Granisetron Hexal 2 Mg Filmtabletten
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL
Granisetron HEXAL® 1 mg Filmtabletten Granisetron HEXAL® 2 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Granisetron HEXAL 1 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 1,12 mg Granisetronhydrochlorid, entsprechend 1 mg Granisetron. Granisetron HEXAL 2 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 2,24 mg Granisetronhydrochlorid, entsprechend 2 mg Granisetron.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Granisetron HEXAL 1 mg Filmtabletten
Weiße, dreieckige, bikonvexe Filmtablette, auf einer Seite mit der Prägung „G1” und den Maßen 7,4 mm x 7,1 mm.
Granisetron HEXAL 2 mg Filmtabletten
Weiße, dreieckige, bikonvexe Filmtablette, auf einer Seite mit der Prägung „G2” und den Maßen 8,7 mm x 8,4 mm.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Granisetron HEXAL Filmtabletten werden angewendet bei Erwachsenen zur Vorbeugung und Behandlung von akuter Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemo- und Strahlentherapie.
Granisetron HEXAL Filmtabletten werden angewendet bei Erwachsenen zur Vorbeugung von verzögerter Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemo- und Strahlentherapie.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
1 mg 2-mal täglich oder 2 mg 1-mal täglich bis zu einer Dauer von 1 Woche nach Strahlenoder Chemotherapie. Die erste Dosis von Granisetron HEXAL sollte innerhalb von 1 Stunde vor Beginn der Therapie verabreicht werden. Dexamethason wurde gleichzeitig in Dosierungen von bis zu 20 mg 1-mal täglich oral verabreicht.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Granisetron Tabletten bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten und Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Anwendung bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen erfordert keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung gibt es bisher keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen. Auf Grundlage seiner Kinetik sollte Granisetron in dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden, während jedoch keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Die Filmtabletten sollen ganz und mit Wasser eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Da Granisetron die Motilität des unteren Magen-Darm-Trakts vermindern kann, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion nach der Verabreichung überwacht werden.
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden bei Granisetron Fälle von EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung, berichtet. Bei Patienten mit vorbestehenden Arrhythmien oder Erregungsleitungsstörungen könnte dies klinische Auswirkungen haben. Daher ist bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen, kardiotoxischer Chemotherapie und/oder mit gleichzeitigen Elektrolytverschiebungen Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).
Kreuzallergien zwischen 5-HT3-Antagonisten (z. B. Dolasetron und Ondansetron) sind berichtet worden.
Bei der Anwendung von 5-HT3-Antagonisten entweder alleine oder vermehrt in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich Selektiver SerotoninWiederaufnahmehemmer [SSRIs] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer [SNRIs]) wurden Fälle von Serotonin-Syndrom berichtet. Es wird daher empfohlen, Patienten angemessen auf Symptome des Serotonin-Syndroms hin zu beobachten.
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Granisetron HEXAL nicht einnehmen.
Kinder und Jugendliche
Die klinische Evidenz ist nicht ausreichend, um die Anwendung dieser Tabletten bei Kindern zu empfehlen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden bei Anwendung von Granisetron Fälle von EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung, berichtet. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und/oder Arrhythmien hervorrufen, könnte dies klinische Auswirkungen haben (siehe Abschnitt 4.4).
Studien mit gesunden Probanden ergaben keine Anzeichen für Wechselwirkungen zwischen Granisetron und Benzodiazepinen (Lorazepam), Neuroleptika (Haloperidol) oder Ulkusmitteln (Cimetidin). Ebenso zeigte Granisetron keine offensichtlichen Arzneimittelwechselwirkungen mit emetogenen Krebs-Chemotherapien.
Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien bei anästhesierten Patienten durchgeführt.
Serotonerge Arzneimittel (z. B. SSRIs und SNRIs)
Bei gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRIs und SNRIs) wurden Fälle von Serotonin-Syndrom berichtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Granisetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme sollte die Anwendung von Granisetron während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Granisetron oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Als Vorsichtsmaßnahme sollte davon abgeraten werden, während einer Behandlung mit Granisetron HEXAL zu stillen.
Fertilität
Granisetron hatte keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktivität oder die Fruchtbarkeit bei Ratten.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Granisetron HEXAL hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Granisetron, die vorübergehender Natur sein können, sind Kopfschmerzen und Verstopfung. Bei Granisetron wurden Fälle von EKG-Veränderungen einschließlich QT-Verlängerung berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Tabellarische Liste von Nebenwirkungen
Die nachfolgende Tabelle mit den aufgeführten Nebenwirkungen ist von Daten aus klinischen Studien und Daten nach Markteinführung, die mit Granisetron und anderen 5-HT3-Antagonisten in Zusammenhang stehen, abgeleitet.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig Häufig Gelegentlich Selten Sehr selten Nicht bekannt
(> 1/10)
(> 1/100 bis < 1/10)
(> 1/1.000 bis < 1/100)
(> 1/10.000 bis < 1/1.000)
(< 1/10.000)
(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
|
Systemorga nklasse nach MedDRA |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
|
Erkrankung |
Überempfindlic |
|
en des Immunsyste ms |
hkeitsreaktion en, z. B. Anaphylaxie, Urtikaria | ||||
|
Psychiatrisc he Erkrankung en |
Insomnia | ||||
|
Erkrankung en des Nervensyste ms |
Kopfschmerz en |
extrapyramidal e Reaktionen, SerotoninSyndrom (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5) | |||
|
Herzerkrank ungen |
QT- Verlängerung | ||||
|
Erkrankung en des Gastrointest inaltrakts |
Verstopfung |
Diarrhö | |||
|
Leber- und Gallenerkra nkungen |
erhöhte Werte der Lebertransa minasen* | ||||
|
Erkrankung en der Haut und des Unterhautzel lgewebes |
Hautausschlag |
*Trat bei Patienten, die mit einem vergleichbaren Arzneimittel therapiert wurden, mit ähnlicher Häufigkeit auf.
Beschreibung einzelner Nebenwirkungen
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden unter Anwendung von Granisetron Fälle von EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung, berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Wie bei anderen 5-HT3-Antagonisten wurden nach gleichzeitiger Anwendung von Granisetron mit anderen serotonergen Arzneimitteln Fälle von Serotonin-Syndrom (einschließlich verändertem Geisteszustand, autonomer Instabilität und neuromuskulären Anomalien) berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Granisetron. Im Falle einer Überdosierung mit den Tabletten sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen. Dosierungen von bis zu 38,5 mg Granisetron als Einzelinjektion wurden berichtet und gingen mit leichten Kopfschmerzen, aber keinen sonstigen Beschwerden einher.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5HT3-
Antagonisten
ATC-Code: A04AA02
Neurologische Mechanismen, Serotonin-vermittelte Übelkeit und Erbrechen
Serotonin ist der für Erbrechen nach Chemo- oder Strahlentherapie hauptverantwortliche Neurotransmitter. Die 5-HT3-Rezeptoren liegen an 3 Stellen: vagale Nervenenden im Gastrointestinaltrakt, Chemorezeptor-Trigger-Zonen in der Area postrema und im Nucleus tractus solitarius des Brechzentrums im Hirnstamm. Die Chemorezeptor-Trigger-Zonen liegen am kaudalen Ende des 4. Ventrikels (Area postrema). In dieser Struktur fehlt eine wirksame Blut-Hirn-Schranke, und emetogene Stoffe lassen sich sowohl im systemischen Kreislauf als auch in der zerebrospinalen Flüssigkeit nachweisen. Das Brechzentrum liegt in den medullären Bereichen des Hirnstamms. Es erhält Hauptimpulse aus den Chemorezeptor-Trigger-Zonen und einen vagalen und sympathischen Impuls aus dem Darm.
Nach einer Strahlen- oder Zytostatikatherapie wird Serotonin (5-HT) aus den enterochromaffinen Zellen der Dünndarmschleimhaut freigesetzt, die an die vagalen afferenten Neuronen angrenzen, auf denen die 5-HT3-Rezeptoren liegen. Das freigesetzte Serotonin aktiviert über die 5-HT3-Rezeptoren vagale Neuronen, die letztendlich über die Chemorezeptor-Trigger-Zone innerhalb der Area postrema vermittelt eine stark Brechreiz erregende Reaktion hervorrufen.
Wirkmechanismus
Granisetron ist ein stark antiemetischer und hoch selektiver Antagonist der 5-Hydroxytryptamin-(5-HT3)-Rezeptoren. In Bindungsstudien mit Radioisotopen fand sich eine vernachlässigbare Affinität von Granisetron zu anderen Rezeptortypen, einschließlich der 5-HT- und Dopamin-D2-Rezeptoren.
Chemo- und Strahlentherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen
Es wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Granisetron Übelkeit und Erbrechen in
Verbindung mit einer Chemotherapie bei Krebs bei Erwachsenen vorbeugt.
Postoperative Übelkeit und Erbrechen
Es wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Granisetron zur Vorbeugung und Behandlung postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen wirksam ist.
Pharmakologische Eigenschaften von Granisetron
Wechselwirkungen mit neurotropen und anderen Wirkstoffen aufgrund seiner Wirkung auf Cytochrom P450 wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.5).
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die Cytochrom P450 3A4 Subfamilie (die an der Metabolisierung einiger der wichtigsten Betäubungsmittel beteiligt ist) durch Granisetron
nicht verändert wird. Obwohl Ketoconazol in vitro die Ring-Oxidation von Granisetron hemmt, wird diese Wirkung als klinisch nicht relevant angesehen.
Obwohl unter 5-HT3-Rezeptorantagonisten QT-Verlängerung beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4), ist das Auftreten und das Ausmaß derselben so gering, dass es bei normalen Probanden keine klinische Signifikanz hat. Dennoch wird empfohlen, bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, sowohl EKG als auch klinische Veränderungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik der oralen Verabreichung ist bis zum 2,5-Fachen der empfohlenen Dosis bei Erwachsenen linear. Aus dem umfangreichen Dosisfindungsprogramm geht klar hervor, dass die antiemetische Wirksamkeit weder eindeutig mit der verabreichten Dosis noch den Plasmakonzentrationen von Granisetron in Verbindung steht.
Eine 4-fache Erhöhung der initialen prophylaktischen Dosis von Granisetron wies weder hinsichtlich des Anteils der auf die Behandlung ansprechenden Patienten noch hinsichtlich der Dauer der Kontrolle der Symptome einen Unterschied auf.
Resorption
Granisetron wird schnell und vollständig resorbiert, obwohl die orale Bioverfügbarkeit aufgrund der First-Pass-Metabolisierung auf ca. 60 % reduziert ist. Die orale Bioverfügbarkeit wird im Allgemeinen nicht durch Nahrung beeinflusst.
Verteilung
Granisetron zeigt eine ausgedehnte Verteilung mit einem mittleren Verteilungsvolumen von etwa 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 65 %.
Biotransformation
Granisetron wird durch Oxidation gefolgt von Konjugation hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wesentlichen Verbindungen sind 7-OH-Granisetron und seine Sulfat- und Glucuronid-Konjugate. Obwohl antiemetische Eigenschaften für 7-OH-Granisetron und Indazolin N-Desmethyl Granisetron beobachtet wurden, ist es unwahrscheinlich, dass diese signifikant zu der pharmakologischen Aktivität von Granisetron beim Menschen beitragen.
Mikrosomale In-vitro-Studien der Leber zeigen, dass der wichtigste Metabolisierungsweg von Granisetron durch Ketoconazol gehemmt wird, was darauf hindeutet, dass die Metabolisierung durch die Cytochrom P450 3A Subfamilie vermittelt wird (siehe Abschnitt 4.5).
Elimination
Die Clearance erfolgt vorwiegend über hepatischen Metabolismus. Die Urinausscheidung von unverändertem Granisetron beträgt im Durchschnitt 12 % der Dosis, während die Metaboliten etwa 47 % ausmachen. Der Rest wird in metabolisierter Form mit dem Stuhl ausgeschieden. Die mittlere Plasmahalbwertszeit in Patienten nach oraler oder intravenöser Gabe beträgt etwa 9 Stunden bei einer großen interindividuellen Variabilität.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind die pharmakokinetischen Parameter nach intravenöser Einzeldosis im Allgemeinen ähnlich denen der gesunden Probanden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund neoplastischer Leberbeteiligung war die Gesamtplasmaclearance einer intravenösen Gabe im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion etwa halbiert. Trotz dieser Veränderungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Diese Tabletten werden bei Kindern nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten lagen die pharmakokinetischen Parameter nach intravenösen Einzeldosen in dem für jüngere Probanden ermittelten Bereich.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionstoxizität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Anwendung der beim Menschen empfohlenen Dosis ergaben Karzinogenitätsstudien keine Hinweise auf ein spezifisches Gesundheitsrisiko beim Menschen. Jedoch kann das Risiko für Karzinogenität bei Anwendung von höheren Dosen und über einen längeren Zeitraum nicht ausgeschlossen werden.
Eine Studie an geklonten menschlichen kardialen Ionenkanälen hat gezeigt, dass Granisetron das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation über die Blockade der HERG-Kaliumkanäle zu beeinflussen. Es wurde nachgewiesen, dass Granisetron sowohl die Natrium- als auch die Kaliumkanäle blockiert, was möglicherweise sowohl die Depolarisation als auch die Repolarisation durch Verlängerung der PR-, QRS- und QT-Intervalle beeinflusst. Diese Daten tragen dazu bei, die molekularen Mechanismen zu verstehen, durch die bestimmte EKG-Veränderungen (insbesondere QT- und QRS-Verlängerung) auftreten, die in Zusammenhang mit dieser Substanzklasse stehen. Es kommt jedoch zu keiner Veränderung der Herzfrequenz, des Blutdrucks oder der EKG-Linie. Wenn Veränderungen auftreten, haben sie im Allgemeinen keine klinische Signifikanz.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
• Lactose
• Mikrokristalline Cellulose
• Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
• Hypromellose
• Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
• Poly(vinylalkohol)
• Titandioxid (E 171)
• Macrogol 3350
• Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen: PVC (weiß)/Aluminium
Granisetron HEXAL 1 mg Filmtabletten Packungsgrößen: 5, 10 und 100 (10 x 10) Filmtabletten
Granisetron HEXAL 2 mg Filmtabletten Packungsgrößen: 1, 5, 10 und 100 (10 x 10) Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
7. INHABER DER ZULASSUNGEN
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Granisetron HEXAL 1 mg Filmtabletten
61456.00. 00
Granisetron HEXAL 2 mg Filmtabletten
61457.00. 00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN
Datum der Erteilung der Zulassungen: 24. Februar 2006 Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen: 14. Mai 2013
10. STAND DER INFORMATION
Mai 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig