Document: 11.02.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 13.03.2014   Fachinformation (deutsch)
• 11.02.2013   Fachinformation (deutsch)

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Levocetirizin Glenmark 5 mg Filmtabletten

1 Filmtablette enthält 5 mg Levocetirizindihydrochlorid

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung: 60,27 mg Lactose pro Tablette.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Filmtabletten.

Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchlinie auf einer Seite, mit der Prägung G auf beiden Hälften neben der Bruchlinie, und glatt auf der anderen Seite. Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

Symptomatische Behandlung bei allergischer Rhinitis (einschließlich persistierender allergischer Rhinitis) und chronischer idiopathischer Urtikaria.

Die Filmtabletten sind unzerkaut mit Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Es wird empfohlen, die tägliche Dosis auf einmal einzunehmen.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren

Die empfohlene Tagesdosis beträgt einmal täglich 5 mg (1 Filmtablette).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten mit mittelmäßig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

Kinder von 6 bis 12 Jahren

Die empfohlene Tagesdosis beträgt einmal täglich 5 mg (1 Filmtablette).

Kinder von 2 bis 6 Jahren

Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren ist eine Dosisanpassung mit den Filmtabletten nicht möglich. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Formulierung von Levocetirizin zu verwenden.

Kinder und Kleinkinder die jünger als 2 Jahre alt sind

Die Verwendung von Levocetirizin wird nicht empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Dosierungsintervalle müssen entsprechend der Nierenfunktion individuell angepasst werden. Die Dosisanpassung sollte gemäß der folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-Clearance (CLcr) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr (ml/min) kann nach folgender Formel aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) bestimmt werden:

Clcr =

Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Gruppe	Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosis und Einnahmehäufigkeit
Normal	80	5 mg einmal täglich
Leicht	50 – 79	5 mg einmal täglich
Mäßig	30 – 49	5 mg einmal alle 2 Tage
Schwer	< 30	5 mg einmal alle 3 Tage
Terminale Niereninsuffizienz - dialysepflichtige Patienten	< 10-	kontraindiziert

Bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis auf individueller Basis unter Berücksichtigung der renalen Clearance des Patienten und dem Körpergewicht angepasst werden. Für pädiatrische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine spezifischen Daten verfügbar.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit ausschließlich eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und eingeschränkter Nierenfunktion wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Dauer der Anwendung

Eine intermittierende allergische Rhinitis (Symptome < 4 Tage/Woche oder kürzer als 4 Wochen) muss abhängig von der Erkrankung und ihrer Vorgeschichte behandelt werden, die Behandlung kann abgesetzt werden, sobald die Symptome verschwunden sind und wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome wiederkehren. Bei einer persistierenden allergischen Rhinitis (Symptome > 4 Tage/Woche und länger als 4 Wochen) kann dem Patienten während der gesamten Dauer der Allergenexposition eine kontinuierliche Behandlung empfohlen werden. Klinische Erfahrungen mit 5 mg Levocetirizin als Tabletten liegen über 6 Monate Anwendung vor. Bei chronischer Urtikaria und chronisch allergischem Schnupfen liegen klinische Erfahrungen für das Razemat (Ceterizin) bis zu einem Jahr vor.

Überempfindlichkeit gegen Levocetirizin, andere Piperazinderivate oder einen der sonstigen Bestandteile.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Schwere Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min.

Die Verabreichung von Levocetirizin an Kinder und Kleinkinder, die jünger als 2 Jahre alt sind, wird nicht empfohlen. Für Kinder zwischen 2- 6 Jahren wird die Anwendung der Filmtabletten nicht empfohlen, da mit dieser Formulierung keine geeignete Dosisanpassung möglich ist. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Formulierung von Levocetirizin zu verwenden.

Bei gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol ist Vorsicht geboten (siehe Wechselwirkungen).

Mit Levocetirizin wurden keine Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt (auch keine Studien mit CYP3A4-Induktoren); in Studien mit dem Racemat Cetirizin wurde gezeigt, dass keine klinisch relevanten unerwünschten Wechselwirkungen (mit Pseudoephedrin, Cimetidin, Ketoconazol, Erythromycin, Azithromycin, Glipizid und Diazepam) auftreten. Bei einer Studie mit mehrtägiger Gabe von Theophyllin (400 mg täglich) wurde eine geringe Abnahme der Cetirizin-Clearance (16%) beobachtet, während die Verfügbarkeit von Theophyllin durch die gleichzeitige Cetirizin-Gabe nicht verändert wurde.

Das Ausmaß der Resorption von Levocetirizin wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht vermindert, obwohl die Resorptionsgeschwindigkeit herabgesetzt ist.

Bei empfindlichen Patienten könnte die gleichzeitige Verabreichung von Cetirizin oder Levocetirizin und Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Mitteln Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem haben, obwohl für das Racemat Cetirizin gezeigt wurde, dass die Wirkung von Alkohol nicht verstärkt wird.

Für Levocetirizin liegen keine klinischen Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien geben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder die postnatale Entwicklung. Bei der Verschreibung an Schwangere oder Stillende ist Vorsicht geboten.

Vergleichende klinische Studien ergaben keine Hinweise, dass Levocetirizin in der empfohlenen Dosierung die geistige Wachsamkeit, Reaktionsfähigkeit oder die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeuges beeinträchtigt.

Allerdings können bei einigen Patienten unter Levocetirizin Schläfrigkeit, Müdigkeit und Asthenie auftreten. Daher sollten Patienten, die Auto fahren, ohne sicheren Halt arbeiten oder Maschinen bedienen, die individuelle Reaktion auf das Arzneimittel berücksichtigen.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach folgendem Schema definiert:

<Sehr häufig (1/10)>

<Häufig (1/100 bis <1/10)>

<Gelegentlich (1/1.000 bis <1/100)>

<Selten (1/10.000 bis <1/1.000)>

<Sehr selten (≤1/10.000)>

<nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)>

Systemorgan- klasse	Sehr häufig (³1/10)	Häufig (³1/100 bis <1/10)	Gelegentlich (³1/1.000 bis <1/100)	Sehr selten (≤1/10.000)
Untersuchungen				Gewichtszunahme, abnormale Leberfunktionstests
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlich-keitsreaktion einschließlich Anaphylaxie
Psychiatrische Erkrankungen				Aggression, Agitiertheit
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Schläfrigkeit		Konvulsion
Augenerkrankungen				Sehstörungen
Herzerkrankungen				Herzklopfen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Mundtrockenheit	Bauchschmerzen	Übelkeit
Leber- und Gallenerkrankungen				Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes				angioneurotisches Ödem, fixes Arzneimittel-exanthem, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen			Asthenie	Muskelschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit

a) Symptome

Symptome einer Überdosierung zeigen sich bei Erwachsenen mit Schläfrigkeit, bei Kindern initial mit Agitiertheit und Ruhelosigkeit, gefolgt von Schläfrigkeit.

b) Maßnahmen bei Überdosierung

Für Levocetirizin ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische oder unterstützende Behandlung empfohlen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, sofern die Überdosierung noch nicht lange zurückliegt. Levocetirizin ist nur unvollständig dialysierbar.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihistaminika zur systemischen Anwendung,

Piperazin-Derivat, ATC-Code: R06A E09.

Levocetirizin, das (R)-Enantiomer von Cetirizin, ist ein potenter, selektiver, peripherer H1-Rezeptorantagonist.

Bindungsstudien haben ergeben, dass Levocetirizin eine hohe Affinität zu humanen H1-Rezeptoren (Ki = 3,2 nmol/l) besitzt. Die Affinität von Levocetirizin ist damit doppelt so hoch wie die von Cetirizin (Ki=6,3 nmol/l). Levocetirizin dissoziiert von den H1-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 115 ± 38 Minuten. Die Rezeptorbesetzung von Levocetirizin betrug nach einmaliger Anwendung 90 % nach 4 Stunden und 57 % nach 24 Stunden.

In pharmakodynamischen Studien bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Levocetirizin in nur halber Dosierung von Cetirizin sowohl auf der Haut als auch in der Nase eine mit Cetirizin vergleichbare Wirkung hat.

Die pharmakodynamische Aktivität von Levocetirizin wurde in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht:

In einer Vergleichsstudie zu den Wirkungen von Levocetirizin 5 mg, Desloratadin 5 mg und Placebo auf die histamininduzierte Erythem- und Quaddelbildung führte die Levocetirizin-Therapie im Vergleich zu Placebo und Desloratadin zu einer signifikant reduzierten Erythem- und Quaddelbildung, die in den ersten 12 Stunden am ausgeprägtesten war und 24 Stunden lang anhielt (p<0,001).

In placebokontrollierten Studien wurde mittels Modell der Allergenprovokationskammer für Levocetirizin 5 mg zur Kontrolle von polleninduzierten Symptomen der Wirkungseintritt 1 Stunde nach Substanzeinnahme beobachtet.

In-vitro-Studien (Boyden-Kammer und Zellschicht-Techniken) ergaben, dass Levocetirizin die Eotaxin-induzierte transendotheliale Migration von Eosinophilen sowohl durch Haut- als auch durch Lungenzellen inhibiert. In einer experimentellen pharmakodynamischen in vivo Studie (Hautkammertechnik) zeigten sich bei 14 erwachsenen Patienten im Vergleich zu Placebo in den ersten 6 Stunden einer polleninduzierten Reaktion drei wesentliche inhibitorische Wirkungen von Levocetirizin 5 mg: Hemmung der Freisetzung von VCAM-1, Modulation der vaskulären Permeabilität und eine verminderte Anlockung von Eosinophilen.

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Levocetirizin wurde in mehreren doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis und perennialer allergischer Rhinitis oder persistierender allergischer Rhinitis nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass Levocetirizin die Symptome einer allergischen Rhinitis, in einigen Studien einschließlich der nasalen Obstruktion, signifikant verbessert.

In einer 6-monatigen klinischen Studie bei 551 erwachsenen Patienten (von denen 276 mit Levocetirizin behandelt wurden) mit persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an 4 Tagen pro Woche über mindestens 4 aufeinander folgende Wochen) sowie Hausstaubmilben- und Gräserpollensensibilisierung wurde gezeigt, dass 5 mg Levocetirizin die Gesamtsymptomatik der allergischen Rhinitis über die ganze Studiendauer klinisch und statistisch signifikant besser linderten als Placebo. Eine Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet. Während der gesamten Studiendauer verbesserte Levocetirizin signifikant die Lebensqualität der Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levocetirizin-Tabletten bei Kindern wurde in 2 placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten im Alter von 6–12 Jahren untersucht, die an saisonaler bzw. perennialer allergischer Rhinitis litten. In beiden Studien führte Levocetirizin zu einer signifikanten Verbesserung der Symptome und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.

In einer placebokontrollierten klinischen Studie bei 166 Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria wurden 85 Patienten mit Placebo und 81 Patienten mit einmal täglich 5 mg Levocetirizin 6 Wochen lang behandelt. Die Behandlung mit Levocetirizin führte im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten Rückgang des Juckreizschweregrades in der ersten Woche und über die gesamte Behandlungsdauer. Levocetirizin verbesserte im Vergleich zu Placebo auch in höherem Maße die gesundheitsbezogene Lebensqualität, die anhand des Dermatology Life Quality Index beurteilt wurde.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik:

Die Wirkung auf die histamininduzierten Hautreaktionen erfolgt nicht phasengleich mit den Plasmakonzentrationen.

Im EKG wurden keine relevanten Auswirkungen von Levocetirizin auf das QT-Intervall beobachtet.

Die Pharmakokinetik von Levocetirizin ist linear sowie dosis- und zeitunabhängig, wobei die interindividuelle Variabilität gering ist. Das pharmakokinetische Profil ist identisch bei Gabe von Levocetirizin in Form des einen Enantiomers oder als Cetirizin. Im Verlauf der Resorption und Elimination tritt keine chirale Inversion auf.

Resorption:

Levocetirizin wird nach oraler Applikation schnell und umfassend resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 0,9 Stunden nach Einnahme erreicht. Der Steady State wird nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Konzentrationen nach einer Einmalgabe von 5 mg bzw. nach einer mehrtägigen Gabe von 1-mal täglich 5 mg betragen 270 ng/ml bzw. 308 ng/ml. Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, die maximale Plasmakonzentration wird aber hierdurch reduziert und erst verzögert erreicht.

Verteilung:

Zur Verteilung von Levocetirizin beim Menschen liegen keine Daten vor, auch nicht zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Bei Ratten und Hunden wurden die höchsten Gewebespiegel in Leber und Nieren gefunden, die niedrigsten im zentralen Nervensystem.

Levocetirizin ist zu 90 % an Plasmaproteine gebunden. Die Verteilung von Levocetirizin ist eingeschränkt und das Verteilungsvolumen beträgt 0,4 l/kg.

Biotransformation:

Beim Menschen werden weniger als 14 % der Levocetirizin-Dosis metabolisiert. Daher ist anzunehmen, dass Unterschiede aufgrund genetischer Polymorphismen oder gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibitoren vernachlässigbar sind. Zu den Metabolisierungsprozessen gehören aromatische Oxidation, N- und O-Dealkylierung und Taurin-Konjugation. Die Dealkylierung wird primär über CYP3A4 vermittelt, während zahlreiche und/oder nicht identifizierte CYP-Isoformen an der aromatischen Oxidation beteiligt sind. Levocetirizin hat in Konzentrationen, die weit über den nach einer oralen Dosis von 5 mg erreichten maximalen Konzentrationen liegen, keine Wirkung auf die Aktivitäten der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4.

Da Levocetirizin nur zu einem geringen Teil metabolisiert wird und zu keiner Enzyminhibition führt, sind Wechselwirkungen mit anderen Substanzen unwahrscheinlich.

Elimination:

Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,9 ± 1,9 Stunden. Die mittlere apparente Gesamtkörperclearance beträgt 0,63 ml/min/kg. Der Hauptausscheidungsweg von Levocetirizin und seiner Metaboliten ist die renale Ausscheidung mit durchschnittlich 85,4 % der eingenommenen Dosis. Mit den Faeces werden nur 12,9 % der Dosis ausgeschieden. Levocetirizin wird sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Die apparente Körperclearance von Levocetirizin korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten daher die Dosierungsintervalle von Levocetirizin entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden. Bei Patienten mit anurischer terminaler Niereninsuffizienz ist die Gesamtkörperclearance verglichen mit Gesunden um etwa 80 % verringert. Im Verlauf einer 4-stündigen Standardhämodialyse werden < 10 % der Levocetirizinmenge aus dem Plasma entfernt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Opadry Y-1-7000 bestehend aus:

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 400

Nicht zutreffend.

30 Monate

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Blister: Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen und PVC/PVdC – Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen

5 mg Filmtabletten

Blister: 20, 50, 100

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Glenmark Generics (Europe) Limited,

Laxmi House, 2 B Draycott Avenue,

Kenton,Middlesex, HA3 0BU,

Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestraße 31

82194 Gröbenzell

84581.00.00

[siehe Unterschrift]

Oktober 2012