Granisetron Hexal 2 Mg Filmtabletten
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Granisetron HEXAL 1 mg Filmtabletten
Granisetron HEXAL 2 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Granisetron HEXAL 1 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 1,12 mg Granisetronhydrochlorid, entsprechend 1 mg Granisetron.
Granisetron HEXAL 2 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 2,24 mg Granisetronhydrochlorid, entsprechend 2 mg Granisetron.
Sonstiger Bestandteil: Lactose
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Granisetron HEXAL 1 mg Filmtabletten
Weiße, dreieckige, bikonvexe Filmtablette, auf einer Seite mit dem Aufdruck “G1” und der Maße 7,4 mm x 7,1 mm.
Granisetron HEXAL 2 mg Filmtabletten
Weiße, dreieckige, bikonvexe Filmtablette, auf einer Seite mit dem Aufdruck “G2” und der Maße 8,7 mm x 8,4 mm
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Übelkeit und Erbrechen bei Therapie mit Zytostatika und Strahlentherapie
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Strahlentherapie
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung beträgt 2 mg Granisetron pro Tag. Die erste Dosis sollte innerhalb 1 Stunde vor Beginn der Strahlentherapie eingenommen werden.
Ältere Patienten, Patienten mit Nieren-/Leberinsuffizienz
Für ältere Patienten und für Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz gelten die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene.
Kinder
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Granisetron HEXAL bei Übelkeit und Erbrechen bei Strahlentherapie vor.
Therapie mit Zytostatika
Erwachsene
Mäβig emetogene Therapieverfahren (z. B. Cyclophosphamid)
Die empfohlene Dosierung beträgt am Tag der Therapie mit Zytostatika 2 mg Granisetron, einzunehmen innerhalb 1 Stunde vor Beginn der Therapie mit Zytostatika.
Hoch emetogene Chemotherapie (z. B. Cisplatin)
Bei hoch emetogener Chemotherapie ist eine zusätzliche intravenöse Verabreichung eines Corticosteroids angezeigt.
Die Wirksamkeit von Granisetron HEXAL kann durch die zusätzliche intravenöse Verabreichung eines Corticosteroids (z. B. 8 mg Dexamethason, verabreicht vor Beginn der zytostatischen Therapie, oder 250 mg Methylprednisolon, verabreicht vor Beginn und erneut unmittelbar nach Ende der Chemotherapie) erhöht werden.
Ältere Patienten, Patienten mit Nieren-/Leberinsuffizienz
Für ältere Patienten und für Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz gelten die Dosierungsempfehlungen für Erwachsene.
Kinder
Da sich bei Kindern die Dosierung über das Körpergewicht errechnet, sind gegebenenfalls andere Darreichungsformen zu wählen.
Für Kinder bis 2 Jahre liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Granisetron bei Übelkeit und Erbrechen bei Therapie mit Zytostatika vor.
Art und Dauer der Anwendung
Die Filmtabletten sollten einmal täglich unzerkaut mit Wasser eingenommen werden.
Gemeinsame Verabreichung mit Corticosteroiden
Jedes Medikament sollte separat entsprechend seiner Dosierungsempfehlung verabreicht werden.
Es ist auf eine bestimmungsgemäße und insgesamt kurzfristige Anwendung von Granisetron HEXAL zu achten (siehe Abschnitt 4.4).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Da Granisetron HEXAL die Motilität des unteren Magen-Darm-Traktes vermindern kann, sollten Patienten mit Anzeichen einer schweren Beeinträchtigung der Darmmotilität (z. B. Subileus) nach Verabreichung von Granisetron HEXAL sorgfältig überwacht werden.
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden für Granisetron Fälle von EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung berichtet. Diese EKG-Veränderungen mit Granisetron waren geringfügig und im Allgemeinen nicht von klinischer Bedeutung, vor allem gab es keine Anzeichen einer Proarrhythmie. Jedoch könnte dies bei Patienten mit vorbestehenden Arrhythmien oder Erregungsleitungsstörungen klinische Auswirkungen haben. Daher ist bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen, kardiotoxischer Chemotherapie und/oder mit gleichzeitigen Elektrolytverschiebungen Vorsicht geboten.
Die Langzeitgabe hoher Dosen von Granisetron hat in Versuchen mit Nagern zu einer vermehrten Häufigkeit bösartiger und/oder gutartiger Lebertumore geführt. Deshalb sollte auf eine bestimmungsgemäβe und insgesamt kurzfristige Anwendung von Granisetron HEXAL besonders geachtet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Granisetron HEXAL nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In Tierstudien wurde weder eine Induktion noch eine Hemmung des metabolisierenden Enzymsystems Cytochrom P450 durch Granisetron beobachtet. Granisetron hemmte in In-vitro-Studien auch nicht die Wirkung der gut identifizierten Untergruppen des Cytochroms P450.
Beim Menschen führte Leberenzyminduktion durch Phenobarbital zu einem Anstieg der Gesamtplasmaclearance von intravenös verabreichtem Granisetron um etwa ein Viertel.
Bei In-vitro-Studien mit menschlichen Mikrosomen verhinderte Ketaconazol die Ringoxidation von Granisetron. Es wird jedoch angenommen, dass diese Veränderungen keine klinische Bedeutung haben.
Studien an gesunden Probanden ergaben keine Anzeichen von Wechselwirkungen zwischen Granisetron und Ulkusmitteln (z. B. Cimetidin), Neuroleptika (z. B. Haloperidol) oder Benzodiazepinen (z. B. Lorazepam), die häufig für die antiemetische Therapie verordnet werden. In klinischen Studien ergaben sich keine Hinweise auf Wechselwirkungen mit anderen Substanzen.
Wechselwirkungen zwischen Granisetron und emetogenen Chemotherapien sind bisher nicht aufgefallen.
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden für Granisetron Fälle von EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung berichtet. Diese EKG-Veränderungen mit Granisetron waren geringfügig und im Allgemeinen nicht von klinischer Bedeutung, vor allem gab es keine Anzeichen einer Proarrhythmie. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und/oder Arrhythmien hervorrufen, könnte dies jedoch klinische Auswirkungen haben.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Granisetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Granisetron HEXAL sollte in der Schwangerschaft nur bei zwingender Notwendigkeit und nach sorgfältiger Nutzen-/Risiko-Abschätzung verordnet werden.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übergang von Granisetron in die Muttermilch vor. Während einer Behandlung mit Granisetron HEXAL sollte daher nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bei gesunden Probanden traten unter Granisetron-Gabe bei keiner der verabreichten i.v.-Dosierungen (bis 200 µg/kg) klinisch relevante Einflüsse auf das Ruhe-EEG oder die Ergebnisse psychometrischer Tests auf. Daten über die Wirkung von Granisetron auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen liegen nicht vor.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, in der Regel von geringem oder mittlerem Schweregrad
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation, in der Regel von geringem oder mittlerem Schweregrad
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Grippeartige Symptome mit Fieber und Schüttelfrost
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen/allergische Reaktionen, gelegentlich schwerer Natur (z. B. Anaphylaxie)
Selten: Ödeme/gesichtsbetonte Ödeme
Nicht bekannt: Leichte Hautausschläge
Herzerkrankungen
Selten: Herzrhythmusstörungen
Untersuchungen
Selten: Abfall des Blutdrucks
Gelegentlich: Vorübergehender Anstieg der Transaminasen
Wie für andere 5-HT3-Antagonisten wurden für Granisetron Fälle von EKG-Veränderungen, einschließlich QT-Verlängerung berichtet. Diese EKG-Veränderungen mit Granisetron waren geringfügig und im Allgemeinen nicht von klinischer Bedeutung, vor allem gab es keine Anzeichen einer Proarrhythmie (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Erfahrungen nach Markteinführung
Die Sicherheitserfahrung nach Markteinführung in über 4 Millionen Patienten stimmt mit der Sicherheitsinformation aus den klinischen Studien überein.
Bezüglich EKG-Veränderungen, siehe oben.
4.9 Überdosierung
Überdosierungen sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe von Granisetron wurden beobachtet; nach intravenösen Einzelverabreichungen von bis zu 38,5 mg Granisetron war der Verlauf entweder symptomlos oder es kam lediglich zu leichten Kopfschmerzen.
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Granisetron. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-(5HT3-)Antagonisten
ATC-Code: A04AA02
Granisetron ist ein hoch selektiver Antagonist der 5-Hydroxytryptamin (5-HT/Serotonin)3-Rezeptoren mit stark antiemetischer Wirkung.
In Bindungsstudien mit Radioisotopen fand sich eine vernachlässigbare Affinität zu anderen Rezeptor-Typen, einschlieβlich der anderen 5-HT-Rezeptoren und der Dopamin-D2-Rezeptoren.
In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Granisetron Brechreiz und Erbrechen als Folge zytostatischer Behandlung bei Erwachsenen und Kindern zwischen 2 und 16 Jahren wirksam vermindert.
Nach oraler Gabe von Granisetron konnte Übelkeit und Erbrechen nach Bestrahlung des gesamten Körpers oder fraktionierter Bestrahlung des Abdomen bei Erwachsenen vorgebeugt werden. Die Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht.
Bei gesunden Probanden kam es unter Granisetron HEXAL-Gabe nicht zu nachweisbaren, klinisch relevanten Veränderungen von Pulsfrequenz, Blutdruck oder EKG-Ableitungen. Bei keiner der verabreichten i.v.-Dosierungen (bis 200 µg/kg) traten klinisch relevante Einflüsse auf das Ruhe-EEG oder die Ergebnisse psychometrischer Tests auf. Die Plasmaspiegel von Prolaktin und Aldosteron wurden durch Granisetron nicht verändert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Resorption von Granisetron erfolgt schnell und vollständig, jedoch ist die orale Bioverfügbarkeit aufgrund von First-pass-Metabolisierung auf ca. 60 % reduziert. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Mahlzeiten im Allgemeinen nicht beeinflusst.
Die Plasmakonzentration von Granisetron korreliert nicht deutlich mit der antiemetischen Wirksamkeit. Ein klinischer Nutzen kann auch bei nicht nachweisbaren Granisetron-Plasmaspiegeln vorhanden sein.
Verteilung
Granisetron zeigt eine ausgedehnte Verteilung mit einem mittleren Verteilungsvolumen von etwa 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 65 %.
Metabolisierung
Die Metabolisierung erfolgt über N-Demethylierung sowie die Oxidation des aromatischen Ringes mit anschließender Konjugation.
Elimination
Die Clearance erfolgt vorwiegend auf metabolischem Wege. Die Urinausscheidung von unverändertem Granisetron beträgt im Durchschnitt 12 % der applizierten Dosis, während die ausgeschiedenen Metaboliten etwa 47 % ausmachen. Der Rest wird in metaboliserter Form mit dem Stuhl ausgeschieden.
Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Granisetron bei Patienten nach intravenöser oder oraler Gabe beträgt etwa 9 Stunden bei einer groβen interindividuellen Variabilität.
Es findet sich eine lineare Pharmakokinetik bei oraler Gabe bis zum 2,5fachen und bei i.v.-Gabe bis zum 4fachen der für Erwachsene empfohlenen Dosierung.
Speziellle Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Parameter älterer Patientennach intravenöser Einzeldosis lagen in dem an jüngeren Probanden ermittelten Bereich.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungsind die pharmakokinetischen Parameter nach intravenöser Einzeldosis im Allgemeinen ähnlich denen der gesunden Probanden.
Bei Patienten mit Leberinsuffizienzaufgrund neoplastischer Leberbeteiligung war die Gesamtplasmaclearance einer intravenösen Gabe im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion halbiert. Trotz dieser Veränderungen ist keine Dosiskorrektur erforderlich.
Nach Verabreichung intravenöser Einzeldosen von Granisetron an Kinderist die Pharmakokinetik mit der von Erwachsenen vergleichbar, sofern für die geeigneten Parameter (Verteilungsvolumen, Gesamtplasmaclearance) eine Korrektur über das Körpergewicht erfolgt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute Toxizität
Die Symptome der akuten Toxizität von Granisetron zeigten sich im Tierversuch vor allem in einer ZNS-Stimulation.
Chronische Toxizität
Die Toxizität von Granisetron nach wiederholter Verabreichung wurde an Ratten und Hunden untersucht. Es zeigte sich eine Erhöhung des Fettgehaltes der Leber bei weiblichen Ratten bei 6 mg Granisetron/kg/Tag i.v. nach 13 Behandlungswochen, allerdings nicht mehr im Anschluss an eine vierwöchige Dosierungspause. Bei Hunden wurden nach i. v. Gabe von hohen Dosen Krämpfe beobachtet. Anstiege von GOT und GPT ohne histopathologische Lebensveränderungen traten bei einigen Hunden nach 4 mg Granisetron/kg KG/Tag i.v. auf. Bei Ratten wurden hepatoproliferative Effekte, verbunden mit Leberzellhyperplasie und Lebergewichtszunahme, nach oraler Gabe hoher Dosen beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Bei Dosierungen mit toxischem Effekt auf trächtige Versuchstiere fand sich kein nachteiliger Effekt auf Verlauf und Ergebnis der Schwangerschaften bei Ratten und Kaninchen. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei peri- und postnatalen und allgemeinen Fortpflanzungsstudien bei Ratten.
Kanzerogenität
In 2-Jahres-Kanzerogenitätsstudien wurde nach oraler Verabreichung von 50 mg Granisetron/kg/Tag an Ratten (reduziert auf 25 mg Granisetron/kg/Tag ab der 59. Woche) und Mäusen beiderlei Geschlechts eine signifikante Vermehrung hepatozellulärer Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten war die Zahl hepatozellulärer Tumoren auch nach 5 mg Granisetron/kg/Tag vermehrt. Nach 1 mg Granisetron/kg/Tag war weder bei Ratten noch bei Mäusen im Vergleich zu Kontrollen ein tumorigener Effekt nachweisbar.
Mutagenität
In-vivo-und In-vitro-Untersuchungen mit Granisetron ergaben keine Hinweise auf mutagene Eigenschaften. Nach oraler Gabe von Granisetron an Ratten bzw. In-vitro-Zusatz von Granisetron wurden in Hepatozyten keine genotoxischen Effekte ausgelöst.
Weitere Untersuchungen
Eine In-vitro Studie an geklonten Ionenkanälen menschlicher Herzzellen hat gezeigt, dass Granisetron das Potential zur Beeinflussung der kardialen Erregungsrückbildung durch die Blockade der HERG-Kaliumkanäle besitzt. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unbekannt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Lactose
Mikrokristalline Cellulose
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)
Hypromellose
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
Filmüberzug
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Macrogol
Talkum
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Blisterpackungen: PVC (weiß)/Aluminium
Granisetron HEXAL 1 mg Filmtabletten
Packungsgrößen: 5, 10 und 100 (10x10) Filmtabletten.
Granisetron HEXAL 2 mg Filmtabletten
Packungsgrößen: 1, 5, 10 und 100 (10x10) Filmtabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
HEXAL AG
Industriestraße 25
83607 Holzkirchen
Telefon: (08024) 908-0
Telefax: (08024) 908-1290
E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Granisetron HEXAL 1 mg Filmtabletten
61456.00.00
Granisetron HEXAL 2 mg Filmtabletten
61457.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
24.02.2006 / -
10. STAND DER INFORMATION
Januar 2010
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
15 von 15