Fosinopril Dura 20 Mg

Document: 20.06.2007 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fosinopril dura 20 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Tablette enthält 20 mg Fosinopril-Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Fosinopril dura 20 mg: Weiße bis cremefarbene, rechteckige gewölbte Tablette mit ”G” Bruchrille ”G” auf der einen und ”FS” Bruchrille ”20” auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Hypertonie.

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Fosinopril-Natrium sollte täglich als Einzeldosis eingenommen werden. Wie bei allen anderen Arzneimitteln zur einmal täglichen Anwendung, sollte die Einnahme jeden Tag etwa zur gleichen Zeit erfolgen. Die Resorption von Fosinopril-Natrium wird nicht durch Nahrungsmittel beeinträchtigt. Die Tabletten sollten mit Wasser und täglich zu etwa der gleichen Zeit eingenommen werden.

Die übliche Anfangsdosis von 10 mg wurde bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) und bei Patienten über 75 Jahren, die wegen einer Herzinsuffizienz0 behandelt werden, nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit besonderem Hypotonierisiko (aufgrund einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, siehe Abschnitt 4.4), darunter Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV), Patienten über 75 Jahren, die wegen einer Herzinsuffizienz behandelt werden, Patienten mit schwerer Einschränkung der Nieren- und/oder Leberfunktion und Patienten, die mit einem Diuretikum behandelt werden, wird jedoch empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis (5 mg) zu beginnen.

Die Dosis sollte entsprechend dem Zustand des Patienten und der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hypertonie

Fosinopril-Natrium kann allein oder in Kombination mit Antihypertonika anderer Substanzklassen angewendet werden.

Hypertone Patienten, die nicht mit Diuretika behandelt werden

Anfangsdosis

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Bei Patienten mit erhöhter Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (insbesondere renovaskulärer Hypertonie, Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel, dekompensierter Herzinsuffizienz oder schwerer Hypertonie) kann es nach Einnahme der ersten Dosis zu einem übermäßigen Blutdruckabfall kommen. Die Behandlung sollte deshalb unter ärztlicher Aufsicht begonnen werden.

Erhaltungsdosis

Die Tagesdosis beträgt gewöhnlich 10 mg bis maximal 40 mg, die als Einzeldosis eingenommen werden. Im Allgemeinen kann die Dosis weiter erhöht werden, wenn sich der gewünschte Behandlungseffekt auf einem bestimmten Dosisniveau nicht innerhalb von 3-4 Wochen einstellt.

Hypertone Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden

Zu Beginn der Behandlung mit Fosinopril-Natrium kann es zu einer symptomatischen Hypotonie kommen. Dies ist bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, vor allem bei Patienten mit Herzinsuffizienz, älteren Patienten (über 75 Jahren) und Patienten mit Störung der Nierenfunktion wahrscheinlicher. Deshalb ist Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein Flüssigkeits- und/oder Salzmangel vorliegen kann. Falls möglich, sollte das Diuretikum 2-3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Fosinopril-Natrium abgesetzt werden. Bei hypertonen Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Behandlung mit Fosinopril-Natrium mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden. Nierenfunktion und Kaliumspiegel im Serum sollten überwacht werden. Die anschließende Dosierung von Fosinopril-Natrium sollte entsprechend der Wirkung auf den Blutdruck angepasst werden. Falls notwendig, kann die Diuretika-Therapie wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.5). Wird die Behandlung bei einem Patienten begonnen, der bereits ein Diuretikum erhält, empfiehlt sich eine ärztliche Überwachung in den ersten Stunden nach Gabe der ersten Dosis und bis zur Stabilisierung des Blutdrucks.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz und Flüssigkeitsretention sollte Fosinopril-Natrium zusätzlich zu einem Diuretikum und ggf. Digitalis gegeben werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle begonnen werden. Die Anfangsdosis von 10 mg wurde bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) und/oder Patienten über 75 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4). Wird die Anfangsdosis gut vertragen, sollte die Dosis abhängig vom klinischen Ansprechen auf bis zu 40 mg einmal täglich gesteigert werden. Das Auftreten einer Hypotonie nach der ersten Dosis sollte eine sorgfältige Steigerung der Dosis von Fosinopril-Natrium nach effektiver Behandlung der Hypotonie nicht ausschließen.

Bei Patienten mit hohem Risiko für eine symptomatische Hypotonie, z. B. Patienten mit Salzmangel mit oder ohne Hyponatriämie, Patienten mit Hypovolämie oder Patienten, die mit stark wirksamen Diuretika behandelt wurden, sind diese Störungen, falls möglich, vor Beginn der Behandlung mit Fosinopril-Natrium auszugleichen. Der behandelnde Arzt kann eine Anfangsdosis von 5 mg in Erwägung ziehen, um den blutdrucksenkenden Effekt bei Hochrisikopatienten zu bestimmen. Die Dosis sollte anschließend bis zum Erreichen der optimalen Wirkung angepasst werden.

Nierenfunktion und Kaliumspiegel im Serum sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag. Vorsicht ist jedoch vor allem bei einer GFR von weniger als 10 ml/min geboten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Empfohlen wird eine Anfangsdosis von 10 mg pro Tag, jedoch ist Vorsicht geboten. Obwohl die Hydrolyserate verringert sein kann, ist das Ausmaß der Hydrolyse bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kaum reduziert. Bei dieser Patientengruppe gibt es Hinweise auf eine verminderte hepatische Clearance von Fosinoprilat mit kompensatorischem Anstieg der renalen Ausscheidung.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht vollständig nachgewiesen. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei Patienten mit klinisch normaler Leber- und Nierenfunktion ist eine Dosisreduktion nicht notwendig, da die pharmakokinetischen Eigenschaften und die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinoprilat im Vergleich zu jüngeren Menschen nicht signifikant unterschiedlich sind. Nierenfunktion und Kaliumspiegel im Serum sollten jedoch überwacht werden, da es zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und einer Hyperkaliämie kommen kann.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Fosinopril-Natrium, andere Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder einen der sonstigen Bestandteile
Angioödeme in der Krankengeschichte in Verbindung mit einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer
Hereditäres oder idiopathisches Angioödem
2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
Stillzeit.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anfangsdosis von 10 mg wurde bei Patienten über 75 Jahren, die wegen einer Herzinsuffizienz behandelt wurden, und bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) nicht untersucht. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) und/oder älteren Patienten sowie bei Patienten mit Störung der Nierenfunktion, die wegen einer Herzinsuffizienz behandelt werden oder bei hypertonen Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt werden, geht man von einem erhöhten Risiko für eine schwere Hypotonie, eine Hyperkaliämie und/oder einen raschen Anstieg der Kaliumspiegel aus, wenn die Behandlung mit Fosinopril mit einer Dosis von 10 mg begonnen wird.

Symptomatische Hypotonie

Bei Patienten mit unkomplizierter Verlaufsform der Hypertonie kommt es selten zu einer symptomatischen Hypotonie. Bei Hypertoniepatienten, die mit Fosinopril-Natrium behandelt werden, kommt es eher zu einer Hypotonie, wenn ein Flüssigkeitsmangel vorliegt, z. B. aufgrund von Diuretika-Therapie, salzarmer Diät, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen oder schwerer reninabhängiger Hypertonie (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne gleichzeitig vorliegender Niereninsuffizienz wurde eine symptomatische Hypotonie beobachtet. Diese tritt am ehesten bei Patienten mit schwereren Formen der Herzinsuffizienz auf, die sich in der Anwendung hoch dosierter Schleifendiuretika, dem Vorliegen einer Hyponatriämie oder einer eingeschränkten Nierenfunktion widerspiegelt und bei älteren Patienten. Patienten mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie sind zu Beginn der Behandlung und bei Dosisanpassungen engmaschig zu überwachen. Die Sicherheit einer Anfangsdosis von 10 mg wurde bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA IV) nicht untersucht. Dies gilt möglicherweise auch für Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung, bei denen ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Myokardinfarkt oder zerebrovaskulären Insult führen kann. Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in die liegende Position gebracht werden und, falls notwendig, eine intravenöse Infusion mit 0,9%-iger (9 mg/ml) Kochsalzlösung erhalten. Ein vorübergehender Blutdruckabfall spricht nicht gegen eine weitere Behandlung, die gewöhnlich ohne Schwierigkeiten fortgesetzt werden kann, sobald der Blutdruck nach Volumenexpansion wieder gestiegen ist.

Bei manchen Patienten mit Herzinsuffizienz und normalem oder niedrigem Blutdruck kann es unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium zu einer weiteren Senkung des systemischen Blutdrucks kommen. Dieser Effekt ist bekannt und normalerweise kein Grund für ein Absetzen der Behandlung. Wird die Hypotonie symptomatisch, kann eine Senkung der Dosis oder ein Absetzen der Behandlung mit Fosinopril-Natrium notwendig sein.

Aorten- oder Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie

Wie andere ACE-Hemmer sollte Fosinopril-Natrium bei Patienten mit Mitralklappenstenose und linksventrikulärer Ausflussbehinderung wie Aortenstenose oder hypertrophe Kardiomyopathie mit Vorsicht gegeben werden.

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei einer Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Anpassung der Anfangsdosis von Fosinopril-Natrium nicht notwendig. Bei diesen Patienten ist die regelmäßige Kontrolle der Kalium- und Kreatininwerte Bestandteil der normalen medizinischen Versorgung.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienzkann eine Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit einem ACE-Hemmer die Nierenfunktion weiter einschränken. Über ein in der Regel reversibles akutes Nierenversagen wurde in diesem Zusammenhang berichtet.

Bei manchen Patienten mit Nierenarterienstenose (beidseitig oder einseitig bei Einzelniere), die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurden Anstiege von Blutharnstoff und Serumkreatinin beobachtet, die gewöhnlich nach Absetzen der Behandlung zurückgingen. Dies ist vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz der Fall. Liegt zudem eine renovaskuläre Hypertonie vor, besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung deshalb unter engmaschiger ärztlicher Überwachung mit einer niedrigen Dosis und sorgfältiger Dosistitration begonnen werden. Da Diuretika zum Auftreten der beschriebenen Beschwerden beitragen können, sollten sie abgesetzt und die Nierenfunktion in den ersten Wochen der Behandlung mit Fosinopril-Natrium überwacht werden.

Bei einigen hypertonen Patientenohne offensichtlich vorbestehende Erkrankung der Nierengefäße kam es insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme von Fosinopril-Natrium mit einem Diuretikum zu in der Regel geringfügigen und vorübergehenden Erhöhungen des Blutharnstoffs und Serumkreatinins. Dies tritt eher bei Patienten mit vorbestehender Einschränkung der Nierenfunktion auf. Eine Senkung der Dosis und/oder ein Absetzen des Diuretikums und/oder des ACE-Hemmers können notwendig sein.

Proteinurie

Bei Patienten mit bestehender Einschränkung der Nierenfunktion kann es in seltenen Fällen zu einer Proteinurie kommen. Bei Vorliegen einer klinisch relevanten Proteinurie (mehr als 1 g/Tag) sollte Fosinopril nur nach sehr kritischer Nutzen-Risiko-Abwägung und unter regelmäßiger Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter angewendet werden.

Überempfindlichkeit/Angioödem

Angioödeme im Gesicht, an Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder Larynx wurden bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, einschließlich Fosinopril-Natrium, selten beobachtet und können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. In diesen Fällen ist Fosinopril-Natrium sofort abzusetzen und eine geeignete Behandlung und Überwachung des Patienten einzuleiten, um sicherzustellen, dass die Symptome vollständig abgeklungen sind, bevor der Patient entlassen wird. Auch in solchen Fällen, in denen die Schwellung auf die Zunge beschränkt bleibt und es nicht zu Atembeschwerden kommt, kann eine längere Überwachung des Patienten notwendig sein, da die Behandlung mit Antihistaminika oder Kortikosteroiden unter Umständen nicht ausreichend ist.

Sehr selten wurde über tödlich verlaufende Angioödeme mit Kehlkopfödem oder Zungenödem berichtet. Bei Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes kommt es eher zu einer Atemwegsobstruktion, insbesondere bei Patienten mit Atemwegsoperationen in der Krankengeschichte. In diesen Fällen ist sofort eine Notfallbehandlung einzuleiten. Die Notfallbehandlung kann Maßnahmen wie die Gabe von Adrenalin und/oder die Freihaltung der Atemwege umfassen. Der Patient ist so lange engmaschig zu überwachen, bis die Symptome vollständig und anhaltend abgeklungen sind.

Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe wird unter Behandlung mit ACE-Hemmern im Vergleich zu Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe eine höhere Inzidenz von Angioödemen beobachtet.

Patienten mit einem Angioödem in der Krankengeschichte, das nicht mit einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer in Zusammenhang steht, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer (siehe 4.3, Gegenanzeigen).

Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialysepatienten

Bei Patienten, bei denen im Rahmen der Dialyse High-flux-Membranen (z.B. AN 69) eingesetzt wurden und die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten ist die Anwendung einer anderen Dialysemembran oder eines Antihypertonikums aus einer anderen Substanzklasse in Erwägung zu ziehen

Anaphylaktoide Reaktionen während einer LDL-Apherese

In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, zu lebensbedrohlichen anaphylaktoiden Reaktionen. Die Reaktionen konnten durch eine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor jeder Apherese vermieden werden.

Desensibilisierungstherapie

Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie (z. B. Insektengifte) mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, wurden anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Bei diesen Patienten konnten diese Reaktionen durch eine zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit dem ACE-Hemmer vor jeder Desensibilisierung vermieden werden, traten jedoch bei unbeabsichtigter erneuter Anwendung des Arzneimittels wieder auf.

Leberversagen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann es zu hohen Konzentrationen von Fosinopril im Plasma kommen. In sehr seltenen Fällen sind ACE-Hemmer mit einem Syndrom verbunden, das mit einer cholestatischen Gelbsucht oder Hepatitis beginnt und bis zur fulminanten Lebernekrose mit (manchmal) tödlichem Verlauf fortschreitet. Der diesem Syndrom zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt. Kommt es unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium zu einer Gelbsucht oder einer ausgeprägten Erhöhung der Leberenzyme, ist die Behandlung abzusetzen und der Patient angemessen ärztlich zu überwachen.

Neutropenie/Agranulozytose

Bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern wurden Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofaktoren tritt eine Neutropenie selten auf. Nach Absetzen des ACE-Hemmers sind Neutropenie und Agranulozytose reversibel. hemmerFosinopril-Natrium ist vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die an Kollagenosen mit Gefäßbeteiligung leiden oder gleichzeitig mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder bei Vorliegen mehrerer dieser Risikofaktoren mit äußerster Vorsicht anzuwenden. In einigen Fällen entwickelten diese Patienten schwer wiegende Infektionen, die in wenigen Fällen nicht auf eine intensivierte Antibiotikatherapie ansprachen. Bei diesen Patienten ist unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium das weiße Blutbild regelmäßig zu kontrollieren und der Patient anzuweisen, Anzeichen einer Infektion zu melden.

Ethnische Zugehörigkeit

Wie andere ACE-Hemmer kann auch Fosinopril-Natrium bei Patienten schwarzer Hautfarbe möglicherweise aufgrund der höheren Prävalenz niedriger Reninspiegel im Plasma in der schwarzen Bevölkerung mit Bluthochdruck weniger wirksam sein bei der Senkung des Blutdrucks als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe.

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hemmern wurde über Husten berichtet. Es handelte sich dabei typischerweise um nicht-produktiven, anhaltenden Husten, der nach Absetzen der Behandlung zurückgeht. Ein durch ACE-Hemmer ausgelöster Husten ist bei der Differentialdiagnose des Hustens zu berücksichtigen.

Operationen/Anästhesie

Fosinopril-Natrium hemmt bei Patienten, die sich einer großen Operation unterziehen oder im Rahmen der Anästhesie Arzneimittel erhalten, die zu einer Blutdrucksenkung führen, die Bildung von Angiotensin II nach kompensatorischer Freisetzung von Renin. Eine durch diesen Mechanismus verursachte Blutdrucksenkung kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Bei einigen Patienten kam es unter Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich Fosinopril-Natrium, zu Erhöhungen des Serumkaliums. Zu den Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie zählen ältere Patienten und solche mit Niereninsuffizienz, schwerer Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus oder unter gleichzeitiger Behandlung mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Arzneimitteln, die mit erhöhten Kaliumspiegeln im Serum verbunden sind (z. B. Heparin). Wird die gleichzeitige Anwendung dieser Substanzen als geeignet angesehen, empfiehlt sich die regelmäßige Kontrolle der Kaliumkonzentration im Serum (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, muss die Blutzuckereinstellung während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Lithium

Die Kombination von Lithium und Fosinopril-Natrium wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft und Stillzeit

Fosinopril-Natrium sollte während des 1. Trimenons der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist kontraindiziert während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3). Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit Fosinopril-Natrium so schnell wie möglich abzusetzen (siehe Abschnitt 4.6).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Diuretika

Bei Gabe eines Diuretikums bei einem Patienten, der mit Fosinopril-Natrium behandelt wird, ist der blutdrucksenkende Effekt gewöhnlich additiv.

Bei Patienten, die bereits mit einem Diuretikum behandelt werden, und hier vor allem Patienten, bei denen die Diuretika-Therapie erst vor kurzem begonnen wurde, kann es gelegentlich zu einer übermäßigen Senkung des Blutdrucks kommen, wenn zusätzlich Fosinopril-Natrium gegeben wird. Das Risiko für eine symptomatische Hypotonie unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium lässt sich durch das Absetzen des Diuretikums vor Beginn der Behandlung minimieren (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.2).

Kaliumpräparate, kaliumsparende Diuretika, kaliumhaltige Salzersatzstoffeoder andere Arzneimittel, die mit einer Erhöhung der Kaliumspiegel im Serum verbunden sind (z. B. Heparin) (siehe Abschnitt 4.4, Hyperkaliämie)

Obwohl in klinischen Studien die Kaliumspiegel im Serum in der Regel innerhalb der Normwerte blieben, kam es bei einigen Patienten zu einer Hyperkaliämie. Die Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spironolacton, Triamteren oder Amilorid), Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Salzersatzstoffen oder anderen Arzneimitteln, die mit einer Erhöhung der Kaliumspiegel im Serum verbunden sind (z. B. Heparin). Die Anwendung der hier genannten Arzneimittel, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen.

Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril-Natrium zusammen mit einem Diuretikum, das einen Kaliumverlust bewirkt, kann eine durch das Diuretikum induzierte Hypokaliämie verbessern.

Lithium

Unter gleichzeitiger Behandlung mit Lithium und ACE-Hemmern wurden reversible Erhöhungen der Lithiumkonzentrationen im Serum und toxische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das unter Anwendung von ACE-Hemmern bestehende Risiko für eine Lithiumtoxizität weiter erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Fosinopril-Natrium und Lithium wird nicht empfohlen. Erweist sich die gleichzeitige Anwendung jedoch als notwendig, sind die Lithiumkonzentrationen im Serum sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAID), einschließlich Acetylsalicylsäure ≥3 g/Tag

Die chronische Einnahme von NSAID kann die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern verringern. NSAID und ACE-Hemmer haben einen additiven Effekt auf den Anstieg des Serumkaliums und können zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Diese Wirkungen sind in der Regel reversibel. In seltenen Fällen kann es, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie ältere oder dehydrierte Patienten, zu einem akuten Nierenversagen kommen.

Andere Antihypertonika

Die gleichzeitige Behandlung mit anderen blutdrucksenkenden Substanzen wie Beta-Blocker, Methyldopa, Calciumantagonisten und Diuretika kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung mit Nitroglycerin und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann zu einer weiteren Senkung des Blutdrucks führen.

Trizyklische Antidepressiva/Antipsychotika/Anästhetika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann zu einer verstärkten Senkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern.

Antidiabetika

Die Ergebnisse epidemiologischer Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hemmern und antidiabetischen Substanzen (Insuline, orale blutzuckersenkende Arzneimittel) hin, die zu einer Hypoglykämie führen kann. Dies tritt offensichtlich insbesondere während der ersten Wochen der kombinierten Behandlung und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Acetylsalicylsäure, Thrombolytika, Beta-Blocker, Nitrate

Fosinopril-Natrium kann zusammen mit Acetylsalicylsäure (in kardiologisch wirksamen Dosierungen), Thrombolytika, Beta-Blockern und Nitraten eingenommen werden.

Immunsuppressiva, Zytostatika, systemische Kortikosteroide oder Procainamid, Allopurinol

Die Kombination von Fosinopril-Natrium mit Immunsuppressiva und/oder Arzneimitteln, die eine Leukopenie verursachen können, sollte vermieden werden.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Fosinopril-Natrium.

Antacida

Antacida (z. B. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Simeticon) können die Resorption von Fosinopril-Natrium beeinträchtigen. Zwischen der Anwendung der beiden Arzneimittel sollte deshalb ein Abstand von mindestens 2 Stunden liegen.

Einfluss auf Laboruntersuchungen

Fosinopril-Natrium kann bei Tests, bei denen die Aktivkohleresorptionsmethode angewendet wird (Digi-Tab RIA-Testkit für Digoxin), zu falschen niedrigen Messwerten für die Digoxinspiegel im Serum führen. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Fosinopril-Natrium ein paar Tage vor der Durchführung von Untersuchungen der Nebenschilddrüsen auszusetzen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit einer Anwendung von Fosinopril dura bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe auch Abschnitt 5.3).

Fosinopril dura sollte im 1. Trimenon der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Ist eine Schwangerschaft geplant oder wird diese festgestellt, ist so schnell wie möglich auf eine andere Behandlung umzustellen.

Kontrollierte Studien mit ACE-Hemmern beim Menschen wurden nicht durchgeführt. Bei einer begrenzten Zahl exponierter Schwangerer im 1. Trimenon wurden bei den Neugeborenen jedoch keine Missbildungen beobachtet.

Fosinopril dura ist während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3). Es ist bekannt, dass die Langzeitanwendung von ACE-Hemmern während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft zu toxischen Effekten beim Föten (eingeschränkte Nierenfunktion, Oligohydramnie, Verzögerung der Schädelknochenbildung) und beim Neugeborenen (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) führt.

Sollte es nach dem 1. Trimenon zu einer Exposition mit Fosinopril dura gekommen sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nieren und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter mit Fosinopril dura behandelt wurden, müssen im Hinblick auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie überwacht werden. Fosinoprilat, passiert die Plazenta, und wurde schon mittels Peritonealdialyse aus dem neonatalen Kreislauf entfernt. Fosinopril kann theoretisch auch mithilfe einer Austauschtransfusion eliminiert werden.

Stillzeit

Fosinoprilat, der aktive Metabolit von Fosinopril, wird in der Muttermilch nachgewiesen. Die Anwendung von Fosinopril dura bei stillenden Frauen wird nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fosinopril dura hat vernachlässigbaren/geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Obwohl nicht davon auszugehen ist, dass Fosinopril-Natrium einen direkten Einfluss hat, können unerwünschte Arzneimittelreaktionen wie Hypotonie, Schwindel und Vertigo die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Diese Reaktionen treten vor allem zu Beginn der Behandlung, bei einer Dosiserhöhung, bei einem Präparatewechsel und bei gleichzeitigem Konsum von Alkohol in Abhängigkeit von der Empfindlichkeit des Patienten auf.

4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Behandlung mit Fosinopril-Natrium bzw. anderen ACE-Hemmern beobachtet. Im Allgemeinen waren die unerwünschten Reaktionen von leichter Natur und vorübergehend.

Sehr häufig: ≥ 1/10

Häufig: ≥ 1/100 bis < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1000 bis < 1/100

Selten: ≥ 1/10 000 bis < 1/1000

Sehr selten: < 1/10000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle

Nicht bekannt (lässt sich anhand der zur Verfügung stehenden Daten nicht abschätzen)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich:Vorübergehende Abnahme von Hämoglobin, Abnahme von Hämatokrit

Selten:Vorübergehende Anämie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie

Sehr selten:Agranulozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich:Verminderter Appetit, Gicht, Hyperkaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich:Depressionen, Verwirrtheit

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich:Zerebraler Infarkt, Parästhesien, Schläfrigkeit, Schlaganfall, Synkope, Geschmacksstörungen, Tremor, Schlafstörungen

Selten:Dysphasie, Gedächtnisstörungen, Desorientierung

Augenerkrankungen

Gelegentlich:Sehstörungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich:Ohrenschmerzen, Tinnitus, Vertigo

Herzerkrankungen

Häufig:Tachykardie

Gelegentlich:Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Insult, Palpitationen, Herzstillstand, Herzrhythmusstörungen, Leitungsstörungen

Gefäßerkrankungen

Häufig:Hypotonie, orthostatische Hypotonie

Gelegentlich:Hypertonie, Schock, transitorische Ischämie

Selten:Flush, Hämorrhagie, periphere Gefäßerkrankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:Husten

Gelegentlich:Dyspnoe, Rhinitis, Sinusitis, Tracheobronchitis

Selten:Bronchospasmen, Nasenbluten, Laryngitis/Heiserkeit, Pneumonie, Stauungslunge

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig:Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Gelegentlich:Verstopfung, Mundtrockenheit, Blähungen

Selten:Orale Verletzungen, Pankreatitis, Anschwellen der Zunge, aufgeblähter Leib, Dysphagie

Sehr selten:Intestinales Angioödem, (Sub)ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten:Hepatitis

Sehr selten:Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:Hautausschlag, Angioödem, Dermatitis

Gelegentlich:Übermäßige Schweißproduktion, Pruritus, Urtikaria

Selten:Hautblutungen

Es wurde ein Symptomenkomplex gemeldet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positive ANA-Titer, erhöhte BSG-Werte, Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Lichtempfindlichkeit oder andere dermatologische Manifestationen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich:Myalgie

Selten:Arthritis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:Nierenversagen, Proteinurie

Selten:Prostatabeschwerden

Sehr selten:Akutes Nierenversagen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:Sexuelle Dysfunktion

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig:Brustschmerz (nicht kardial bedingt), Schwäche

Gelegentlich:Fieber, periphere Ödeme, plötzlicher Tod, Thoraxschmerzen

Selten:Schwäche in Armen oder Beinen

Untersuchungen

Häufig:Anstieg von alkalischer Phosphatase, Bilirubin, LDH, Transaminasen

Gelegentlich:Gewichtszunahme, Anstieg des Blutharnstoffs, Anstieg des Serumkreatinins, Hyperkaliämie

Selten:Leichter Anstieg des Hämoglobins, Hyponatriämie

In den mit Fosinopril-Natrium durchgeführten klinischen Studien unterschied sich die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei älteren Patienten (über 65 Jahre) nicht von der bei jüngeren Patienten.

4.9 Überdosierung

Symptome

Zu den Symptomen, die mit einer Überdosierung mit ACE-Hemmern verbunden sind, zählen Hypotonie, Kreislaufschock, Störungen des Elektrolythaushaltes, Nierenversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstzustände und Husten.

Behandlung

Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung besteht in einer intravenösen Infusion physiologischer Kochsalzlösung. Nach Einnahme einer Überdosis sollte der Patient engmaschig überwacht werden, vorzugsweise auf einer Intensivstation. Serumelektrolyte und Kreatininwerte sollten häufig kontrolliert werden. Die therapeutischen Maßnahmen richten sich nach der Art und Schwere der Symptome. Liegt die Einnahme noch nicht lange zurück, sind Maßnahmen wie Magenspülung, Gabe eines Adsorbens oder von Natriumsulfat innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme zu ergreifen, um die Resorption zu verhindern und die Elimination zu beschleunigen. Kommt es zu einem Blutdruckabfall, sollte der Patient in Schocklage gebracht und rasch Salz- und Volumen substituiert werden. Eine Behandlung mit Angiotensin II sollte in Erwägung gezogen werden. Bei einer Bradykardie oder bei übermäßigen vagalen Reaktionen sollte Atropin gegeben werden. Die Anwendung eines Schrittmachers kann in Erwägung gezogen werden.

Fosinoprilat lässt sich nicht mit einer Dialyse aus dem Körper entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer, einfach

ATC-Code: C09A A09

Wirkmechanismus

Fosinopril-Natrium ist ein Ester-Prodrug des lang wirksamen ACE-Hemmers Fosinoprilat. Nach oraler Gabe wird Fosinopril rasch und vollständig zu dem aktiven Metaboliten Fosinoprilat metabolisiert. Fosinopril-Natrium enthält eine Phosphin-Gruppe, die in der Lage ist, spezifisch an die aktive Stelle des Angiotensin-Converting-Enzyms Peptidyldipeptidase zu binden und so die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I zum Octapeptid Angiotensin II verhindert. Die daraus resultierende Senkung der Spiegel von Angiotensin II führt zu einer Minderung der Gefäßkonstriktion und einer Abnahme der Aldosteronsekretion, die zu einem leichten Anstieg des Serumkaliums und einem Natrium- und Flüssigkeitsverlust führen kann. In der Regel kommt es nicht zu einer Veränderung des renalen Blutflusses oder der glomerulären Filtrationsrate.

Die ACE-Hemmung verhindert auch den Abbau des potenten vasodepressorisch wirkenden Bradykinins und trägt so zur antihypertensiven Wirkung bei; Fosinopril-Natrium zeigt eine therapeutische Wirkung bei hypertonen Patienten mit niedrigen Reninspiegeln.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz geht man davon aus, dass der günstige Effekt von Fosinopril-Natrium vor allem auf die Unterdrückung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zurückzuführen ist; die Hemmung von ACE führt zu einer Senkung der Vor- und der Nachlast.

Pharmakodynamik

Die Anwendung von Fosinopril-Natrium führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne bedeutenden Anstieg der Herzfrequenz.

Bei Hypertonie senkt Fosinopril-Natrium den Blutdruck innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme. Die maximale Wirkung wird innerhalb von 3-6 Stunden beobachtet. Mit der üblichen Tagesdosis hält die blutdrucksenkende Wirkung 24 Stunden an. Bei manchen Patienten, die eine niedrigere Dosis erhalten, kann die Wirkung am Ende des Dosierungsintervalls vermindert sein. Zu orthostatischen Effekten und Tachykardie kommt es selten; sie können aber bei Patienten mit Salzmangel oder Hypovolämie auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Bei manchen Patienten können zur optimalen Senkung des Blutdrucks 3-4 Behandlungswochen notwendig sein. Die Effekte von Fosinopril-Natrium und Thiaziddiuretika sind additiv.

Bei Herzinsuffizienz verbessert Fosinopril-Natrium die Symptome und die Belastbarkeit und mindert die Schwere sowie die Zahl der Krankenhausaufenthalte infolge der Herzinsuffizienz.

In einer Studie mit 8 zirrhotischen Patienten hatte die Behandlung mit Fosinopril in einer Dosis von 20 mg/Tag über 1 Monat keinen Einfluss auf die Leberfunktion (ALT, Gamma-GT, Tests zu Galactose- und Antipyrin-Clearance) oder Nierenfunktion.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe von Fosinopril werden durchschnittlich 30% bis 40% resorbiert. Das Vorliegen von Nahrung im Gastrointestinaltrakt hat keinen Einfluss auf die Resorption von Fosinopril, die Resorptionsrate kann jedoch gesenkt sein. In der Magen-Darm-Schleimhaut und in der Leber kommt es zu einer raschen und vollständigen Hydrolyse zum aktiven Fosinoprilat.

Die Zeit bis zum Erreichen der C_maxist dosisunabhängig und entspricht mit etwa 3 Stunden der maximalen Hemmung der pressorischen Wirkung von Angiotensin I 3-6 Stunden nach Gabe. Nach Einmalgabe und nach Mehrfachgabe sind die pharmakokinetischen Parameter (C_max, AUC) direkt proportional zur eingenommenen Fosinopril-Dosis.

Verteilung

Fosinoprilat zeigt eine hohe Eiweißbindung (> 95%), hat ein relativ geringes Verteilungsvolumen und eine vernachlässigbare Bindung an zelluläre Blutkomponenten.

Metabolismus

Eine Stunde nach oraler Gabe von Fosinopril-Natrium verbleibt weniger als 1% Fosinopril unverändert im Plasma; 75% liegen als aktives Fosinoprilat vor, 15-20% als Fosinoprilat-Glucuronid (inaktiv) und die verbleibende Menge (~5%) als 4-Hydroxymetabolit von Fosinoprilat (aktiv).

Elimination

Nach intravenöser Gabe wird Fosinopril sowohl biliär als auch renal eliminiert. Bei hypertonen Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion, die wiederholt Fosinopril erhielten, betrug die effektive Halbwertszeit t_1/2für die Akkumulation von Fosinoprilat im Durchschnitt 11,5 Stunden; bei Patienten mit Herzinsuffizienz betrug die effektive Halbwertszeit t_1/214 Stunden. Fosinopril wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min/1,73 m²) ist die Gesamt-Clearance von Fosinoprilat etwa halb so hoch wie die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Hinsichtlich Resorption, Bioverfügbarkeit und Eiweißbindung im Plasma werden jedoch keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Die Clearance von Fosinoprilat ist unabhängig vom Grad der Niereninsuffizienz; die verminderte renale Clearance wird durch eine Zunahme der Elimination über die Leber/Galle kompensiert. Ein leichter Anstieg der AUC-Werte (weniger als das Doppelte der Normalwerte) wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schweregrade beobachtet, einschließlich terminales Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m²).

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Alkoholismus oder biliäre Zirrhose) kommt es nicht zu einer bedeutenden Minderung der Hydrolyse von Fosinopril-Natrium; die Geschwindigkeit der Hydrolyse kann jedoch verlangsamt sein. Die Gesamt-Clearance von Fosinoprilat ist etwa halb so groß wie die bei Patienten mit normaler Leberfunktion beobachtete Clearance.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Reproduktionstoxizität legen nahe, dass Fosinopril keinen negativen Einfluss auf die Fertilität und Reproduktion bei Ratten hat und nicht teratogen ist. Als Substanzklasse hatten ACE-Hemmer bei Anwendung im 2. oder 3. Trimenon unerwünschte Wirkungen auf die spätfetale Entwicklung und führten zu Todesfällen und kongenitalen Effekten, insbesondere am Schädel. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerungen und offener Ductus arteriosus wurden ebenfalls beobachtet. Man nimmt an, dass diese Entwicklungsanomalien teilweise auf einer direkten Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin System beruhen und teilweise auf einer Ischämie, die aus der Hypotonie der Mutter und einer Abnahme des fetoplazentaren Blutflusses und einer verminderten Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des Feten resultiert. In einer Studie, in der weibliche Ratten in der Zeit vor der Paarung und im Verlauf der Trächtigkeit Fosinopril erhielten, kam es während der Laktation zu einer erhöhten Mortalität bei den Jungen. Die Substanz passiert die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hyprolose

Crospovidon

Glyceroldibehenat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25° C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/ACLAR/Aluminium-Blister in Packungen mit 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 und 100 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Merck dura GmbH

Alsfelder Str. 19

64289 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

59467.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27.07.2005

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2007

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