Itraconazol AL 100 mg Hartkapseln

Wirkstoff: Itraconazol

1 Hartkapsel enthält:

100 mg Itraconazol

Sonstige Bestandteile: u.a. 195 mg Sucrose (Saccharose).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Hartkapseln

Längliche, rote, undurchsichtige Hart­gelatinekapseln (Größe 0).

• Vulvovaginale Candidose,

• orale Candi­dose, Dermatomykosen (z. B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus) und Onychomykosen (durch Dermatophyten und Hefen ver­ursacht), Pityriasis versicolor.

• Lymphokutane Sporotrichose, Para­kokzidioidomykose, Blastomykose (bei immunkompetenten Patienten) und Histoplasmose.

• Itraconazol kann zur Behandlung von Patienten angewendet werden, die an invasiver Aspergillose leiden und nicht auf Amphotericin B ansprachen oder dieses nicht tolerierten.

Die offiziellen Richtlinien zum angemes­senen Gebrauch von Antimykotika sind zu beachten.

Itraconazol AL 100 mg Hartkapseln sind zum Einnehmen.

Die Hartkapseln sind im Ganzen unzerkaut direkt nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Vulvovaginale Candidose

200 mg morgens und 200 mg abends für einen Tag.

Orale Candidose

100 mg einmal täglich über 2 Wochen.

Tinea corporis/Tinea cruris

100 mg einmal täglich über 2 Wochen.

Tinea pedis/Tinea manus

100 mg einmal täglich über 4 Wochen.

Pityriasis versicolor

200 mg einmal täglich über 1 Woche.

Onychomykosen

Bei Infektionen der Fußnägel werden ins­gesamt 3 Behandlungszyklen angewen­det, bei Infektionen der Fingernägel werden 2 Behandlungszyklen empfohlen.

Das Behandlungsergebnis wird sich auch nach Beendigung der Behandlung fort­setzen, wenn der Nagel nachwächst.

Lymphokutane Sporotrichose*

100 mg einmal täglich über 3 Monate.

Parakokzidioidomykose*

100 mg einmal täglich über 6 Monate.

Blastomykose*

100 mg einmal täglich über 6 Monate. Die Dosis kann auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden.

Histoplasmose*

200 mg einmal täglich über 8 Monate. Die Dosis kann auf 200 mg zweimal täg­lich erhöht werden.

Invasive Aspergillose

Die Behandlung beginnt mit einer Dosie­rung von 200 mg dreimal täglich über 4 Tage und wird mit einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich so lange fortge­setzt, bis die Kulturen negativ oder die Lä­sionen abgeheilt sind (nach 2-5 Mona­ten) oder sich zumindest die Neutropenie normalisiert hat.

Eine optimale klinische Wirkung wird bei Hautinfektionen 1-4 Wochen und bei Nagel­infektionen 6-9 Monate nach Abschluss der Behandlung erzielt. Der Grund hierfür ist, dass Itraconazol langsamer aus der Haut und aus den Nägeln als aus dem Plasma eliminiert wird.

Da zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die potentiellen Risiken (siehe
Abschnitt 4.4).

Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie liegen nicht vor. Daten zur Sicherheit sind begrenzt und liegen für die orale Lösung bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG täglich, aufgeteilt auf zwei Einnahmen, vor (siehe Abschnitt 4.8).

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Verwendung von Itraconazol bei älteren Patienten zu empfehlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken.

Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leber­zirrhose wurde ein leichter, statistisch nicht signifikanter Rückgang der oralen Bio­verfügbarkeit beobachtet. Die terminale Halbwertszeit war nur geringfügig, aber statistisch signifikant verlängert. Bei Bedarf sollte die Dosis angepasst werden. Eine Überwachung der Plasmaspiegel kann notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol verringert sein. Eine Dosisanpassung kann in Erwägung gezogen werden. Eine Über­wachung der Plasmaspiegel kann not­wendig sein. Itraconazol kann nicht durch Dialyse eliminiert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Resorption von Itraconazol wird durch eine verringerte Magenazidität eingeschränkt. Für Informationen zu Patienten mit Achlor­hydrie und Patienten, die mit Protonen­pumpeninhibitoren oder mit Antazida be­handelt werden: siehe Abschnitt 4.4.

Die eingeschränkte Resorption von Itra­conazol bei AIDS-Patienten und bei neu­tropenischen Patienten kann zu erniedrigten Blutspiegeln von Itraconazol und fehlender Wirksamkeit führen. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Blutspiegel und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung ange­zeigt.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirk­stoff oder verwandte Azol-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile.

• die gleichzeitige Einnahme von Itraconazol mit folgenden Substanzen ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5):

• Unter Behandlung mit Itraconazol be­steht die Möglichkeit klinisch relevan­ter Wechselwirkungen mit anderen Arz­neimitteln (siehe Abschnitt 4.5).

• Die Resorption von Itraconazol aus den 100 mg-Kapseln wird durch ein Absin­ken des pH-Wertes im Magen beein­flusst. Bei Patienten, die gleichzeitig mit säureneutralisierenden Mitteln (z. B. Aluminiumhydroxid) behandelt werden, sind diese Mittel frühestens 2 Stunden nach Einnahme von Itraconazol anzu­wenden. Patienten mit Achlorhydrie wie manche AIDS-Patienten und Patienten, die mit Arzneimitteln zur Hemmung der Magensäuresekretion (z. B. H₂-Anta­gonisten, Protonenpumpeninhibitoren) behandelt werden, wird geraten, die Itraconazol-Kapseln mit einem kohlen­säurehaltigen Getränk mit niedrigem pH-Wert einzunehmen.

• Bei Patienten, die über mehr als 1 Monat kontinuierlich behandelt werden, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen. In sehr seltenen Fällen kam es unter Behandlung mit Itraconazol zu schweren hepatotoxischen Reak­tionen, darunter einige Fälle von aku­tem Leberversagen mit tödlichem Ver­lauf. In den meisten Fällen betraf dies Patienten mit vorbestehender Leber­erkrankung, Patienten, die wegen sys­temischer Indikationen behandelt wur­den, andere schwerwiegende Erkran­kungen hatten und/oder andere hepa­totoxische Substanzen einnahmen. Bei einigen Patienten gab es keine bedeu­tenden Risikofaktoren für eine Leber­erkrankung. Einige der Fälle wurden während des ersten Behandlungsmo­nats beobachtet, manche davon bereits in der ersten Woche. Bei Patienten, die häufig mit Itraconazol behandelt wurden, ist eine Überwachung der Leberfunk­tion in Betracht zu ziehen. Die Patien­ten sind auch anzuweisen, ihren Arzt umgehend über Anzeichen und Symp­tome einer Hepatitis wie Appetitlosig­keit, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen und dunkel gefärb­ten Urin zu informieren. Bei diesen Pa­tienten ist die Behandlung umgehend
  abzusetzen und eine Leberfunktions­prüfung durchzuführen.
  Patienten mit vorbestehender Leber­erkrankung, erhöhten Leberenzymen oder Patienten, bei denen schon früher eine Lebertoxizität nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, sollte Itraconazol nicht verschrieben werden. Wenn eine Langzeitbehand­lung beschlossen wurde, ist eine Über­wachung der Leberenzyme während der Behandlung notwendig.

• Die Langzeitanwendung (kontinuierlich über mehr als 6 Monate oder über ins­gesamt mehr als 6 Monate) wird nicht empfohlen, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative.

• Die orale Bioverfügbarkeit von Itraco­nazol ist bei manchen niereninsuffizien­ten Patienten niedriger. Eine Dosisan­passung kann in Erwägung gezogen werden.

• Eingeschränkte Leberfunktion: Itraco­nazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Bei Patienten mit Leber­zirrhose ist die terminale Halbwertszeit länger und die orale Bioverfügbarkeit niedriger. Eine Dosisanpassung kann in Erwägung gezogen werden.

• Die Bioverfügbarkeit von Itraconazol kann bei immungeschwächten Patien­ten, die eine aggressive Chemo- oder Antibiotikatherapie erhalten, verringert sein. Bei diesen Patienten wird deshalb eine Überwachung der Itraconazol-Konzentration im Plasma und bei Be­darf eine Erhöhung der Dosis emp­fohlen.

• In einer Studie mit gesunden Proban­den führte die intravenöse Anwendung von Itraconazol zu einer vorübergehen­den, asymptomatischen Einschränkung der linksventrikulären Auswurfleistung, die bis zur Anwendung der nächsten Infusion verschwand. Die klinische Be­deutung dieser Beobachtung für die Anwendung oraler Darreichungsformen ist nicht bekannt.

• Hörverlust: über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust wurde bei Patienten unter Itraconazol-Behandlung berichtet. Bei einigen dieser Berichte wurde eine gleichzeitige Behandlung mit Chinidin durchgeführt, was kontraindiziert ist (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht gewöhnlich vorüber, wenn die Behandlung beendet wird, kann aber bei einigen Patienten bestehen bleiben.

• Itraconazol scheint einen negativ ino­tropen Effekt zu haben. Die Anwendung von Itraconazol ist mit Berichten über dekompensierte Herzinsuffizienz ver­bunden. Itraconazol darf bei Patienten mit bestehender dekompensierter Herz­insuffizienz oder dekompensierter Herz­insuffizienz in der Krankengeschichte nicht angewendet werden, außer wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken deutlich überwiegt. Bei der Abwägung des Nutzens und der Risiken der Be­handlung für den einzelnen Patienten sind Faktoren wie die Schwere der In­dikation, Dosierung und individuelle Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz zu berücksichtigen. Zu den Risikofaktoren zählen ischämi­sche Herzerkrankungen und Herzklap­penerkrankungen, bedeutende Lungen­erkrankungen wie chronisch obstruk­tive Lungenerkrankungen sowie Nieren­versagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Be­troffene Patienten sollten über die Symp­tome einer dekompensierten Herzin­suffizienz informiert werden, mit be­sonderer Vorsicht behandelt und wäh­rend der Behandlung auf Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz überwacht werden. Treten während der Behandlung derartige Symptome auf, ist Itraconazol abzusetzen.

• Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit Itraconazol und Cal­ciumkanalblockern (siehe Abschnitt 4.5).

• Itraconazol ist ein wirksamer CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol und Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu klinisch relevanten Wechsel­wirkungen führen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol und Ergotalkaloiden wie Ergotamin kann aufgrund der CYP3A4-Hemmung durch Itraconazol zu höheren Blutspiegeln der Ergotalkaloide und so zu Symptomen eines Ergotismus führen.

• Es liegen keine Informationen bezüg­lich Kreuzallergien zwischen Itraconazol und anderen Azol-Antimykotika vor. Bei der Verordnung von Itraconazol an Patienten mit bekannter Überempfind­lichkeit gegenüber anderen Azolen ist deshalb Vorsicht geboten.

• Es liegen nur geringe klinische Erfah­rungen mit der Anwendung von Itra­conazol bei Kindern vor. Itraconazol 100 mg Hartkapseln sollten deshalb bei Kindern nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

• Aufgrund des Risikos von Schädigun­gen des Feten müssen Frauen im ge­bärfähigen Alter während der Behand­lung mit Itraconazol und bis zum Ein­setzen der ersten Menstruation nach Abschluss der Behandlung zuverläs­sige Verhütungsmethoden anwenden.

• Bei Auftreten einer Neuropathie, die möglicherweise auf Itraconazol zurück­zuführen ist, ist die Behandlung ab­zusetzen.

• Itraconazol sollte nicht innerhalb von 2 Wochen nach Beendigung einer Be­handlung mit CYP3A4-induzierenden Substanzen (Rifampicin, Rifabutin, Phe­nobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut) angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Itra­conazol mit diesen Substanzen kann zu subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Itraconazol und somit zu Behand­lungsversagen führen.

• Bei Fluconazol-resistenten Stämmen der Candida-Spezies kann nicht davon ausgegangen werden, dass sie Itra­conazol-empfindlich sind. Idealerweise ist vor Beginn der Behandlung mit Itra­conazol ein Empfindlichkeitstest durch­zuführen.

• Dieses Arzneimittel enthält Sucrose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galac­tose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Itraconazol AL 100 mg Hartkapseln nicht einneh­men.

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.

CYP3A4-Induktoren

Es wurden Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin, Rifabutin und Phenytoin durch­geführt, die wirksame CYP3A4-Induktoren sind. Die Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Hydroxy-Itraconazol war in diesen Studien so stark verringert, dass die Wirk­samkeit deutlich herabgesetzt sein könnte. Eine Kombination von Itraconazol mit wirk­samen Enzyminduktoren wird nicht emp­fohlen. Ähnliche Wirkungen sind auch für andere Enzyminduktoren wie Carbama­zepin, Phenobarbital und Isoniazid zu er­warten. Itraconazol sollte auch nicht inner­halb von zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Arzneimitteln gegeben werden, die die Aktivität von CYP3A4 in­duzieren.

CYP3A4-Inhibitoren

Da Itraconazol hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert wird, können wirksame In­hibitoren dieses Enzyms die Bioverfügbar­keit von Itraconazol erhöhen. Beispiele sind: Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Sildenafil, Tadalafil, bestimmte Antineoplastika, Siro­limus, Clarithromycin und Erythromycin. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Sil­denafil wird eine Senkung der Dosis auf 25 mg empfohlen.

Omeprazol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Itraco­nazol und Omeprazol (ein Protonenpum­peninhibitor) war die Aufnahme von Itra­conazol um 65 % verringert. Diese Wech­selwirkung ist vermutlich auf eine ver­minderte Resorption zurückzuführen, die pH-abhängig ist. Bei der Anwendung anderer Protonenpumpeninhibitoren ist ein ähnlicher Effekt zu erwarten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Itraconazol ist ein wirksamer CYP3A4-Inhibitor und hemmt den Metabolismus von Substanzen, die Substrate dieses Enzyms sind. Itraconazol ist auch ein wirk­samer P-Glykoprotein-Inhibitor. Bei gleich­zeitiger Behandlung mit Itraconazol und CYP3A4- und/oder P-Glykoprotein-Subs­traten kann es zu einer Verstärkung und/ oder Verlängerung ihrer Wirkung sowie zu einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen kommen.

Kontraindizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3) sind

• Terfenadin, Astemizol, Bepridil, Pimozid, Levacetylmethadol (Levomethadyl), Cisaprid, Dofetilid, Mizolastin, Chinidin und Sertindol, da die gleichzeitige Anwendung zu erhöhten Plas­maspiegeln dieser Substrate und somit zu Verlängerungen des QTc-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen kann

• über CYP3A4 metabolisierte HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Sim­vastatin, Atorvastatin und Lovastatin.

• Triazolam, oral angewendetes Midazolam

• Ergotalkaloide wie Dihydroergotamin, Ergometrin (Ergonovin), Ergotamin und Methylergometrin (Methylergonovin). Zu Wech­selwirkungen mit Ergotalkaloiden siehe Abschnitt 4.4.

• Eletriptan

• Nisoldipin

Bei der gleichzeitigen Anwendung der folgenden Arzneimittel kann eine Dosis­anpassung erforderlich sein

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Itraconazol mit anderen CYP3A4-Subs­traten ist Vorsicht geboten. Die Plasma­spiegel sowie die Wirkung und die Neben­wirkungen der Begleitmedikationen sollten überwacht werden und eine Dosisan­passung kann notwendig sein. Es sollte beachtet werden, dass die folgende Liste nicht vollständig ist und dass es auch mit anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, zu Wechselwirkun­gen mit Itraconazol kommen kann.

- Calciumkanalblocker, die über CYP3A4 metabolisiert werden (Dihydropyridine, Verapamil).

- Orale Antikoagulanzien

Itraconazol kann die Wirkung von Warfarin verstärken. Bei Anwendung dieser Kombi­nation wird eine Überwachung der Pro­thrombinzeit empfohlen.

- HIV-Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Indinavir, Saquinavir

Da HIV-Proteaseinhibitoren haupt­sächlich über CYP3A4 metabolisiert werden, sind bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraco­nazol erhöhte Plasmaspiegel zu erwarten.

- Substanzen zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wie Sildenafil und Tadalafil

Itraconazol kann die Plasmaspiegel dieser Substanzen steigern und in der Folge zu Nebenwirkungen führen.

- Bestimmte Antineoplastika wie Vinca-Alka­loide, Busulfan, Docetaxel und Trime­trexat

Itraconazol kann den Metabolismus dieser Substanzen hemmen. Bei gleichzeitiger Anwendung war die Busulfan-Clearance um 20 % gesenkt.

- Bestimmte Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus

Itraconazol kann die Plasmaspiegel dieser Substanzen erhöhen und in der Folge zu Nebenwirkungen führen. Die Plasmakon­zentrationen von Ciclo­sporin, Tacrolimus und Sirolimus müssen bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol überwacht werden.

- Digoxin

Itraconazol hemmt das P-Glykoprotein. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin und Itraconazol führte zu erhöhten Plasma­konzentrationen von Digoxin und Symp­tomen einer Digoxintoxizität. Als Ursache vermutet man eine verminderte renale Clearance von Digoxin, da Itraconazol mög­licherweise die Wirkung des P-Glykopro­teins hemmt, das Digoxin aus den Nieren­tubuli in den Urin transportiert. Bei der gleichzeitigen Anwendung mit Itraconazol müssen die Plasmaspiegel von Digoxin engmaschig überwacht werden.

- Dexamethason

Itraconazol vermindert die Clearance von intravenös angewendetem Dexametha­son um 68 %.

- Methylprednisolon

Itraconazol hemmt den Metabolismus von Methylprednisolon. Eine 4-fach erhöhte Exposition und eine 2-fach verlängerte Halbwertszeit wurden beobachtet. Wenn die Dosis, vor allem während einer Lang­zeitbehandlung, nicht angepasst wird, können Steroid-Nebenwirkungen auftreten.

- Alprazolam

Die gleichzeitige Anwendung von Itraco­nazol und Alprazolam führte zu einer Hem­mung der Alprazolam-Clearance um 60 %. Erhöhte Plasmakonzentrationen könnten die hypnotische und sedierende Wirkung verstärken und verlängern.

- Buspiron

Die gleichzeitige Anwendung von Itraco­nazol und Buspiron (orale Einmaldosis) führte zu einem signifikanten (19-fachen) Anstieg der Bioverfügbarkeit. Eine Dosis­anpassung ist notwendig, wenn Itraconazol und Buspiron gleichzeitig angewendet werden müssen.

- Andere: Alfentanil, Brotizolam, Car­bama­zepin, Cilostazol, Disopyramid, Ebastin, Halofantrin, intravenös ange­wendetes Midazo­lam, Reboxetin, Repa­glinid, Rifa­butin

Die Bedeutung der Konzentrations­anstiege und die klinische Relevanz dieser Ver­änderungen während einer gleichzeitigen Behandlung mit Itra­conazol müssen noch geklärt werden.

Daten über eine begrenzte Anzahl von Schwangeren unter Kurzzeitbehandlung mit Itraconazol lassen bisher nicht auf schädliche Auswirkungen schließen. Es gibt keine dokumentierten Daten zur Lang­zeitbehandlung mit Itraconazol von Schwan­geren. In tierexperimentellen Studien hatte Itraconazol schädliche Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). Itraconazol sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Itraconazol wird in die menschliche Mutter­milch ausgeschieden. Es wird nicht emp­fohlen, während der Behandlung mit Itra­conazol zu stillen.

Es wurden keine Studien zu den Auswir­kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedie­nen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass unter bestimmten Umständen Schwin­del auftreten kann.

Bei ca. 9 % der Patienten ist während der Behandlung mit Itraconazol mit dem Auf­treten von Nebenwirkungen zu rechnen. Insbesondere unter Langzeitbehandlung (etwa 1 Monat) war die Häufigkeit von Nebenwirkungen größer (etwa 15 %). Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkun­gen betrafen den Magen-Darm-Trakt, die Leber und die Haut.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10 000) Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Auf der Grundlage der Erfahrungen seit der Markteinführung wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:

Sehr selten: Thrombozytopenie.

Sehr selten: Anaphylaktische, anaphy­laktoide und allergische Reaktionen.

Sehr selten: Hypokaliämie, Hypertrigly­zeridämie.

Sehr selten: Periphere Neuropathie, Kopf­schmerzen und Schwindel.

Sehr selten: Dekompensierte Herzinsuffi­zienz.

Sehr selten: Lungenödem.

Sehr selten: Bauchschmerzen, Erbrechen, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhoe und Ob­stipation.

Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis

Sehr selten: Akutes, letales Leberversagen, schwere Hepatotoxizität, Hepatitis, cho­lestatischer Ikterus und reversible Anstiege der Leberenzyme.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Angioödem, Nesselsucht, Haarausfall, Hautausschlag und Juckreiz.

Sehr selten: Menstruationsstörungen.

Sehr selten: Ödeme.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit von oralem Itraconazol wurde mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen anhand von 250 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren, die an fünf offenen klinischen Studien teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten wenigstens eine Dosis Itraconazol Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Behandlung oraler Candidosen oder systemischer Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (36,0%), Fieber (30,8%), Diarrhö (28,4%), Schleimhautentzündung (23,2%), Hautausschlag (22,8%), Bauchschmerzen (17,2%), Übelkeit (15,6%), Hypertonus (14,0%) und Husten (11,2%). Die Natur der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Im Fall einer Überdosierung sollte dem Patienten etwas zu trinken gegeben werden und Erbrechen induziert oder eine Magenspülung durchgeführt werden. Im Anschluss daran sollte Aktivkohle oder ein Laxans gegeben werden. Ein Antidot ist nicht bekannt.

Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.

Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate.

ATC-Code: J02AC02

Itraconazol ist eine synthetisch herge­stellte Triazolverbindung mit fungizider Wir­kung gegen Dermatophyten, Hefen, Asper­gillus spp. und andere pathogene Pilze.

Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt die Biosynthese von Ergosterol, das wichtigste Sterol in der Zell­membran von Hefen und Pilzen, in Kon­zentrationen von gewöhnlich ≤ 0,025 bis 0,8 µg/ml. Dies resultiert in Änderungen der Permeabilität und Lipidzusammenset­zung der Zellmembran.

Mikrobiologie

Die folgenden Erreger gelten als emp­findlich gegenüber Itraconazol:

• Dermatophyten (Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum, Microspo­rum spp.).

• Hefepilze (Candida albicans und andere Candida spp., Pityrosporum ovale, Cryp­tococcus neoformans, Candida glabrata).

• Aspergillus fumigatus und andere As­pergillus spp.

• dimorphe Pilze: Sporothrix schenckii, Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Fonsecaea spp., Clado­sporium spp., Blastomyces dermatitidis.

Candida glabrata, Candida krusei und Candida tropicalis weisen innerhalb der Candida-Spezies im Allgemeinen die geringste Empfindlich­keit gegenüber Itraconazol auf. Einige Isolate zeigen in vitro sogar eine Resistenz gegen Itraconazol.

Die wichtigsten Pilze, die nicht durch Itra­conazol gehemmt werden, sind Zygomy­zeten (z. B. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. und Absidia spp.), Fusa­rium spp., Scedosporium spp. und Sco­pulariopsis spp.

Die in vitro-Empfindlichkeit wird beeinflusst durch die Größe des Inokulums, die Inku­bationstemperatur, die Wachstumsphase des Pilzes und insbesondere durch das verwendete Medium. Die MHK-Werte kön­nen sich deshalb stark unterscheiden.

Eine Azolresistenz scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig auf mehrere genetische Mutationen zurückzuführen. Es wurden verschiedene Resistenzmecha­nismen beschrieben, darunter eine vermin­derte Affinität der 14α-Demethylase zur Azolgruppe. Ursache dieser verminderten Affinität kann eine Überexpression oder eine Punktmutation in ERG11 sein, das Gen, das die 14α-Demethylase codiert. In den meisten Fällen ist die Azolresistenz auf die Expression eines Effluxpumpen­systems in den Pilzen zurückzuführen. Bei Pilzen scheint es nicht zu einer Übertra­gung der Resistenzgene zwischen nicht­verwandten Organismen zu kommen, und klinische Isolate sind häufig nicht mitei­nander verwandt. Die Wahrscheinlichkeit, dass Pilzresistenzen in großem Maßstab zu einer Abnahme der Empfindlichkeit füh­ren, wie man dies von Bakterien kennt, ist gering. Eine Kreuzresistenz zwischen Azol-Antimykotika ist für Patienten beschrieben, die klinisch resistent gegen Clotrimazol waren. Mehrfach erhöhte MHK-Werte ge­genüber Itraconazol wurden bisher nur bei im Labor selektierten Mutanten von Aspergillus fumigatus beobachtet.

Die Verträglichkeit und Sicherheit von Itraconazol wurde mit der Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen an 103 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 14 Jahren (median 5 Jahre) in einer offenen unkontrollierten Phase-III-Studie untersucht. Die meisten Patienten (78%) waren wegen hämatologischer Malignitäten einer allogenen Knochen¬mark-Transplantation unterzogen worden. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg Itraconazol pro Tag als einfache oder geteilte Dosis in Form der Lösung zum Einnehmen. Aufgrund des Studiendesigns konnte bezüglich der Wirksamkeit keine formale Schlussfolgerung abgeleitet werden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein definitiver oder möglicher Zusammenhang mit Itraconazol gesehen wurde, waren Übelkeit, anomale Leberfunktion und Bauchschmerzen.

Die Plasmaspiegel zeigen sowohl bei Ein­mal- als auch Mehrfachgabe große inter­individuelle Unterschiede.

Maximale Plasmaspiegel des unverän­derten Wirkstoffs werden innerhalb von 2-5 Stunden nach Einnahme erzielt. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itra­conazol beträgt 55 %. Die maximale orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol wird erzielt, wenn die Kapseln direkt nach einer Mahl­zeit eingenommen werden.

Itraconazol bindet zu 99,8 % an Plasma­proteine. Im Blut liegt Itraconazol zu 5 % zellgebunden vor, zu 95 % plasmapro­teingebunden und nur zu 0,2 % in gelöster Form. Die Konzentration von Itraconazol im Vollblut beträgt 60 % der Konzentration im Plasma.

In keratinhaltigen Geweben, insbesondere in Haut und Nägeln, sind die Itraconazol-Konzentrationen bis zu 4-mal höher als die Plasmakonzentrationen. Die Elimination von Itraconazol aus der Haut und aus den Nägeln hängt von der Regeneration der Epidermis bzw. dem Wachstum der Nägel ab. Deshalb bleiben therapeutische Spiegel nach Absetzen einer mehrwöchigen Be­handlung in der Haut über 2-4 Wochen und in den Nägeln über 6-9 Monate erhalten.

Itraconazol wird über Talgdrüsen und in einem geringen Ausmaß über Schweiß­drüsen auf die Haut ausgeschieden. Es erreicht die Epidermis auch über die Ke­ratinozyten des Stratum basale. Itracona­zol dringt auch gut in andere Gewebe ein, die von Pilzinfektionen betroffen sein kön­nen. Die in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln gemessenen Konzentrationen waren 2- bis 3-mal höher als die entsprechenden Plasmakonzentra­tionen.

Im Vaginalgewebe bleiben nach zweima­liger Gabe von 2 Kapseln an einem Tag therapeutische Spiegel über 2-3 Tage er­halten.

Nach einer 3-tägigen Therapie mit einmal täglich 2 Kapseln bleiben therapeutische Spiegel im Vaginalgewebe über 2 Tage erhalten.

Itraconazol wird in der Leber, vor allem über das CYP3A4 Isoenzym metabolisiert. Einer der Metaboliten ist Hydroxy-Itraconazol, das in vitro eine vergleichbare antimyko­tische Aktivität aufweist wie Itraconazol. Die mittels Bioassay bestimmten Spiegel liegen daher etwa 3-fach höher als der mit­tels HPLC bestimmte Itraconazol-Spiegel.

Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol beträgt 17 Stunden nach Einmalgabe und steigt bei Mehrfachgabe auf 34-42 Stunden. Die Pharmakokinetik von Itraconazol ist nicht linear; der Wirkstoff reichert sich dem­entsprechend nach Mehrfachgabe im Plas­ma an. Steady state-Konzentrationen werden innerhalb von 15 Tagen erreicht; die C_max beträgt 0,5 µg/ml nach Anwendung von 100 mg Itraconazol einmal täglich, 1,1 µg/ml nach Anwendung von 200 mg Itraconazol einmal täglich und 2,0 µg/ml nach Anwen­dung von 200 mg Itraconazol zweimal täglich. Die Plasmakonzentrationen von Itraconazol fallen nach Absetzen der Be­handlung innerhalb von 7 Tagen auf Werte beinahe unterhalb der Nachweisgrenze. Aufgrund eines Sättigungsmechanismus während der Metabolisierung in der Leber nimmt die Itraconazol-Clearance bei hö­heren Dosierungen ab.

3-18 % der eingenommenen Dosis werden unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden. Im Urin liegen 0,03 % der eingenom­menen Dosis unverändert vor.

In der Leber wird Itraconazol zu zahlreichen Metaboliten abgebaut, die mit dem Stuhl und dem Urin (etwa 40 %) ausgeschieden werden.

An neutropenischen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren wurden zwei pharmakokinetische Studien, in denen die 5 mg/kg Itraconazol als Lösung zum Einnehmen einmal oder zweimal täglich verabreicht wurde, durchgeführt. Die Itraconazol-Exposition war bei älteren Kindern und Jugendlichen (6 bis 14 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Kindern etwas höher. Bei allen Kindern und Jugendlichen wurden effektive Itraconazol-Plasmakonzentrationen innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn erreicht und während der Behandlung aufrechterhalten.

In Studien zur subakuten und chronischen Toxizität wurden Nebenwirkungen in Neben­nieren, Leber und Ovarien weiblicher Ratten beobachtet. Bei Ratten kam es zu Fettstoff­wechselstörungen. Nicht klinische Studien ergaben keinen Hinweis auf die Entwick­lung genetischer Mutationen. Die toxischen Effekte traten unter klinisch relevanten Plas­maspiegeln auf. Die klinische Bedeutung dieser in Tierstudien beobachteten Wir­kungen ist nicht bekannt.

In präklinischen Studien zeigte sich bei männlichen Ratten nach einer 2-jährigen Behandlung eine höhere Inzidenz von Weichteilsarkomen. Das potentielle Risiko beim Menschen ist nicht bekannt.

Es gibt keinen Hinweis auf einen primären Einfluss von Itraconazol auf die Fertilität. In hohen Dosen führte Itraconazol bei Rat­ten und Mäusen zu einer erhöhten, dosis­abhängigen maternalen Toxizität, Embryo­toxizität und Teratogenität. Bei Ratten zeigte sich die Teratogenität in Form schwerer Skelettanomalien; bei Mäusen in Form von Enzephalozelen und Makroglossie.

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets (Sucrose [Saccha­rose], Maisstärke), Hypromellose, Sorbitan­stearat, hochdisperses Siliciumdioxid.

Kapselhülle:

Gelatine, Eisen(III)-oxid (E 172), Titan­dioxid (E 171).

1 Hartkapsel enthält weniger als 0,02 BE.

Nicht zutreffend.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Nicht über 30ºC lagern.

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen

OP mit 14 Hartkapseln (N1)

OP mit 15 Hartkapseln (N1)

OP mit 28 Hartkapseln (N1)

OP mit 30 Hartkapseln (N1)

Keine besonderen Anforderungen.

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63168.00.00

14.02.2006

Juni 2011

Verschreibungspflichtig