitäten. Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, einschließlich Fosinopril-Natrium, beobachtet und können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. In diesen Fällen ist Fosinopril-Natrium sofort abzusetzen und eine geeignete Behandlung und Überwachung des Patienten einzuleiten, um sicherzustellen, dass die Symptome vollständig abgeklungen sind, bevor der Patient entlassen wird. Auch in solchen Fällen, in denen die Schwellung auf die Zunge beschränkt bleibt und es nicht zu Atembeschwerden kommt, kann eine längere Überwachung des Patienten notwendig sein, da die Behandlung mit Antihistaminika oder Kortikosteroiden unter Umständen nicht ausreichend ist.

Sehr selten wurde über tödlich verlaufende Angioödeme mit Kehlkopf- oder Zungenödem berichtet. Bei Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes kommt es eher zu einer Atemwegsobstruktion, insbesondere bei Patienten mit Atemwegsoperationen in der

Krankengeschichte. In diesen Fällen ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Die Notfallbehandlung kann Maßnahmen wie die Gabe von Adrenalin und/oder die Freihaltung der Atemwege umfassen. Der Patient ist so lange engmaschig zu überwachen, bis die Symptome vollständig und anhaltend abgeklungen sind.

Basierend auf Postmarketing-Erfahrungen wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Aliskiren über Angioödem oder angioödemähnliche Reaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Schwellung von Gesicht, Mundschleimhaut, Lippen und Extremitäten bildete sich nach Absetzen von Fosinopril-Natrium in den meisten Fällen wieder zurück. In einigen Fällen war eine medizinische Therapie notwendig.

Selten wurde bei Patienten, die mit ACE Hemmern behandelt wurden von einem intestinalen Angioödem berichtet. Dieses äußerte sich bei Patienten in Oberbauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen). In einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte eines Angioödems im Gesicht und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch abdominale Computertomographie oder Ultraschall oder bei einer Operation diagnostiziert. Die Symptome traten nach Absetzten des ACE-Hemmers nicht mehr auf. Ein intestinales Angioödem sollte in der Differentialdiagnose von Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden und bei denen Oberbauchschmerzen auftreten, eingeschlossen werden.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wird unter Behandlung mit ACE-Hemmern im Vergleich zu Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.

Patienten mit einem Angioödem in der Krankengeschichte, das nicht mit einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer in Zusammenhang steht, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer (siehe Abschnitt 4.3).

Anaphylaktoide Reaktionen während einer High-flux-Dialyse Membran Exposition Bei Patienten, bei denen im Rahmen der Hemodialyse High-flux-Dialyse Membranen (z.B. AN 69®) eingesetzt wurden und die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten ist die Anwendung einer anderen Dialysemembran oder eines Antihypertonikums aus einer anderen Substanzklasse in Erwägung zu ziehen

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese Membran Exposition Bei Patienten, die während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, kam es zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Die Reaktionen konnten durch eine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor jeder Apherese vermieden werden. Bei solchen Patienten muss die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Arzneimittelsubstanzklasse in Erwägung gezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen während Desensibilisierungstherapie

Bei zwei Patienten, die im Rahmen einer Desensibilisierungstherapie mit Hymenoptera Gift behandelt wurden und gleichzeitig den ACE-Hemmer Enalapril erhielten, kam es zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde. Jedoch traten sie bei nochmaliger versehentlicher Gabe des ACE-Hemmers wieder auf. Daher ist bei Patienten, die solche Desensibilisierungstherapien erhalten und mit ACE-Hemmern behandelt werden, Vorsicht geboten und die kurzfristige Verwendung eines Arzneimittels aus einer anderen Substanzklasse sollte in Erwägung gezogen werden.

Leberversagen

In seltenen Fällen sind ACE-Hemmer mit einem Syndrom verbunden, das mit einer cholestatischen Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und bis zur fulminanten Lebernekrose mit (manchmal) tödlichem Verlauf fortschreitet. Der diesem Syndrom zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Kommt es unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium oder eines anderen ACE-Hemmers zu einer Gelbsucht oder einer ausgeprägten Erhöhung der Leberenzyme, ist die Behandlung mit dem ACE-Hemmer abzusetzen und der Patient angemessen ärztlich zu überwachen.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit einer Leberfunktionsstörung können einen erhöhten Plasmaspiegel von Fosinopril entwickeln. In einer Studie bei Patienten mit alkoholischer oder biliärer Zirrhose war die gesamte Körperausscheidung von Fosinoprilat vermindert und die AUC im Plasma fast verdoppelt.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, Anämie und Knochenmarksdepression beobachtet; diese Nebenwirkungen treten häufiger bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung auf. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt eine Neutropenie selten auf. Nach Absetzen des ACE-Hemmers sind Neutropenie und Agranulozytose reversibel. Fosinopril-Natrium ist vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die an Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung, wie etwa Systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie, leiden oder gleichzeitig mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht anzuwenden. In einigen Fällen entwickelten diese Patienten schwer wiegende Infektionen, die in wenigen Fällen nicht auf eine intensivierte Antibiotikatherapie ansprachen. Bei diesen Patienten ist unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium das weiße Blutbild regelmäßig zu kontrollieren und der Patient anzuweisen, Anzeichen einer Infektion, wie etwa Fieber, geschwollene Lymphknoten oder Halsschmerzen, zu melden.

Ethnische Zugehörigkeit

Wie andere ACE-Hemmer kann auch Fosinopril-Natrium bei Patienten schwarzer Hautfarbe möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel im Plasma in der schwarzen Bevölkerung mit Bluthochdruck weniger wirksam sein bei der Senkung des Blutdrucks als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe.

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril-Natrium, wurde über Husten berichtet. Es handelte sich dabei typischerweise um nicht-produktiven, anhaltenden Husten, der nach Absetzen der Behandlung zurückgeht. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöster Husten ist bei der Differentialdiagnose des Hustens zu berücksichtigen.

Operationen/Anästhesie

Fosinopril-Natrium kann bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen oder im Rahmen der Anästhesie Arzneimittel erhalten, die zu einer Blutdrucksenkung führen, die Bildung von Angiotensin II nach kompensatorischer Freisetzung von Renin hemmen und die blutdrucksenkende Wirkung verstärken. Eine durch diesen Mechanismus verursachte Blutdrucksenkung kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten kam es unter Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril-Natrium, zu Erhöhungen des Serumkaliums. Zu den Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie zählen ältere Patienten und solche mit Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus oder unter gleichzeitiger Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Arzneimitteln, die mit erhöhten Kaliumspiegeln im Serum verbunden sind (z. B. Heparin). Wird die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen als geeignet angesehen, empfiehlt sich die regelmäßige Kontrolle der Kaliumkonzentration im Serum (siehe Abschnitt 4.5).

Hyponatriämie

Hyponatriämie aufgrund dem Sydrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) wurde bei einigen Patienten, die mit dem ACE-Hemmer Ramipril mit Hydrochlorothiazid behandelt wurden, beobachtet. Es wird empfohlen, dass der Natrium-Spiegel im Serum regelmäßig überwacht wird.

Patienten mit Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss die Blutzuckereinstellung während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Fosinopril-Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden.

Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Fetale/neonatale Erkrankungsrate und Sterblichkeit

ACE-Hemmer in der Schwangerschaft können Schädigungen und sogar Tod des sich entwickelnden Fötus verursachen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Kindern nicht erwiesen.

Ältere Patienten

Bei den Patienten, die Fosinopril-Natrium während klinischen Studien erhielten, konnte ein Unterschied in Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen älteren Patienten (65 Jahre und älter) und jüngeren Patienten nicht nachgewiesen werden. Eine erhöhte Sensibilität älterer Personen kann trotzdem nicht ausgeschlossen werden.

Daher ist die sorgfältige Überwachung zu Beginn der Therapie, insbesondere wenn Patienten an Bluthochdruck oder Diabetes mellitus leiden, erforderlich. Der Blutdruck im Stehen und Sitzen sollte überwacht werden und im Falle eines symptomatischen orthostatischen Bluthochdrucks mit einem systolischem Blutdruckabfall von > 10 mmHg, sollte das Blutdruckziel höher sein um Schwindel und Müdigkeit zu verhindern. Diejenigen Patienten, die gegenüber einen starken Blutdruckabfall gefährdet sind (z. B. Stenose der Koronararterien oder der hirnversorgenden Gefäße), sollten engmaschig überwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika

Bei Gabe eines Diuretikums bei einem Patienten, der mit Fosinopril-Natrium behandelt wird, ist der blutdrucksenkende Effekt gewöhnlich additiv.

Bei Patienten, die bereits mit einem Diuretikum behandelt werden, und hier vor allem Patienten, bei denen die Diuretika-Therapie erst vor kurzem begonnen wurde, sowie bei Patienten mit strikter salzarmer Diät oder Dialyse, kann es gelegentlich zu einer übermäßigen Senkung des Blutdrucks kommen, gewöhnlich innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme der Initialdosis von Fosinopril-Natrium. Das Risiko für eine symptomatische Hypotonie unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium lässt sich durch das Absetzen des Diuretikums vor Beginn der Behandlung minimieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.2).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie,

Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern mit Aliskiren ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert und wird bei anderen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Kaliumpräparate, kaliumsparende Diuretika, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die mit einer Erhöhung der Kaliumspiegel im Serum verbunden sind (z. B. Heparin) (siehe Abschnitt 4.4)

Obwohl in klinischen Studien die Kaliumspiegel im Serum in der Regel innerhalb der Normwerte blieben, kam es bei einigen Patienten zu einer Hyperkaliämie. Die Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Arzneimitteln, die mit einer Erhöhung der Kaliumspiegel im Serum verbunden sind (z. B. Heparin). Die Anwendung der hier genannten Arzneimittel, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen.

Ist die gleichzeitige Gabe von Fosinopril-Natrium und solchen Wirkstoffen angezeigt, sollten sie mit Vorsicht gegeben werden und die Serum-Kaliumwerte des Patienten sollten regelmäßig überwacht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril-Natrium zusammen mit einem Diuretikum, das einen Kaliumverlust bewirkt, kann eine durch das Diuretikum induzierte Hypokaliämie verbessern.

Lithium

Unter gleichzeitiger Behandlung mit Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Lithiumkonzentrationen im Serum und toxische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das unter Anwendung von ACE-Hemmern bestehende Risiko für eine Lithiumtoxizität weiter erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril-Natrium und Lithium wird nicht empfohlen. Erweist sich die gleichzeitige Anwendung jedoch als notwendig, sind die Lithiumkonzentrationen im Serum regelmäßig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID), einschließlich Acetylsalicylsäure >3 g/Tag Die Einnahme von Indomethacin und anderer NSAID kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verringern, besonders in Fällen von einer niedrigen Renin Hypertonie. NSAID und ACE-Hemmer haben einen additiven Effekt auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. In seltenen Fällen kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie ältere oder dehydrierte Patienten, zu einem akuten Nierenversagen kommen.

Andere Antihypertonika

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen blutdrucksenkenden Substanzen wie Beta-Blocker, Methyldopa, Calciumantagonisten und Diuretika kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Senkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.

Antidiabetika

Die Ergebnisse epidemiologischer Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und antidiabetischen Substanzen (Insuline, orale blutzuckersenkende Arzneimittel) hin, die zu einer Hypoglykämie führen kann. Dies tritt offensichtlich insbesondere während der ersten Wochen der kombinierten Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Beta-Blocker, Nitrate

Fosinopril-Natrium kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologisch wirksamen Dosierungen), Thrombolytika, Beta-Blockern und Nitraten eingenommen werden.

Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Kortikosteroide oder Procainamid, Allopurinol Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Immunsuppressiva und/oder Arzneimitteln, die eine Leukopenie verursachen können, sollte vermieden werden.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium.

Antacida

Antacida (z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simeticon) können die Resorption von Fosinopril-Natrium beeinträchtigen. Zwischen der Anwendung der beiden Arzneimittel sollte deshalb ein Abstand von mindestens 2 Stunden liegen.

Kochsalz

Eine erhöhte Salzzufuhr kann die blutdrucksenkende Wirkung abschwächen und verringert die Wirkung auf die Symptome der Herzinsuffizienz.

Beeinträchtigung serologischer Tests

Fosinopril-Natrium kann bei Tests, bei denen die Aktivkohleresorptionsmethode angewendet wird (Digi-Tab RIA-Testkit für Digoxin), zu falschen niedrigen Messwerten für die Digoxinspiegel im Serum führen. Stattdessen können andere Untersuchungsmethoden, auf Basis antikörperbeschichteter Röhrchen, verwendet werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Fosinopril-Natrium ein paar Tage vor der Durchführung von Untersuchungen der Nebenschilddrüsen auszusetzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft-

Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmern nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Fosinopril-Natrium ist in Muttermilch nachweisbar. Da nur sehr begrenzte Erkenntnisse zur Anwendung von Fosinopril dura in der Stillzeit vorliegen, wird Fosinopril dura nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei der Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fosinopril hat einen zu vernachlässigenden/geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Obwohl nicht davon auszugehen ist, dass Fosinopril-Natrium einen direkten Einfluss hat, können unerwünschte Arzneimittelreaktionen wie Hypotonie, Schwindel und Vertigo die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Diese Reaktionen treten vor allem zu Beginn der Behandlung, bei einer Dosiserhöhung, bei einem Präparatewechsel und bei gleichzeitigem Konsum von Alkohol in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit des Patienten auf.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium bzw. anderen ACE-Hemmern beobachtet. Im Allgemeinen waren die unerwünschten Reaktionen von leichter Natur und vorübergehend.

> 1/10

>    1/100 bis < 1/10

>    1/1.000 bis < 1/100

>    1/10.000 bis < 1/1.000

< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle

(lässt sich anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht abschätzen)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Rhinitis, virale Infektion, Bronchitis Gelegentlich: Sinusitis, Tracheobronchitis Selten: Pneumonie, Laryngitis/Heiserkeit

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Vorübergehende Abnahme von Hämoglobin, Abnahme von Hämatokrit, Abnahme der Thrombozytenzahl, Leukopenie

Gelegentlich: Anämie, aplastische Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Neutropenie Selten: Lymphadenopathie

Sehr selten: Agranulozytose, Panzytopenie, Hämolyse/hämolytische Anaemie

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Verminderter Appetit, Gicht

Nicht bekannt: Hyperkaliämie, Appetitstörung, Gewichtsschwankungen

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Geänderte Laune, Schlafstörungen

Gelegentlich: Depressionen, Verwirrtheitszustand

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Parästhesien

Gelegentlich: Zerebraler Infarkt, Schläfrigkeit, Schlaganfall, Synkope, Tremor, Impotenz, verschwommenes Sehen

Selten: Dysphasie, Gedächtnisstörungen, Desorientierung Sehr selten: Transitorische ischaemische Attacke (TIA)

Nicht bekannt: Eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Gleichgewichtsstörung

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen, Augenerkrankung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Tinnitus, Vertigo, Ohrschmerzen

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Angina pectoris

Gelegentlich: Myokardinfarkt, Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen, Leitungsstörungen Nicht bekannt: Herz- und Atemstillstand

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie Gelegentlich: Hypertonie, Schock, transitorische Ischämie Selten: Hitzewallungen, Hämorrhagie, periphere Gefäßerkrankungen Nicht bekannt: Hypertensive Krise

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Husten, Affektion eines Sinus Gelegentlich: Dyspnoe

Selten: Bronchospasmen, Epistaxis, Stauungslunge Sehr selten: Angioödem des Larynx oder Pharynx Nicht bekannt: Dysphonie, Pleuraschmerz

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Abdominalschmerz, Geschmacksstörung, Dyspepsie Gelegentlich: Verstopfung, Mundtrockenheit, Blähungen, Angioödem des Intestinum, temporäre Ageusie, akute Cholezystitis, Cholelithiasis

Selten: Pankreatitis, Erkrankung des Mundraumes, Anschwellen der Zunge, aufgeblähter Leib, Dysphagie

Sehr selten: (Sub)ileus, Glossitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Ein Syndrom, welches mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu Lebernekrose

voranschreitet

Selten: Hepatitis

Sehr selten: Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Dermatitis, Angioödem mit Ausschlag der Lippen, Gesicht und/oder der Extremitäten Gelegentlich: Übermäßige Schweißproduktion, Pruritus, Urtikaria, Erythema multiforme Selten: Hautblutungen

Sehr selten: Psoriasisähnlich und pemphigoide Hautläsionen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Alopezie, Onycholyse, Verschlimmerung der Raynaud-Erkrankung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Myalgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems

Gelegentlich: Muskelkrämpfe, Parese, Muskelschwäche Selten: Arthritis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Störungen bei der Entleerung der Harnblase, Nierendysfunktion Gelegentlich: Nierenversagen, Proteinurie Sehr selten: Akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Häufig: Sexuelle Dysfunktion Selten: Prostataerkrankungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Brustschmerz (nicht kardial bedingt), Schwäche, Ödeme, Asthenie Gelegentlich: Fieber, periphere Ödeme, plötzlicher Tod, Thoraxschmerzen Selten: Schwäche in Armen oder Beinen Nicht bekannt: Schmerzen

Untersuchungen

Häufig: Anstieg von alkalischer Phosphatase, Bilirubin, LDH, Transaminasen Gelegentlich: Gewichtszunahme, Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins Selten: Leichter Anstieg des Hämoglobins, Hyponatriämie Sehr selten: Anomale Leberfunktionstests

Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der ein oder mehrere der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgien, Arthralgien/Arthritis, positive antinukleäre Antikörper (ANA), Husten, Bronchospasmus, erhöhte Blutkörperchensenkungsreaktion (ESR), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit und andere dermatologische Erscheinungen können auftreten.

In den mit Fosinopril-Natrium durchgeführten klinischen Studien unterschied sich die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei älteren Patienten (über 65 Jahre) nicht von der bei jüngeren Patienten.

Eine Hypotonie oder Synkope war in 0,3 % der Patienten ein Grund für einen Therapieabbruch.

Basierend auf Postmarketing-Erfahrungen wurde bei der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hemmern und Aliskiren über Angioödem oder angioödemähnliche Reaktionen berichtet.

Kinder und Jugendliche

Daten zur Sicherheit von Fosinopril bei Kindern und Jugendlichen sind weiterhin begrenzt, es wurde nur eine Kurzzeit-Behandlung beurteilt. In einer randomisierten klinischen Studie mit 253 Kindern und Jugendlichen (6 - 16 Jahre) wurden während der 4wöchigen Doppelblindphase die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Kopfschmerzen (13,9%), Hypotonie (4,8%), Husten (3,6%) und Hypokalämie (3,6%), erhöhte Serum-Creatinin-Spiegel (9,2%) und erhöhte Creatinin-Kinase-Spiegel (CK) (2,9%). Diese erhöhten CK-Werte in dieser Studie (auch wenn vorübergehend und ohne klinische Symptome) sind im Unterschied zu Erwachsenen. Die Langzeiteffekte von Fosinopril auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Zu den Symptomen, die mit einer Überdosierung mit ACE-Hemmem verbunden sind, zählen schwere Hypotonie, Kreislaufschock, Störungen des Elektrolythaushaltes, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten.

Behandlung

Es liegen keine konkreten Informationen zur Therapie bei einer Überdosierung mit Fosinopril-Natrium vor; die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung besteht in einer intravenösen Infusion physiologischer Kochsalzlösung. Nach Einnahme einer Überdosis sollte die Therapie mit Fosinopril-Natrium abgesetzt werden und der Patient engmaschig überwacht werden, vorzugsweise auf einer Intensivstation. Serumelektrolyte und Kreatininwerte sollten häufig kontrolliert werden. Die therapeutischen Maßnahmen richten sich nach der Art und Schwere der Symptome. Liegt die Einnahme noch nicht lange zurück, sind Maßnahmen wie das Auslösen von Erbrechen, Magenspülung, Gabe eines Adsorbens oder von Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme zu ergreifen, um die Resorption zu verhindern und die Elimination zu beschleunigen. Kommt es zu einem Blutdruckabfall, sollte der Patient in Schocklage gebracht und rasch Salz- und Volumen substituiert werden. Eine Behandlung mit Angiotensin II sollte in Erwägung gezogen werden. Bei einer Bradykardie oder bei übermäßigen vagalen Reaktionen sollte Atropin gegeben werden. Die Anwendung eines Schrittmachers kann in Erwägung gezogen werden.

Fosinopril wird nur schlecht durch eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse aus dem Körper entfernt, nämlich 2% bzw. 7%.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, einfach ATC-Code: C09A A09

Wirkmechanismus

Fosinopril-Natrium ist ein Ester-Prodrug des lang wirksamen ACE-Hemmers Fosinoprilat. Nach oraler Gabe wird Fosinopril-Natrium rasch und vollständig zu dem aktiven Metaboliten Fosinoprilat metabolisiert. Fosinopril-Natrium enthält eine Phosphin-Gruppe, die in der Lage ist, spezifisch an die aktive Stelle des Angiotensin-Converting-Enzyms Peptidyldipeptidase zu binden und so die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zum Octapeptid Angiotensin II verhindert. Die daraus resultierende Senkung der Spiegel von Angiotensin II führt zu einer Minderung der Gefäßkonstriktion und einer Abnahme der Aldosteronsekretion, die zu einem leichten Anstieg des Serumkaliums und einem Natrium- und Flüssigkeitsverlust führen kann. In der Regel kommt es nicht zu einer Veränderung des renalen Blutflusses oder der glomerulären Filtrationsrate.

Die ACE-Hemmung verhindert auch den Abbau des potenten vasodepressorisch wirkenden Bradykinins und trägt so zur antihypertensiven Wirkung bei; Fosinopril-Natrium zeigt eine therapeutische Wirkung bei hypertonen Patienten mit niedrigen Reninspiegeln.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz geht man davon aus, dass der günstige Effekt von Fosinopril-Natrium vor allem auf die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückzuführen ist; die Hemmung von ACE führt zu einer Senkung der Vor- und der Nachlast.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Anwendung von Fosinopril-Natrium führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne bedeutenden Anstieg der Herzfrequenz.

Bei Hypertonie senkt Fosinopril-Natrium den Blutdruck innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme. Die maximale Wirkung wird innerhalb von 2-6 Stunden beobachtet. Mit der üblichen Tagesdosis hält die blutdrucksenkende Wirkung 24 Stunden an. Bei manchen Patienten, die eine niedrigere Dosis erhalten, kann die Wirkung am Ende des Dosierungsintervalls vermindert sein. Zu orthostatischen Effekten und Tachykardie kommt es selten; sie können aber bei Patienten mit Salzmangel oder

Hypovolämie auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Bei manchen Patienten können zur optimalen Senkung des Blutdrucks 3-4 Behandlungswochen notwendig sein. Die Effekte von Fosinopril-Natrium und Thiaziddiuretika sind additiv.

Bei Herzinsuffizienz verbessert Fosinopril-Natrium die Symptome und die Belastbarkeit und mindert die Schwere sowie die Zahl der Krankenhausaufenthalte infolge der Herzinsuffizienz.

In einer Studie mit 8 zirrhotischen Patienten hatte die Behandlung mit Fosinopril-Natrium in einer Dosis von 20 mg/Tag über 1 Monat keinen Einfluss auf die Leberfunktion (ALT, Gamma-GT, Tests zu Galactose- und Antipyrin-Clearance) oder Nierenfunktion.

Die blutdrucksenkende Wirkung mit niedriger (0,1 mg/kg KG), mittlerer (0,3 mg/kg KG) und hoher (0,6 mg/kg KG) Dosierung von Fosinopril (1 x täglich) wurde in einer randomisierten doppelblinden klinischen Studie mit 253 Kindern und Jugendlichen (6 - 16 Jahre) mit Bluthochdruck oder hochnormalem Blutdruck untersucht. Am Ende der 4wöchigen Behandlung war die mittlere systolische Blutdrucksenkung zum Zeitpunkt des minimalen Blutspiegels ähnlich wie bei Gabe von niedriger, mittlerer und hoher Dosierung von Fosinopril. Es konnte keine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die drei Dosierungen bestimmt werden. Für keine Altersklasse konnte eine optimale Dosierung bestimmt werden. Für Kinder unter 50 kg Körpergewicht gibt es keine geeignete Dosisstärke.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe von Fosinopril-Natrium werden durchschnittlich 30% bis 40% resorbiert. Das Vorliegen von Nahrung im Gastrointestinaltrakt hat keinen Einfluss auf die Resorption von Fosinopril-Natrium, die Resorptionsrate kann jedoch gesenkt sein. In der Magen-Darm-Schleimhaut und in der Leber kommt es zu einer raschen und vollständigen Hydrolyse zum aktiven Fosinoprilat. Die Zeit bis zum Erreichen der Cmax ist dosisunabhängig und entspricht mit etwa 3 Stunden der maximalen Hemmung der pressorischen Wirkung von Angiotensin I 3-6 Stunden nach Gabe. Nach Einmalgabe und nach Mehrfachgabe sind die pharmakokinetischen Parameter (Cmax, AUC) direkt proportional zur eingenommenen Fosinopril-Natrium-Dosis.

Verteilung

Fosinoprilat zeigt eine hohe Eiweißbindung (> 95%), hat ein relativ geringes Verteilungsvolumen (0,12 l/kg) und eine vernachlässigbare Bindung an zelluläre Blutkomponenten. Untersuchungen am Tier mit radioaktiv markierter Substanz zeigten, dass ein geringer Anteil von Fosinopril-Natrium und Fosinoprilat die Blut-Hirnschranke passiert.

Biotransformation

Eine Stunde nach oraler Gabe von Fosinopril-Natrium verbleibt weniger als 1% Fosinopril-Natrium unverändert im Plasma; 70-80% liegen als aktives Fosinoprilat vor, 20-30% als Fosinoprilat-Glucuronid (inaktiv) und die verbleibende Menge (~5%) als 4-Hydroxymetabolit von Fosinoprilat (aktiv).

Elimination

Nach intravenöser Gabe wird Fosinoprilat sowohl biliär als auch renal eliminiert. Bei hypertonen Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion, die wiederholt Fosinopril-Natrium erhielten, betrug die effektive Halbwertszeit t1/2 für die Akkumulation von Fosinoprilat im Durchschnitt 11,5 Stunden; bei Patienten mit Herzinsuffizienz betrug die effektive Halbwertszeit t1/2 14 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min/1,73 m²) ist die Gesamt-Clearance von Fosinoprilat etwa halb so hoch wie die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Hinsichtlich Resorption, Bioverfügbarkeit und Eiweißbindung im Plasma werden jedoch keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Die Clearance von Fosinoprilat ist unabhängig vom Grad der Niereninsuffizienz; die verminderte renale Clearance wird durch eine Zunahme der Elimination über die Leber/Galle kompensiert. Ein leichter Anstieg der AUC-Werte (weniger als das Doppelte der Normalwerte) wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schweregrade beobachtet, einschließlich terminales Nierenversagen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m2).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Alkoholismus oder biliäre Zirrhose) kommt es nicht zu einer bedeutenden Minderung der Hydrolyse von Fosinopril-Natrium; die Geschwindigkeit der Hydrolyse kann jedoch verlangsamt sein, was zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Fosinopril führen kann. Die Gesamt-Clearance von Fosinoprilat ist etwa halb so groß wie die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtete Clearance, was zu einer etwa Verdoppelung der Plasma AUC führt.

Bei älteren Personen (65-74 Jahre) mit klinisch normaler Nieren- und Leberfunktion sind im Vergleich zu jüngeren Personen (20-35 Jahre) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fosinoprilat nicht signifikant unterschiedlich.

Kinder und Jugendliche

Eingeschränkte pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen wurden mit einer Studie an

19    hypertensiven Patienten (im Alter von 6 bis 16 Jahre) generiert. Die Patienten erhielten einmalig eine Lösung mit 0,3 mg/kg KG Fosinopril.

Ob die AUC und Cmax Werte für Fosinoprilat (der aktiven Form von Fosinopril) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahre vergleichbar sind zu den Werten bei Erwachsenen, die

20    mg Fosinopril erhalten, muss noch gezeigt werden.

Die Eliminationshalbwertszeit von Fosinoprilat betrug 11 - 13 Stunden und war vergleichbar für alle Altersstufen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass Fosinopril keinen negativen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktion bei Ratten, bei 15 bis 240 mg/kg/Tag und > 60 mg/kg/Tag, hat und nicht teratogen ist.

Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf Zyklus, Ovulation, Fertilität, Implantation, frühe Tragzeit, Entbindung oder Stillzeit beobachtet. Die Paarung war bei einer Dosis von 240 mg/kg/Tag leicht verzögert, es konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass diese Verzögerung aufgrund der schlechten klinischen Verfassung der männlichen Tiere auftrat. Diese Dosis ist circa 125fach höher (bezogen auf die Körperoberfläche) oder 600fach höher (bezogen auf das Körpergewicht) als die Dosis eines 50 kg schweren Menschen, der mit einer Dosis von 20 mg pro Tag behandelt wird. Fosinopril zeigte keinen Einfluss auf das Überleben, die Entwicklung, oder die Fortpflanzung des Nachwuchses. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität, die mit Fosinopril-Natrium während der Organogenese durchgeführt wurden, haben keine teratogenen Effekte gezeigt, aber zu unerwünschten Wirkungen auf die späte Fetalentwicklung geführt (Wachstumsretardierungen und Mortalität).

Als Substanzklasse hatten ACE-Hemmer bei Anwendung im 2. oder 3. Trimenon unerwünschte Wirkungen auf die spätfetale Entwicklung und führten zu Todesfällen und kongenitalen Effekten, insbesondere am Schädel. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerungen und offener Ductus arteriosus wurden ebenfalls beobachtet. Man nimmt an, dass diese Entwicklungsanomalien teilweise auf einer direkten Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin System beruhen und teilweise auf einer Ischämie, die aus der Hypotonie der Mutter und einer Abnahme des fetoplazentaren Blutflusses und einer verminderten Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des Feten resultiert. In einer Studie, in der weibliche Ratten in der Zeit vor der Paarung und im Verlauf der Trächtigkeit Fosinopril erhielten, kam es während der Laktation zu einer erhöhten Mortalität bei den Jungen. Die Substanz passiert die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hyprolose

Crospovidon

Glyceroldibehenat

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 25° C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/ACLAR/Aluminium-Blister in Packungen mit 10, 20, 50 und 100 Tabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

59467.01.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27.07.2005

10.    STAND DER INFORMATION

Oktober 2014