Itraconazol Al 100 Mg Hartkapseln
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Itraconazol AL 100 mg Hartkapseln
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol Sonstige Bestandteile: u.a. 195 mg Sucrose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Hartkapsel
Längliche, rote, undurchsichtige Hartgelatinekapseln (Größe 0).
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
• Vulvovaginale Candidose
• orale Candidose, Dermatomykosen (z.B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus) und Onychomykosen (durch Dermatophyten und Hefen verursacht), Pityriasis versicolor
• lymphokutane Sporotrichose, Parakokzidioidomykose, Blastomykose (bei immunkompetenten Patienten) und Histoplasmose
• Itraconazol kann zur Behandlung von Patienten angewendet werden, die an invasiver Aspergillose leiden und nicht auf Amphotericin B ansprachen oder dieses nicht tolerierten.
Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind
zu beachten.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Itraconazol AL 100 mg Hartkapseln sind zum Einnehmen.
Die Hartkapseln sind im Ganzen unzerkaut direkt nach einer Mahlzeit
einzunehmen.
Dosierungsempfehlungen für Erwachsene und Jugendliche
Vulvovaginale Candidose
200 mg morgens und 200 mg abends für einen Tag.
Orale Candidose
100 mg einmal täglich über 2 Wochen.
Tinea corporis/Tinea cruris
100 mg einmal täglich über 2 Wochen.
Tinea pedis/Tinea manus 100 mg einmal täglich über 4 Wochen.
Pityriasis versicolor
200 mg einmal täglich über 1 Woche.
Onychomykosen
• Intervalltherapie:
Ein Behandlungszyklus besteht aus 2 Kapseln zweimal täglich (400 mg/Tag) über 1 Woche, gefolgt von einer Einnahmepause von 3 Wochen.
Bei Infektionen der Fußnägel werden insgesamt 3 Behandlungszyklen angewendet, bei Infektionen der Fingernägel werden 2 Behandlungszyklen empfohlen.
• Kontinuierliche Behandlung:
2 Kapseln (200 mg/Tag) einmal täglich über 3 Monate.
Das Behandlungsergebnis wird sich auch nach Beendigung der Behandlung fortsetzen, wenn der Nagel nachwächst.
Lymphokutane Sporotrichose*
100 mg einmal täglich über 3 Monate.
Parakokzidioidomykose *
100 mg einmal täglich über 6 Monate.
Blastomykose*
100 mg einmal täglich über 6 Monate. Die Dosis kann auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden.
Histoplasmose*
200 mg einmal täglich über 8 Monate. Die Dosis kann auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden.
Invasive Aspergillose
Die Behandlung beginnt mit einer Dosierung von 200 mg dreimal täglich über 4 Tage und wird mit einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich so lange
fortgesetzt, bis die Kulturen negativ oder die Läsionen abgeheilt sind (nach 2-5 Monaten) oder sich zumindest die Neutropenie normalisiert hat.
* Die angegebenen Behandlungszeiten sind Durchschnittswerte, die abhängig von der Schwere der Beschwerden oder der klinischen und mykologischen Heilung variieren können.
Eine optimale klinische Wirkung wird bei Hautinfektionen 1-4 Wochen und bei Nagelinfektionen 6-9 Monate nach Abschluss der Behandlung erzielt. Der Grund hierfür ist, dass Itraconazol langsamer aus der Haut und aus den Nägeln als aus dem Plasma eliminiert wird.
Kinder und Jugendliche
Da zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken (siehe Abschnitt 4.4).
Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie liegen nicht vor. Daten zur Sicherheit sind begrenzt und liegen für die orale Lösung bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG täglich, aufgeteilt auf zwei Einnahmen, vor (siehe Abschnitt 4.8).
Ältere Patienten
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Verwendung von Itraconazol bei älteren Patienten zu empfehlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde ein leichter, statistisch nicht signifikanter Rückgang der oralen Bioverfügbarkeit beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war nur geringfügig, aber statistisch signifikant verlängert. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel kann notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol verringert sein. Eine Dosisanpassung kann in Erwägung gezogen werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel kann notwendig sein.
Itraconazol kann nicht durch Dialyse eliminiert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit verringerter Magenazidität
Die Resorption von Itraconazol wird durch eine verringerte Magenazidität eingeschränkt. Für Informationen zu Patienten mit Achlorhydrie und Patienten, die mit Protonenpumpeninhibitoren oder mit Antazida behandelt werden: siehe Abschnitt 4.4.
Die eingeschränkte Resorption von Itraconazol bei AIDS-Patienten und bei neutropenischen Patienten kann zu erniedrigten Blutspiegeln von Itraconazol und fehlender Wirksamkeit führen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Blutspiegel und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung angezeigt.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen Itraconazol oder einen der sonstigen Bestandteile
• die gleichzeitige Einnahme von Itraconazol mit folgenden Substanzen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5):
- über CYP3A4 metabolisierte Wirkstoffe, die das QT-Intervall verlängern können, z.B. Terfenadin, Astemizol, Bepridil, Mizolastin, Cisaprid, Dofetidil, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Chinidin, Sertindol und Pimozid. Die gleichzeitige Einnahme kann erhöhte Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe bewirken, die zu einer Verlängerung der QT-Zeit und seltenem Auftreten von Torsades de pointes führen können
- über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin
- Triazolam und orale Darreichungsformen von Midazolam
- Ergotalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin)
- Eletriptan
- Nisoldipin
• Itraconazol darf bei Patienten mit Zeichen einer ventrikulären Dysfunktion wie dekompensierter Herzinsuffizienz oder anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz außer zur Behandlung lebensbedrohlicher oder schwerer Infektionen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4)
• Itraconazol darf während der Schwangerschaft (außer in lebensbedrohlichen Situationen) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Itraconazol empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung sollte bis zur nächsten Menstruation nach Beendigung der Itraconazol-Behandlung fortgeführt werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Kreuzallergie
Bezüglich einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika liegen keine Informationen vor. Itraconazol AL sollte Patienten, die auf andere Azole allergisch reagieren, nur mit Vorsicht verschrieben werden.
Kardiale Wirkungen
Eine Untersuchung an gesunden Probanden hat ergeben, dass die intravenöse Gabe von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion führte; diese Veränderungen gingen bis zur nächsten intravenösen Gabe wieder zurück. Für orale Darreichungsformen ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen unbekannt.
Es wurde gezeigt, dass Itraconazol einen negativ inotropen Effekt hat und seine Anwendung ist mit Berichten über dekompensierte Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht worden. Da in Spontanberichten häufiger bei einer Gesamttagesdosis von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet wurde als bei niedrigeren Gesamttagesdosen, ist anzunehmen, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Höhe der verabreichten Gesamttagesdosis von Itraconazol ansteigen könnte.
Itraconazol darf bei Patienten mit bestehender dekompensierter Herzinsuffizienz oder dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese nicht angewendet werden, außer wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken deutlich überwiegt. In diese Nutzen/Risiko-Bewertung für den einzelnen Patienten sollten Faktoren wie Schweregrad der Indikation, Dosierungsschema (z.B. Gesamttagesdosis) und die individuellen Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz einbezogen werden. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie ischämische Herzerkrankungen und Herzklappenerkrankungen, schwere Lungenerkrankungen wie chronisch obstruktive Lungenerkrankungen sowie Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Betroffene Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz informiert, mit Vorsicht behandelt und während der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Treten während der Behandlung derartige Anzeichen und Symptome auf, ist Itraconazol abzusetzen.
Calciumkanal-Blocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Calciumkanal-Blockern hemmen. Deshalb sollte die gemeinsame Anwendung von Itraconazol und Calciumkanal-Blockern wegen des erhöhten Risikos für dekompensierte Herzinsuffizienz vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Hepatische Wirkungen
Unter Behandlung mit Itraconazol sind sehr seltene Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. Die meisten dieser Fälle betrafen Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung, Patienten, die wegen systemischer Indikationen behandelt wurden, andere schwerwiegende Erkrankungen hatten und/oder andere hepatotoxische Arzneimittel einnahmen. Einige Patienten wiesen keine ersichtlichen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden während des ersten Behandlungsmonats beobachtet, manche davon bereits in der ersten Woche. Bei Patienten, die mit Itraconazol AL behandelt werden, ist eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht zu ziehen. Die Patienten sind anzuweisen, ihren Arzt umgehend über Anzeichen und Symptome zu informieren, die auf eine Hepatitis hinweisen, wie
Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin. Bei diesen Patienten ist die Behandlung umgehend abzusetzen und eine Leberfunktionsprüfung durchzuführen.
Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen oder bestehender Lebererkrankung oder Patienten, bei denen schon früher eine Lebertoxizität nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, sollte die Behandlung nur begonnen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das Risiko einer Leberschädigung. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Leberenzyme notwendig.
Reduzierte Azidität des Magens
Bei reduzierter Azidität des Magens wird die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol AL Hartkapseln beeinträchtigt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit säureneutralisierenden Arzneimitteln (z.B. Aluminiumhydroxid) behandelt werden, sind diese Arzneimittel frühestens 2 Stunden nach Einnahme von Itraconazol-Hartkapseln anzuwenden. Patienten mit Achlorhydrie, wie manche AIDS-Patienten und Patienten, die mit Arzneimitteln zur Verminderung der Magensäuresekretion (z.B. H2-Antagonisten, Protonenpumpeninhibitoren) behandelt werden, wird geraten, die Itraconazol AL Hartkapseln mit einem kohlensäurehaltigen Getränk (z.B. Cola) einzunehmen.
Kinder und Jugendliche
Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol bei pädiatrischen Patienten vor. Itraconazol AL sollte bei pädiatrischen Patienten nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol bei älteren Patienten vor. Itraconazol AL sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.
Eingeschränkte Leberfunktion
Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die terminale Halbwertszeit etwas länger und die orale Bioverfügbarkeit geringer. Eine Dosisanpassung kann in Erwägung gezogen werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur begrenzte Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden.
Die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol kann bei manchen niereninsuffizienten Patienten geringer sein. Eine Dosisanpassung kann in Erwägung gezogen werden.
Hörverlust
Über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust wurde bei Patienten unter Itraconazol-Behandlung berichtet. In einigen dieser Fälle wurde eine gleichzeitige Behandlung mit Chinidin durchgeführt, was kontraindiziert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung beendet wird, kann aber bei einigen Patienten bestehen bleiben.
Immunsupprimierte Patienten
Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Itraconazol kann bei einigen immungeschwächten Patienten (z.B. bei Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantationen), die eine aggressive Chemo- oder Antibiotikatherapie erhalten, verringert sein. Bei diesen Patienten wird deshalb eine Überwachung der Itraconazol-Konzentration im Plasma und bei Bedarf eine Erhöhung der Dosis empfohlen.
Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird nicht empfohlen, Itraconazol AL Hartkapseln zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.
AIDS-Patienten
Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (mit oder ohne Meningitis) behandelt wurden und die als rezidivgefährdet betrachtet werden, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.
Neuropathie
Bei Auftreten einer Neuropathie, die möglicherweise auf Itraconazol zurückzuführen ist, ist die Behandlung abzusetzen.
Kreuzresistenz
Wenn bei systemischen Candidosen der Verdacht besteht, dass sie durch Fluconazol-resistente Candida-Spezies hervorgerufen sind, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese Itraconazol-empfindlich sind, daher ist vor Beginn einer Itraconazol-Therapie ein Sensitivitätstest durchzuführen.
Wechselwirkungspotenzial
Unter Behandlung mit Itraconazol besteht die Möglichkeit klinisch bedeutender Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5).
Itraconazol sollte innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung einer Behandlung mit CYP3A4-induzierenden Substanzen (Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Hypericum perforatum [Johanniskraut]) nicht angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit diesen Substanzen kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Itraconazol und somit zu Therapieversagen führen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol und Ergotalkaloiden wie Ergotamin kann aufgrund der CYP3A4-Hemmung durch Itraconazol zu höheren Blutspiegeln der Ergotalkaloide und so zu Symptomen eines Ergotismus führen.
Langzeitanwendung
Die Langzeitanwendung (kontinuierlich über mehr als 6 Monate oder über insgesamt mehr als 6 Monate) wird nicht empfohlen, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative.
Störungen des Kohlenhydrat-Stoffwechsels
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Itraconazol AL nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Arzneimittel, die die Resorption von Itraconazol beeinflussen
Arzneimittel zur Senkung des Magensäuregehaltes beeinträchtigen die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol AL Hartkapseln (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die die Metabolisierung von Itraconazol beeinflussen
Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.
Es wurden Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin durchgeführt, die stark wirksame CYP3A4-Induktoren sind. Da die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol in diesen Studien so stark verringert war, dass die Wirksamkeit deutlich herabgesetzt sein kann, wird die Kombination von Itraconazol mit diesen starken Enzyminduktoren nicht empfohlen.
Für andere Enzyminduktoren wie Carbamazepin, Hypericum perforatum (Johanniskraut), Phenobarbital und Isoniazid liegen keine formalen Studiendaten vor, es sind aber ähnliche Wechselwirkungen zu erwarten. Itraconazol sollte auch nicht innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Arzneimitteln gegeben werden, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren.
Starke Inhibitoren dieses Enzyms wie Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Sildenafil, Tadalafil, bestimmte Antineoplastika, Sirolimus, Clarithromycin und
Erythromycin können die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erhöhen.. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Sildenafil wird eine Senkung der Dosis auf 25 mg empfohlen.
Wirkung von Itraconazol auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel
Itraconazol kann die Verstoffwechselung von Arzneimitteln, die über Enzyme der Cytochrom-3A-Familie abgebaut werden, hemmen. Daraus kann sich für diese Mittel eine stärkere und/oder verlängerte Wirkung, einschließlich der Nebenwirkungen, ergeben. Im Falle einer Begleitmedikation ist bezüglich der Verstoffwechselung dieses Arzneimittels die entsprechende Fachinformation heranzuziehen.
Abhängig von der Dosierung und Behandlungsdauer fallen nach Behandlungsende die Itraconazol-Plasmakonzentrationen allmählich ab (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte in Bezug auf die inhibitorische Wirkung von Itraconazol auf Begleitmedikamente berücksichtigt werden.
Beispiele sind:
Folgende Arzneimittel sind in Kombination mit Itraconazol kontraindiziert:
• Terfenadin, Astemizol, Bepridil, Pimozid, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Cisaprid, Dofetilid, Mizolastin, Chinidin und Sertindol, da die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Substrate und somit zu Verlängerungen des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen kann
• über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin
• Triazolam, oral angewendetes Midazolam
• Ergotalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin). Zu Wechselwirkungen mit Ergotalkaloiden siehe Abschnitt 4.4
• Eletriptan
• Nisoldipin.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol und Calciumkanal-Blockern ist wegen des erhöhten Risikos für dekompensierte Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Zusätzlich zu möglichen pharmakokinetischen Wechselwirkungen unter Beteiligung des Arzneimittel-metabolisierenden Enzyms CYP3A4 können Calciumkanal-Blocker negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können.
Folgende Arzneimittel sollten mit Vorsicht angewendet und ihre Plasmakonzentrationen, Wirkungen oder Nebenwirkungen überwacht werden. Gegebenenfalls sollte ihre Dosierung bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol reduziert werden:
• Orale Antikoagulanzien
Itraconazol kann die Wirkung von Warfarin verstärken. Bei Anwendung dieser Kombination wird eine Überwachung der Prothrombinzeit empfohlen.
• HlV-Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Saquinavir
Da HlV-Proteaseinhibitoren hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol erhöhte Plasmaspiegel zu erwarten.
• Bestimmte Antineoplastika wie Vinca-Alkaloide, Busulfan, Docetaxel und Trimetrexat
Itraconazol kann den Metabolismus dieser Substanzen hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung war die Busulfan-Clearance um 20% gesenkt.
• Calciumkanal-Blocker, die über CYP3A4 metabolisiert werden (wie Dihydropyridine und Verapamil).
• Bestimmte Immunsuppressiva: Ciclosporin, Rapamycin (auch als Sirolimus bekannt) und Tacrolimus
Itraconazol kann die Plasmaspiegel dieser Substanzen erhöhen und in der Folge zu Nebenwirkungen führen. Die Plasmakonzentration von Ciclosporin, Tacrolimus und Sirolimus muss bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol überwacht werden.
• Bestimmte Glukokortikoide
wie Budesonid, Dexamethason (Itraconazol vermindert die Clearance von intravenös angewendetem Dexamethason um 68%), Fluticason und Methylprednisolon (Itraconazol hemmt den Metabolismus von Methylprednisolon. Eine 4-fach erhöhte Exposition und eine 2-fach verlängerte Halbwertszeit wurden beobachtet. Wenn die Dosis, vor allem während einer Langzeitbehandlung, nicht angepasst wird, können SteroidNebenwirkungen auftreten).
• Digoxin (über P-Glykoprotein-Hemmung)
Itraconazol hemmt das P-Glykoprotein. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin und Itraconazol führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Digoxin und Symptomen einer Digoxintoxizität. Als Ursache vermutet man eine verminderte renale Clearance von Digoxin, da Itraconazol möglicherweise die Wirkung des P-Glykoproteins hemmt, das Digoxin aus den Nierentubuli in den Urin transportiert. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Itraconazol müssen die Plasmaspiegel von Digoxin engmaschig überwacht werden.
• Substanzen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wie Sildenafil und Tadalafil
Itraconazol kann die Plasmaspiegel dieser Substanzen steigern und in der Folge zu Nebenwirkungen führen.
• Alprazolam
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol und Alprazolam führte zu einer Hemmung der Alprazolam-Clearance um 60%. Erhöhte Plasmakonzentrationen könnten die hypnotische und sedierende Wirkung verstärken und verlängern.
• Buspiron
Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol und Buspiron (orale Einmaldosis) führte zu einem signifikanten (19-fachen) Anstieg der Bioverfügbarkeit. Eine Dosisanpassung ist notwendig, wenn Itraconazol und Buspiron gleichzeitig angewendet werden müssen.
• Andere: Alfentanil, Brotizolam, Carbamazepin, Cilostazol, Disopyramid,
Ebastin,Eletriptan, Fentanyl, Halofantrin, intravenös angewendetes Midazolam, Reboxetin, Repaglinid, Rifabutin
Die Bedeutung der Konzentrationsanstiege und die klinische Relevanz dieser Veränderungen während einer gleichzeitigen Behandlung mit Itraconazol müssen noch geklärt werden.
Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Itraconazol und Zidovudin (AZT) oder Fluvastatin beobachtet. Es wurden keine enzyminduzierenden Effekte von Itraconazol auf die Metabolisierung von Ethinylestradiol und Norethisteron beobachtet.
Einfluss auf die Plasmaproteinbindung
/n-vitro-Untersuchungen zeigten keine Wechselwirkungen bzgl. der Plasmaproteinbindung zwischen Itraconazol und Imipramin, Propranolol, Diazepam, Cimetidin, Indometacin, Tolbutamid und Sulfamethazin
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft darf Itraconazol nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, in denen der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko einer Schädigung des Fetus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).
In tierexperimentellen Studien zeigte Itraconazol eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Über die Anwendung von Itraconazol während der Schwangerschaft liegen nur in begrenztem Umfang Informationen vor. In Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Fälle von angeborenen Missbildungen berichtet. Dazu gehörten Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltraktes, des kardiovaskulären Systems und des Auges sowie chromosomale und multiple Missbildungen. Ein kausaler Zusammenhang mit Itraconazol wurde bisher nicht nachgewiesen werden.
Epidemiologische Daten hinsichtlich einer Itraconazol-Exposition während des ersten Schwangerschaftstrimesters - größtenteils von Patientinnen, die kurzzeitig wegen einer Vulvovaginalcandidose behandelt wurden - zeigten gegenüber einer Kontrollgruppe, die keine bekannten Teratogene erhielt, kein erhöhtes Risiko für Missbildungen.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Einnahme von Itraconazol empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung sollte bis zur nächsten Menstruation nach Beendigung der Itraconazol-Behandlung fortgeführt werden.
Stillzeit
Itraconazol wird nur in sehr geringen Mengen in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. Daher sollte der zu erwartende Nutzen einer Behandlung mit Itraconazol gegen das potenzielle Risiko des Stillens sorgfältig abgewogen werden. Im Zweifelsfall sollte nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sollte die Möglichkeit von Nebenwirkungen wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die in manchen Fällen auftreten können, berücksichtigt werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien mit Itraconazol-Hartkapseln und/oder spontan nach Markteinführung bei allen Darreichungsformen berichtet.
Bei ca. 9% der Patienten ist während der Behandlung mit Itraconazol mit dem Auftreten von Nebenwirkungen zu rechnen. Insbesondere unter Langzeitbehandlung (etwa 1 Monat) war die Häufigkeit von Nebenwirkungen größer (etwa 15%).
In klinischen Studien mit 2104 Patienten, die wegen Haut- oder Nagelmykosen mit Itraconazol behandelt wurden, betrafen die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen den Magen-Darm-Trakt, die Haut und die Leber.
Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit des Auftretens angeordnet, dabei werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)
Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Leukopenie.
Nicht bekannt: Neutropenie, Thrombozytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen*.
Nicht bekannt: Anaphylaktische, anaphylaktoide und allergische Reaktionen, angioneurotisches Ödem, Serumkrankheit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel.
Selten: Hypästhesie.
Nicht bekannt: Periphere Neuropathie*,.
A ugenerkrankungen Selten: Sehstörungen.
Nicht bekannt: Verschwommenes Sehen, Diplopie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Selten: Tinnitus.
Nicht bekannt: Vorübergehender oder dauerhafter Hörverlust*. Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Dekompensierte Herzinsuffizienz*.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nicht bekannt: Lungenödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.
Gelegentlich: Störung des Geschmacksempfindens, Blähungen, Erbrechen, Dyspepsie, Diarrhö, Obstipation.
Selten: Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht.
Selten: Reversibler Anstieg der Leberenzyme.
Sehr selten: Cholestatischer Ikterus.
Nicht bekannt: Akutes, letales Leberversagen*, schwere Hepatotoxizität*, Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Nesselsucht, Haarausfall, Juckreiz.
Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, leukozytoklastische Vaskulitis, Photosensibilität.
Skelettmuskulatur-, Bindewebs- und Knochenerkrankungen Nicht bekannt: Myalgie, Arthralgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Selten: Pollakisurie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Menstruationsstörungen.
Nicht bekannt: Erektile Dysfunktion.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Ödeme.
Selten: Fieber.
* Siehe Abschnitt 4.4.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit von oralem Itraconazol wurde mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen anhand von 250 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren, die an fünf offenen klinischen Studien teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten wenigstens eine Dosis Itraconazol Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Behandlung oraler Candidosen oder systemischer Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.
Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (36,0%), Fieber (30,8%), Diarrhö (28,4%), Schleimhautentzündung (23,2%), Hautausschlag (22,8%), Bauchschmerzen (17,2%), Übelkeit (15,6%), Hypertonus (14,0%) und Husten (11,2%). Die Natur der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Zur Überdosierung stehen bisher keine Daten zur Verfügung.
Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme kann eine Magenspülung vorgenommen werden. Gegebenenfalls kann Aktivkohle verabreicht werden.
Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.
Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate.
ATC-Code: J02AC02
Allgemeine Eigenschaften
Itraconazol ist eine synthetisch hergestellte Triazolverbindung mit fungizider Wirkung gegen Dermatophyten, Hefen, Aspergillus spp. und andere pathogene Pilze.
Wirkmechanismus
Itraconazol hemmt die Biosynthese von Ergosterol, das wichtigste Sterol in der Zellmembran von Hefen und Pilzen, in Konzentrationen von gewöhnlich < 0,025 bis 0,8 gg/ml. Dies resultiert in Änderungen der Permeabilität und Lipidzusammensetzung der Zellmembran.
Mikrobiologie
Die folgenden Erreger gelten als empfindlich gegenüber Itraconazol:
• Dermatophyten (Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum, Microsporum spp.)
• Hefepilze (Candida albicans und andere Candida spp., Pityrosporum ovale, Cryptococcus neoformans, Candida glabrata)
• Aspergillus fumigatus und andere Aspergillus spp.
• dimorphe Pilze: Sporothrix schenckii, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis.
Candida glabrata, Candida krusei und Candida tropicalis weisen innerhalb der Candida-Spezies im Allgemeinen die geringste Empfindlichkeit gegenüber Itraconazol auf. Einige Isolate zeigen in vitro sogar eine Resistenz gegen Itraconazol.
Die wichtigsten Pilze, die nicht durch Itraconazol gehemmt werden, sind Zygomyzeten (z.B. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. und Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. und Scopulariopsis spp.
Die /n-vitro-Empfindlichkeit wird beeinflusst durch die Größe des Inokulums, die Inkubationstemperatur, die Wachstumsphase des Pilzes und insbesondere durch das verwendete Medium. Die MHK-Werte können sich deshalb stark unterscheiden.
Weitere Informationen
Eine Azolresistenz scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig auf mehrere genetische Mutationen zurückzuführen. Es wurden verschiedene Resistenzmechanismen beschrieben, darunter eine verminderte Affinität der 14a-Demethylase zur Azolgruppe. Ursache dieser verminderten Affinität kann eine Überexpression oder eine Punktmutation in ERG11 sein, dem Gen, das die 14a-Demethylase codiert. In den meisten Fällen ist die Azolresistenz auf die Expression eines Effluxpumpensystems in den Pilzen zurückzuführen. Bei Pilzen scheint es nicht zu einer Übertragung der Resistenzgene zwischen nichtverwandten Organismen zu kommen, und klinische Isolate sind häufig nicht miteinander verwandt. Die Wahrscheinlichkeit, dass Pilzresistenzen in großem Maßstab zu einer Abnahme der Empfindlichkeit führen, wie man dies von Bakterien kennt, ist gering. Eine Kreuzresistenz zwischen Azol-Antimykotika ist für Patienten beschrieben, die klinisch resistent gegen Clotrimazol waren. Mehrfach erhöhte MHK-Werte gegenüber Itraconazol wurden bisher nur bei im Labor selektierten Mutanten von Aspergillus fumigatus beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Verträglichkeit und Sicherheit von Itraconazol wurde mit der Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen an 103 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 14 Jahren (median 5 Jahre) in einer offenen unkontrollierten Phase-III-Studie untersucht. Die meisten Patienten (78%) waren wegen hämatologischer Malignitäten einer allogenen Knochenmark-Transplantation unterzogen worden. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg Itraconazol pro Tag als einfache oder geteilte Dosis in Form der Lösung zum Einnehmen. Aufgrund des Studiendesigns konnte bezüglich der Wirksamkeit keine formale Schlussfolgerung abgeleitet werden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein definitiver oder möglicher Zusammenhang mit Itraconazol gesehen wurde, waren Übelkeit, anomale Leberfunktion und Bauchschmerzen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Plasmaspiegel zeigen sowohl bei Einmal- als auch Mehrfachgabe große interindividuelle Unterschiede.
Resorption
Maximale Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs werden innerhalb von 2 - 5 Stunden nach Einnahme erzielt. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt 55%. Die maximale orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol wird erzielt, wenn die Kapseln direkt nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Verteilung
Itraconazol bindet zu 99,8% an Plasmaproteine. Im Blut liegt Itraconazol zu 5% zellgebunden vor, zu 95% plasmaproteingebunden und nur zu 0,2% in gelöster Form. Die Konzentration von Itraconazol im Vollblut beträgt 60% der Konzentration im Plasma.
In keratinhaltigen Geweben, insbesondere in Haut und Nägeln, sind die Itraconazol-Konzentrationen bis zu 4-mal höher als die Plasmakonzentrationen. Die Elimination von Itraconazol aus der Haut und aus den Nägeln hängt von der Regeneration der Epidermis bzw. dem Wachstum der Nägel ab. Deshalb bleiben therapeutische Spiegel nach Absetzen einer mehrwöchigen Behandlung in der Haut über 2 - 4 Wochen und in den Nägeln über 6 - 9 Monate erhalten.
Itraconazol wird über Talgdrüsen und in einem geringen Ausmaß über Schweißdrüsen auf die Haut ausgeschieden. Es erreicht die Epidermis auch über die Keratinozyten des Stratum basale. Itraconazol dringt auch gut in andere Gewebe ein, die von Pilzinfektionen betroffen sein können. Die in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln gemessenen Konzentrationen waren 2- bis 3-mal höher als die entsprechenden Plasmakonzentrationen.
Im Vaginalgewebe bleiben nach zweimaliger Gabe von 2 Kapseln an einem Tag therapeutische Spiegel über 2 - 3 Tage erhalten.
Nach einer 3-tägigen Therapie mit einmal täglich 2 Kapseln bleiben therapeutische Spiegel im Vaginalgewebe über 2 Tage erhalten.
Metabolismus
Itraconazol wird in der Leber, vor allem über das CYP3A4 Isoenzym metabolisiert. Einer der Metaboliten ist Hydroxy-Itraconazol, das in vitro eine vergleichbare antimykotische Aktivität aufweist wie Itraconazol. Die mittels Bioassay bestimmten Spiegel liegen daher etwa 3-fach höher als der mittels HPLC bestimmte Itraconazol-Spiegel.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol beträgt 17 Stunden nach Einmalgabe und steigt bei Mehrfachgabe auf 34 - 42 Stunden. Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear; der Wirkstoff reichert sich dementsprechend nach Mehrfachgabe im Plasma an. Steady-state-Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht; die Cmax beträgt 0,5 gg/ml nach Anwendung von 100 mg Itraconazol einmal täglich, 1,1 gg/ml nach Anwendung von 200 mg Itraconazol einmal täglich und 2,0 gg/ml nach Anwendung von 200 mg Itraconazol zweimal täglich. Die Plasmakonzentrationen von Itraconazol fallen nach Absetzen der Behandlung innerhalb von 7 Tagen auf Werte beinahe unterhalb der Nachweisgrenze. Aufgrund eines Sättigungsmechanismus während der Metabolisierung in der Leber nimmt die Itraconazol-Clearance bei höheren Dosierungen ab.
3 - 18% der eingenommenen Dosis werden unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin liegen 0,03% der eingenommenen Dosis unverändert vor.
In der Leber wird Itraconazol zu zahlreichen Metaboliten abgebaut, die mit dem Stuhl und dem Urin (etwa 40%) ausgeschieden werden.
Kinder und Jugendliche
An neutropenischen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren wurden zwei pharmakokinetische Studien, in denen die 5 mg/kg Itraconazol als Lösung zum Einnehmen einmal oder zweimal täglich verabreicht wurde, durchgeführt. Die Itraconazol-Exposition war bei älteren Kindern und Jugendlichen (6 bis 14 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Kindern etwas höher. Bei allen Kindern und Jugendlichen wurden effektive Itraconazol-Plasmakonzentrationen innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn erreicht und während der Behandlung aufrechterhalten.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien zur subakuten und chronischen Toxizität wurden Nebenwirkungen in Nebennieren, Leber und Ovarien weiblicher Ratten beobachtet. Bei Ratten kam es zu Fettstoffwechselstörungen. Nicht klinische Studien ergaben keinen Hinweis auf die Entwicklung genetischer Mutationen. Die toxischen Effekte traten unter klinisch relevanten Plasmaspiegeln auf. Die klinische Bedeutung dieser in Tierstudien beobachteten Wirkungen ist nicht bekannt.
In präklinischen Studien zeigte sich bei männlichen Ratten nach einer 2jährigen Behandlung eine höhere Inzidenz von Weichteilsarkomen. Das potenzielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.
Es gibt keinen Hinweis auf einen primären Einfluss von Itraconazol auf die Fertilität. In hohen Dosen führte Itraconazol bei Ratten und Mäusen zu einer erhöhten, dosisabhängigen maternalen Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität. Bei Ratten zeigte sich die Teratogenität in Form schwerer Skelettanomalien; bei Mäusen in Form von Enzephalozelen und Makroglossie.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt:
Hypromellose, hochdisperses Siliciumdioxid, Sorbitanstearat, Zucker-StärkePellets (Sucrose, Maisstärke).
Kapselhülle:
Gelatine, Eisen(III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171).
Hinweis für Diabetiker:
1 Hartkapsel enthält weniger als 0,02 BE.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.
Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über +30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen
Originalpackung mit 4, 6, 7, 8, 14, 15, 18, 28, 30, 50, 60, 84, 100, 140, 150, 280 und 300 Hartkapseln
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
ALIUD® PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Straße 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333/9651-0
Telefax: 07333/9651-6004
E-Mail: info@aliud.de
8. Zulassungsnummer(n)
63168.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
14.02.2006
10. Stand der Information
Januar 2014
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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