Lisinopril Comp. Heumann 10 Mg/ 12,5 Mg Tabletten
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Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg Tabletten DK/H/616/01
DE SmPC
64000/031/06/5
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg Tabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Eine Tablette enthält 10 mg Lisinopril (als Dihydrat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform Tablette
Aussehen der Tabletten: weiße, runde, bikonvexe Tabletten auf einer Seite mit „LHZ“ geprägt, auf der anderen mit „22.5“.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie.
Die fixe Kombination Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg (10 mg Lisinopril Dihydrat und 12,5 mg Hydrochlorothiazid) ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit Lisinopril Dihydrat alleine (oder mit Hydrochlorothiazid alleine) nicht ausreichend eingestellt werden kann.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung
Die Wahl einer geeigneten antihypertensiven Dosierung von Lisinopril und Hydrochlorothiazid hängt vom klinischen Bild des Patienten ab.
Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg sollte einmal täglich eingenommen werden.
Die Anwendung der fixen Kombination aus Lisinopril und Hydrochlorothiazid wird üblicherweise nach Dosistitration (Dosiseinstellung) mit den Einzelkomponenten empfohlen.
Wenn klinisch vertretbar, kann eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf die fixe Kombination in Erwägung gezogen werden.
Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg kann angewendet werden bei Patienten, deren Blutdruck mit 10 mg Lisinopril alleine nicht ausreichend eingestellt werden kann.
Die maximale Tagesdosis von 40 mg Lisinopril/25 mg Hydrochlorothiazid sollte nicht überschritten werden.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die einmal täglich angewendet werden, sollte Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg immer etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden.
Nierenfunktionsstörung
Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min darf Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg erst nach einer vorangegangenen Dosistitration der Einzelkomponenten angewandt werden.
Die empfohlene Initialdosis von Lisinopril als Monotherapie beträgt für diese Patienten 5 - 10 mg. Vorangegangene Diuretika-Therapie
Nach der ersten Einnahme von Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg kann es zu einer symptomatischen Hypotonie kommen; dies ist häufiger der Fall bei Patienten mit Flüssigkeits-und/oder Salzmangel infolge einer vorausgegangenen Behandlung mit einem Diuretikum.
Die Behandlung mit Diuretika sollte 2 - 3 Tage vor Therapiebeginn mit Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg abgesetzt werden. Ist dies nicht möglich, sollte die Behandlung mit Lisinopril alleine, mit einer Dosis von 2,5 mg, begonnen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg bei Kindern wurden nicht nachgewiesen.
Ältere Patienten
Klinische Studien zur Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid haben keine Veränderungen der Wirksamkeit oder Verträglichkeit im Alter gezeigt (siehe "Nierenfunktionsstörung").
4.3 Gegenanzeigen
- Nierenarterienstenose
- Überempfindlichkeit gegen Lisinopril oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile oder einen anderen Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer
- Überempfindlichkeit gegen Hydrochlorothiazid oder andere Sulfonamid-Derivate
- Angioödem in der Vorgeschichte unter früherer ACE-Hemmer Therapie
- hereditäres oder idiopathisches Angioödem
- schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)
- schwere Leberfunktionsstörung
- zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)
- gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (siehe Abschnitt 4.5)
- Anurie
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nierentransplantation
Sollte nicht angewendet werden, da keine Erfahrungen bei Patienten mit kürzlich zurückliegender Nierentransplantation vorliegen.
Anaphylaktoide Reaktionen bei Hämodialyse-Patienten
Die Anwendung von Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg ist bei Patienten, die aufgrund eines Nierenversagens einer Hämodialyse bedürfen, nicht indiziert. Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, bei denen bestimmte Hämodialyse-Verfahren durchgeführt wurden (z. B. mit der High-Flux-Membran AN 69 oder während einer Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Apharese mit Dextransulfat) und die gleichzeitig einen ACE-Hemmer erhielten. Bei diesen Patienten sollte die Verwendung einer anderen Dialysemembran oder einer anderen Klasse antihypertensiver Arzneistoffe in Erwägung gezogen werden.
Anaphylaktoide Reaktionen im Zusammenhang mit Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese In seltenen Fällen sind bei Patienten, die ACE-Hemmer während einer Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Apherese mit Dextransulfat erhielten, lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Diese Symptome können durch eine zeitweilige Unterbrechung der ACE-Hemmer-Therapie vor jeder Apherese vermieden werden.
Desensibilisierung
Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie (z. B. gegen Insektengifte) ACE-Hemmer eingenommen haben, sind anhaltende anaphylaktoide Reaktionen aufgetreten. Bei diesen Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn die ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurden, aber sie traten bei unbeabsichtigter ACE-Hemmer-Einnahme wieder auf.
Ethnische Unterschiede
Angiotensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angioödem als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.
Wie andere ACE-Hemmer senkt Lisinopril den Blutdruck bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe unter Umständen weniger wirksam als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Dies ist möglicherweise auf eine höhere Prävalenz von niedrigen Reninwerten bei Hypertonikern mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.
Husten
Während der Einnahme von ACE-Hemmern ist über Husten berichtet worden. Dieser Husten ist im Allgemeinen nicht produktiv, persistierend und bildet sich nach Absetzen der Therapie zurück. Bei der differentialdiagnostischen Abklärung muss stets auch der ACE-Hemmer als Ursache des Hustens in Betracht gezogen werden.
Chirurgische Eingriffe/Anästhesie
Bei Patienten, die sich größeren Operationen unterziehen müssen oder während der Anästhesie mit Stoffen, die eine Blutdrucksenkung bewirken, kann Lisinopril die Bildung von Angiotensin II infolge einer kompensatorischen Renin-Freisetzung blockieren. Falls es zu einem Blutdruckabfall kommt, der auf diesen Wirkmechanismus zurückzuführen ist, kann dies durch Volumenersatz behoben werden.
Störungen im Elektrolythaushalt
Wie bei allen Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitintervallen durchgeführt werden.
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können zu Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) führen. Warnzeichen einer Störung im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, niedriger
Blutdruck, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen. Bei heißem Wetter kann bei ödematösen Patienten auch eine Verdünnungshyponatriämie auftreten. Ein auftretendes Chloriddefizit ist in der Regel mild und bedarf keiner Behandlung. Thiazide erhöhen die Urinausscheidung von Magnesium, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.
Die Calciumausscheidung mit dem Urin kann durch Thiazide beeinträchtigt werden, so dass ein intermittierender und leichter Anstieg des Serumcalciumwertes möglich ist. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann von einem maskierten Hyperparathyreoidismus zeugen. Vor der Durchführung von Nebenschilddrüsen-Funktionstests sollten die Thiazide abgesetzt werden.
Hyperkaliämie
Erhöhungen der Kaliumwerte im Blut wurden bei einigen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, inklusive Lisinopril, behandelt wurden. Zu den Patienten, bei denen ein Risiko für die Entwicklung einer Hyperkaliämie besteht, zählen Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus oder Patienten, die gleichzeitig kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzungsmittel oder kaliumhaltige Salzersatzstoffe verwenden, oder solche Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die mit Erhöhungen der Kaliumwerte im Blut in Zusammenhang gebracht werden (z. B. Heparin). Falls eine gleichzeitige Anwendung der oben genannten Substanzen für nötig gehalten wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Serumkaliums empfohlen (siehe Abschnitt
4.5) .
Diabetiker
Bei Diabetikern, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, sollten die Blutzuckerwerte engmaschig überwacht werden, insbesondere während des ersten Behandlungsmonats mit einem ACE-Hemmer (siehe Abschnitt 4.5).
Lithium
Die Kombination von ACE-Hemmern und Lithium ist grundsätzlich nicht zu empfehlen (siehe Abschnitt
4.5) .
Metabolische und endokrine Effekte
Die Blutzuckerspiegel sollten bei Diabetes-Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder Insulin behandelt werden, während des ersten Monats der Behandlung mit einem ACE-Hemmer engmaschig überwacht werden. Eine Thiazid-Therapie kann die Glukosetoleranz beeinträchtigen. Eine Dosisanpassung von Antidiabetika, einschließlich Insulin kann erforderlich sein. Ein Anstieg der Cholesterin- und Triglyceridspiegel kann mit der Thiaziddiuretika-Therapie in Zusammenhang gebracht werden. Die Behandlung mit Thiaziden kann bei bestimmten Patienten zu Hyperurikämie und/oder Gicht führen. Lisinopril kann jedoch die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen und so die hyperurikämische Wirkung von Hydrochlorothiazid abschwächen.
Dopingtest
Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid kann zu einem positiven Analysenergebnis in einem Dopingtest führen.
Symptomatische Hypotonie
Eine symptomatische Hypotonie tritt bei Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck selten auf. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine symptomatische Hypotonie bei einem Bluthochdruck-Patienten auftritt, ist größer, wenn das Blutvolumen verringert worden ist, z. B. durch Diuretikatherapie, salzarme Ernährung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen, oder wenn der Patient unter schwerer reninabhängiger Hypertonie leidet (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8). Bei diesen Patienten sollte eine regelmäßige Bestimmung der Serumelektrolyte in angemessenen Zeitabständen erfolgen. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine symptomatische Hypotonie sollte der Therapiebeginn und die Dosisanpassung unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder zerebrovaskulärer Erkrankung geboten, da ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder zu einem zerebrovaskulären Ereignis führen kann.
Falls es zu einer Hypotonie kommt, muss der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Eine vorübergehende Hypotonie ist keine Kontraindikation für eine Fortführung der Therapie. Nach Normalisierung von Blutvolumen und Blutdruck kann die Therapie mit einer geringeren Dosis fortgeführt werden oder die Einzelwirkstoffe des Arzneimittels können allein gegeben werden.
Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz, die normalen oder niedrigen Blutdruck haben, kann unter Lisinopril eine zusätzliche systemische Blutdrucksenkung auftreten. Diese Wirkung ist erwartet und gewöhnlich kein Grund für einen Therapieabbruch. Wenn die Hypotonie symptomatisch wird, kann eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg notwendig werden.
Wie auch bei anderen Vasodilatatoren sollte Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg bei Patienten mit Aortenstenose oder hypertropher Kardiomyopathie mit Vorsicht angewendet werden.
Zwar kann bei Anwendung von Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie auftreten, jedoch kann die gleichzeitige Therapie mit Lisinopril eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie verringern. Die Kaliumspiegel sollten regelmäßig kontrolliert werden. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose, bei Patienten mit einer gesteigerten Diurese, bei Patienten ohne ausreichende orale Elektrolytaufnahme und bei Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"). An heißen Tagen kann bei ödematösen Patienten eine Hyponatriämie auftreten. Ein
Chloridmangel ist im Allgemeinen mild und nicht behandlungsbedürftig.
Thiazide können die Calciumausscheidung im Urin verringern und eine leichte, vorübergehende Erhöhung der Serumcalciumspiegel ohne bekannte Störungen des Calciumstoffwechsels verursachen. Eine deutliche Hypercalcämie kann ein Anzeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor einer Untersuchung der
Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden. Es hat sich gezeigt, dass Thiazide die Magnesiumausscheidung im Urin erhöhen. Dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen.
Aorten- und Mitralklappenstenose/hypertrophe Kardiomyopathie
Wie andere ACE-Hemmer sollte Lisinopril bei Patienten mit Mitralklappenstenose und mit einer Einengung des Ausflusstrakts der linken Herzkammer, wie im Falle einer Aortenstenose oder einer hypertrophen Kardiomyopathie, mit Vorsicht angewendet werden.
Nierenfunktionsstörung
Thiazide sind nicht immer die geeigneten Diuretika für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und sind unwirksam bei einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/min oder darunter (entspricht einer mittelschweren oder schweren Niereninsuffizienz).
Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) nicht angewendet werden, bis eine Einstellung mit den Einzelkomponenten gezeigt hat, dass die Dosen, die dem Kombinationspräparat entsprechen, erforderlich sind.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Hypotonie nach Beginn der Behandlung mit ACE-Hemmern zu einer weiteren Einschränkung der Nierenfunktion führen. In diesem Zusammenhang ist über eine akute, normalerweise reversible Niereninsuffizienz berichtet worden.
Bei einigen Patienten, die keine offensichtliche vorbestehende Nierenerkrankung hatten, zeigten sich geringfügige und vorübergehende Erhöhungen der Harnstoffwerte im Blut und der Kreatininwerte im Serum, wenn Lisinopril gleichzeitig mit einem Diuretikum eingenommen wurde. Normalerweise tritt dies eher bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung auf. Es kann eine Dosisreduktion oder das Absetzen des Diuretikums und/oder von Lisinopril erforderlich sein.
Bei einigen Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder bei einer Nierenarterienstenose bei einer Einzelniere, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurden erhöhte Harnstoffwerte im Blut und Kreatininwerte im Serum gemessen, die normalerweise nach Absetzen der Therapie reversibel waren. Dies ist besonders wahrscheinlich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Wenn zusätzlich eine renovaskuläre Hypertonie vorliegt, ist das Risiko für eine schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz erhöht. Bei diesen Patienten muss der Behandlungsbeginn unter strenger ärztlicher Überwachung mit geringer Dosis und vorsichtiger Dosistitration erfolgen. Da eine Diuretika-Therapie ein Risikofaktor für das oben Genannte sein kann, sollte die Nierenfunktion während der ersten Behandlungswochen mit Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg überwacht werden.
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Thiazide eine Azotämie hervorrufen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte des Arzneimittels auftreten. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen der Diuretika-Therapie sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten, die bereits mit Diuretika behandelt werden
Falls möglich, sollte die Diuretikatherapie 2 bis 3 Tage vor Beginn der Therapie mit Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg beendet werden. Bei Patienten, bei denen das Diuretikum nicht abgesetzt werden kann, sollte die Therapie mit Lisinopril allein mit einer Dosis von 5 mg begonnen werden.
Neutropenie/Agranulozytose
Die fixe Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid sollte abgesetzt werden, wenn eine Neutropenie (Neutrophile < 1.000/mm ) auftritt oder vermutet wird.
Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie und Anämie wurden bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne andere erschwerende Faktoren tritt eine Neutropenie selten auf. Neutropenie und Agranulozytose sind reversibel nach Absetzen des ACE-Hemmers.
Lisinopril sollte mit größter Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Gefäßkollagenosen, bei Patienten, die mit Immunsuppressiva, Allopurinol oder Procainamid behandelt werden oder mit einer Kombination dieser erschwerenden Faktoren, insbesondere bei bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen auf eine intensive Antibiotika-Therapie nicht ansprachen.
Bei Anwendung von Lisinopril bei diesen Patienten ist es ratsam, das weiße Blutbild in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren und die Patienten anzuweisen, den Arzt über jedes Anzeichen einer Infektion zu informieren.
Überempfindlichkeit/Angioödem
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern einschließlich Lisinopril behandelt werden, wurde gelegentlich über ein Angioödem des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und/oder des Kehlkopfes berichtet. Dies kann jederzeit während der Behandlung auftreten. In solchen Fällen sollte Lisinopril sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung und Überwachung eingeleitet werden, um die vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung der Patienten zu gewährleisten. Auch in Fällen, in denen sich die Schwellung ohne Beteiligung der Atemwege auf die Zunge beschränkt, bedarf es einer längeren Überwachung des Patienten, da die Behandlung mit Antihistaminika und Kortikosteroiden möglicherweise nicht ausreichend ist.
Sehr selten wurde über Todesfälle bedingt durch Angioödem in Zusammenhang mit Kehlkopfödemen oder Zungenödemen berichtet. Bei Patienten, bei denen die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, tritt wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion auf, insbesondere bei Patienten mit einer Operation im Bereich der Atemwege in der Vorgeschichte. In solchen Fällen ist sofort eine Notfalltherapie einzuleiten. Diese kann die Verabreichung von Adrenalin und/oder das Freihalten der Atemwege umfassen. Der Patient ist sorgfältig ärztlich zu überwachen, bis die Symptome vollständig und anhaltend beseitigt sind.
Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu einem Angioödem als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe.
Patienten mit anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödem, das nicht mit einer ACE-Hemmer-Therapie im Zusammenhang stand, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko, während der Therapie mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem zu entwickeln (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit oder ohne Allergie- oder Bronchialasthma-Vorgeschichte können unter ThiazidTherapie Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Eine Verstärkung oder eine Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes wurde unter Thiazid-Therapie berichtet.
Lebererkrankungen
Thiazide sollten von Patienten mit verminderter Leberfunktion oder fortgeschrittener Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da kleine Verschiebungen im Flüssigkeitsund Elektrolytgleichgewicht ein Leberkoma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3).
Selten wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und bis zur fulminanten hepatischen Nekrose fortschreitet und (manchmal) zum Tode führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg einnehmen und einen Ikterus oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme entwickeln, sollten Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg absetzen und entsprechend ärztlich behandelt werden.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die folgenden Wechselwirkungen zwischen Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg, anderen ACE-Hemmern oder Hydrochlorothiazid-haltigen Arzneimitteln wurden beobachtet.
Lisinopril
Diuretika
Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika während einer Lisinopril-Therapie wird die antihypertensive Wirkung für gewöhnlich verstärkt.
Patienten, welche bereits eine Diuretika-Therapie erhalten, und insbesondere diejenigen, bei denen die diuretische Therapie kürzlich begonnen wurde, können gelegentlich eine übermäßige Herabsetzung des Blutdrucks erfahren, wenn Lisinopril hinzugefügt wird. Die Möglichkeit einer symptomatischen Hypotonie kann durch Absetzen des Diuretikums vor Beginn der Behandlung mit Lisinopril minimiert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) einschließlich Acetylsalicylsäure
Die chronische Anwendung von NSAR (einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren) kann die antihypertensive Wirkung von ACE-Hemmern vermindern. NSAR und ACE-Hemmer haben eine additive Wirkung auf die Zunahme des Serumkaliums und können dadurch eine Verschlechterung der Nierenfunktion verursachen. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Selten kann es zu akutem Nierenversagen, besonders bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, wie älteren oder dehydrierten Patienten, kommen.
Andere Antihypertensiva
Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antihypertensiva kann den hypotensiven Effekt von Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg verstärken. Eine gleichzeitige Anwendung von Glyceroltrinitrat und anderen Nitraten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck zusätzlich senken.
Trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Anästhetika
Bei gleichzeitiger Anwendung von bestimmten Anästhetika, trizyklischen Antidepressiva und Antipsychotika mit ACE-Hemmern kann es zu einem weiteren Abfall des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).
Gold-Verbindungen
Nach Injektion von Gold-Verbindungen (z. B. Natriumaurothiomalat) auftretende nitritoide Reaktionen (Symptome einer Vasodilatation wie Flush, Übelkeit, Schwindel und Hypotonie, die sehr schwerwiegend sein können) wurden häufiger bei Patienten berichtet, die eine ACE-Hemmer-Therapie erhielten.
Sympathomimetika
Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hemmern vermindern; die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.
Antidiabetika
Epidemiologische Studien zeigten bei gleichzeitiger Einnahme von ACE-Hemmern und Antidiabetika (Insulin, orale blutzuckersenkende Arzneimittel) eine Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung mit einem Risiko einer Hypoglykämie. Dieses Phänomen tritt eher während den ersten Behandlungswochen sowie bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion auf.
Nitrate, Acetylsalicylsäure, Thrombolytika und/oder Betablocker
Lisinopril kann begleitend mit Acetylsalicylsäure (kardiologische Dosen), Thrombolytika, Betablockern und/oder Nitraten verwendet werden.
Allopurinol
Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern und Allopurinol erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen.
Ciclosporin
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Ciclosporin erhöht das Risiko einer Nierenschädigung und einer Hyperkaliämie.
Lovastatin
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Lovastatin erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
Hämodialyse
Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg Tabletten sind bei dialysepflichtigen Patienten nicht indiziert, da über ein hohes Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen bei Patienten, die mit High-Flux-Dialysemembranen dialysiert und gleichzeitig mit ACE-Hemmern behandelt wurden, berichtet wurde. Diese Kombination ist zu vermeiden.
Procainamid, Zytostatika oder Immunsuppressiva
Die gleichzeitige Anwendung mit ACE-Hemmern kann zu einem erhöhten Risiko einer Leukopenie führen (siehe Abschnitt 4.4).
Hydrochlorothiazid
Amphotericin B (parenteral), Carbenoxolon, Corticosteroide, Corticotropin (ACTH) oder stimulierende Laxanzien
Hydrochlorothiazid kann Elektrolytstörungen verstärken, vor allem Hypokaliämie.
Calciumsalze
Erhöhte Calciumspiegel im Serum infolge einer verringerten Ausscheidung können bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika auftreten.
Herzglykoside
Es besteht ein erhöhtes Risiko einer Digitalis-Toxizität in Verbindung mit Thiazid-induzierter Hypokaliämie.
Colestyramin und Colestipol
Diese können die Resorption von Hydrochlorothiazid verzögern oder verringern. SulfonamidDiuretika sollten deshalb mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen werden.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarinchlorid)
Die Wirkung dieser Arzneimittel kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden.
Torsades de pointes-induzierende Arzneimittel
Wegen des Risikos einer Hypokaliämie bei gleichzeitiger Anwendung von Hydrochlorothiazid und Torsades de pointes-induzierenden Arzneimitteln, wie z. B. einigen Antiarrhythmika, einigen Antipsychotika und anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie "Torsades de pointes" auslösen, sollte eine gleichzeitige Anwendung nur mit Vorsicht erfolgen.
Sotalol
Eine durch Thiazid-Behandlung induzierte Hypokaliämie kann das Risiko einer durch Sotalol induzierten Arrhythmie erhöhen.
Lisinopril/Hydrochlorothiazid
Kaliumergänzungsmittel, kaliumsparende Diuretika und kaliumhaltige Salzersatzstoffe Obwohl in klinischen Studien mit ACE-Hemmern die Kaliumspiegel im Serum in der Regel im normalen Bereich lagen, trat bei einigen Patienten eine Hyperkaliämie auf.
Die kaliumausscheidende Wirkung der Thiazid-Diuretika wird gewöhnlich durch die kaliumsparende Wirkung von Lisinopril abgeschwächt. Die Anwendung von
Kaliumergänzungsmitteln, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder Diabetes mellitus, kann zu einem signifikanten Anstieg des Serumkaliums führen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg und einem dieser Mittel erforderlich ist, sollten diese vorsichtig und unter häufiger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie kann durch die Gabe von Lisinopril reduziert werden.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch Angiotensinrezeptorenblocker, ACE-Hemmer oder direkte Renininhibitoren (z. B. Aliskiren) wird im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko für Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akuter Nierenfunktionsstörungen) in Verbindung gebracht. Eine engmaschige Kontrolle des Blutdrucks, der Nierenfunktion und des Elektrolythaushalts ist bei Patienten angeraten, die Lisinopril in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die in das RAAS eingreifen, erhalten.
Die Kombination von Lisinopril mit Aliskiren, ist bei Patienten mit Diabetes mellitus kontraindiziert. Die Verwendung von Aliskiren mit Lisinopril sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60ml/min/1,73m ) vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3).
Lithium
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Erhöhungen der Lithiumkonzentration im Serum und Toxizität berichtet. Diuretika und ACE-Hemmer vermindern die renale Clearance von Lithium. Die gleichzeitige Anwendung führt daher zu einem hohen Risiko einer Lithiumvergiftung. Die Kombination von Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg und Lithium-Salzen wird daher nicht empfohlen. Wird die Kombination dennoch als notwendig erachtet, sollten die Serumlithiumwerte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Trimethoprim
Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern und Thiaziden mit Trimethoprim erhöht das Risiko einer Hyperkaliämie.
Alkohol
Die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen können bei gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol beeinträchtigt sein.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
ACE-Hemmer
Die Anwendung von ACE-Hemmern wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von ACE-Hemmern im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der Therapie mit ACE-Hemmer nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden.
Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe Abschnitt 5.3).
Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.
Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer
Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.
Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.
Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.
Eine Verwendung von Hydrochlorothiazid während des dritten Trisemesters kann zu einer fetoplazentaren Ischämie und dem Risiko von Wachstumsstörungen führen. Mit weiterer Anwendung wurde in seltenen Fällen Hypoglykämie und Thrombozytopenie bei Neugeborenen beobachtet. Hydrochlorothiazid kann das Plasmavolumen sowie den Blutfluss reduzieren.
Stillzeit
ACE-Hemmer
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg in der Stillzeit vorliegen, wird Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Wie bei anderen Antihypertensiva kann auch Lisinopril comp. Heumann 10 mg /12,5 mg leichte bis mäßige Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen haben. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und Dosisanpassungen sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Diese Effekte hängen jedoch von der individuellen Empfindlichkeit ab.
Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Benommenheit oder Müdigkeit auftreten können.
4.8 Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Lisinopril comp. Heumann 10 mg /12,5 mg beobachtet, wobei die folgenden Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt wurden:
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Sehr häufig |
> 1/10 |
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Häufig |
> 1/100, < 1/10 |
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Gelegentlich |
> 1/1.000, < 1/100 |
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Selten |
> 1/10.000, < 1/1.000 |
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Sehr selten |
< 1/10.000 |
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Nicht bekannt |
Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar einschließlich gemeldeter Einzelfälle |
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Husten, Schwindel, Hypotonie und Kopfschmerzen, welche in 1 bis 10 % der behandelten Patienten auftreten können. In klinischen Studien waren die Nebenwirkungen gewöhnlich leicht und vorübergehend, in den meisten Fällen war eine Unterbrechung der Therapie nicht notwendig.
Lisinopril
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Verringerte Hämoglobin- und Hämatokritwerte
Sehr selten: Knochenmarkdepression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe Abschnitt 4.4), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen
Endokrine Erkrankungen
Selten: Syndrom der inadäquaten antidiuretischen Hormon-Sekretion (ADH-Sekretion)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Gicht
Sehr selten: Hypoglykämie
Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schwindel, der normalerweise nach Dosisreduktion zurückgeht und selten ein Absetzen der Behandlung erfordert; Kopfschmerzen, Müdigkeit, Synkope
Gelegentlich: Parästhesien, Asthenie, Vertigo, Geschmacksstörungen, Schlafstörungen,
Stimmungsschwankungen
Selten: Verwirrtheit
Nicht bekannt: Depressive Symptome
Herz- und Gefäßerkrankungen
Häufig: Orthostatische Effekte (einschließlich orthostatischer Hypotonie)
Gelegentlich: Myokardinfarkt oder Schlaganfall, möglicherweise aufgrund eines übermäßigen Blutdruckabfalls bei Hochrisiko-Patienten (siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Schmerzen in der Brust, Muskelspasmen und Muskelschwäche, Tachykardie, Raynaud-Syndrom Nicht bekannt: Flush
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Trockener und anhaltender Husten (siehe Abschnitt 4.4), der nach Therapieabbruch abklingt
Gelegentlich: Rhinitis
Sehr selten: Bronchospasmus, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Diarrhö, Erbrechen
Gelegentlich: Übelkeit, Verdauungsstörungen, Pankreatitis, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit Sehr selten: intestinales Angioödem
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Erhöhte Leberenzym- und Bilirubin-Werte
Sehr selten: Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Ikterus und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus
Selten: Überempfindlichkeit/angioneurotisches Ödem: angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Extremitäten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis
Sehr selten: Diaphorese, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, kutanes Pseudolymphom**
Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege Häufig: Nierenfunktionsstörungen Selten: Urämie, akutes Nierenversagen Sehr selten: Oligurie/Anurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane, und der Brustdrüse Gelegentlich: Impotenz Selten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Asthenie, Erschöpfung
Untersuchungen:
Gelegentlich: Anstieg der Serumkonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin, Hyperkaliämie Selten: Hyponatriämie
Andere
Selten: Symptomenkomplex, bestehend aus einem oder mehreren der folgenden Symptome: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie oder Arthritis, positiver ANA-Test, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit, Eosinophilie, Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen
Laborparameter
Schwankungen der Laborergebnisse waren selten von klinischer Relevanz. Gelegentlich wurde Hyperglykämie, Hyperurikämie und Hyper- oder Hypokaliämie beobachtet. Leichte und vorübergehende Anstiege des Blutharnstoff-Stickstoffs (BUN) und Serumkreatinins werden normalerweise bei Patienten ohne vorbestehende Niereninsuffizienz beobachtet. Anhaltende Erhöhungen verschwinden im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.
Über eine Knochenmarksuppression, die sich als Anämie und/oder Thrombozytopenie und/oder Leukopenie manifestiert, wurde berichtet. Agranulozytose trat selten auf. Ein ursächlicher Zusammenhang mit der Behandlung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
Eine leichte Senkung des Hämoglobins und Hämatokrits wurde häufiger bei Hypertoniepatienten festgestellt, die mit Lisinopril/ Hydrochlorothiazid 10 mg/12,5 mg Tabletten behandelt wurden, die
jedoch nur selten und nur bei gleichzeitig vorliegenden anderen Ursachen für eine Anämie klinisch relevant war.
Eine Erhöhung der Leberenzyme und/oder des Serumbilirubins trat selten auf. Ein ursächlicher Zusammenhang mit der Anwendung von Lisinopril/ Hydrochlorothiazid 10 mg/12,5 mg Tabletten konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Eine hämolytische Anämie wurde selten beobachtet.
* In sehr seltenen Fällen wurde von Patienten berichtet, bei denen sich eine Hepatitis zu einem Leberversagen weiterentwickelt hat. Patienten, die Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg erhalten und bei denen es zu Ikterus oder einer erheblichen Erhöhung der Leberenzymwerte kommt, sollten Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg absetzen und entsprechend medizinisch behandelt werden.
** Es wurde von einem Symptomenkomplex berichtet, der eines oder mehrere der folgenden Symptome beinhalten kann: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Gelenkschmerzen/Arthritis; positive antinukleäre Antikörper (ANA), erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie und Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Erscheinungsformen können auftreten.
Nebenwirkungen der einzelnen Wirkstoffe
Hydrochlorothiazid (Häufigkeit unbekannt)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen Speicheldrüsenentzündung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Leukopenie, Neutropenie/Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie, Hyperglykämie, Glykosurie, Hyperurikämie, Elektrolytstörungen (einschließlich Hyponatriämie, Hypokaliämie, hypochlorämische Alkalose und Hypomagnesiämie), Anstieg von Cholesterin und Triglyceriden, Gicht
Psychiatrische Erkrankungen Unruhe, Depressionen, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems Appetitlosigkeit, Parästhesien, Benommenheit
Augenerkrankungen
Xanthopsie, vorübergehendes Verschwommensehen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Schwindel (Vertigo)
Herzerkrankungen
Orthostatische Hypotonie, Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen
Nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis, kutane Vaskulitis)
Erkrankungen der Atemwege und des Mediastinums Dyspnoe (einschließlich Pneumonie und Lungenödem)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Magenverstimmung, Diarrhoe, Verstopfung, Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Ikterus (intrahepatischer cholestatischer Ikterus)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Photosensibilität, Hautausschlag, kutane, einem Lupus erythematodes ähnliche Reaktionen, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, toxische epidermale Nekrolyse
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelkrämpfe, Muskelschwäche
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege Nierenfunktionsstörungen, interstitielle Nephritis
Allgemeine Störungen Fieber, Schwäche
Lisinopril und andere ACE-Hemmer
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Abnahme von Hämoglobin und Hämatokrit
Sehr selten: Knochenmarksuppression, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie, Agranulozytose (siehe "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"), hämolytische Anämie, Lymphadenopathie, Autoimmunerkrankungen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten: Hypoglykämie
Erkrankungen des Nervensystems und psychiatrische Erkrankungen Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
Gelegentlich: Stimmungsschwankungen, Parästhesien, Schwindel (Vertigo),
Geschmacksveränderungen, Schlafstörungen Selten: Verwirrtheitszustände
Herz- und Gefäßerkrankungen
Häufig: orthostatische Störungen (einschließlich Hypotonie).
Gelegentlich: Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläre Ereignisse, möglicherweise infolge einer übermäßigen Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe Abschnitt 4.4), Palpitationen, Tachykardie, Raynaud-Syndrom
Erkrankungen der Atemwege und des Mediastinums Häufig: Husten Gelegentlich: Rhinitis
Sehr selten: Bronchospasmen, Sinusitis, allergische Alveolitis/eosinophile Pneumonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Diarrhoe, Erbrechen
Gelegentlich: Übelkeit, Bauchschmerzen und Verdauungsstörungen Selten: Mundtrockenheit
Sehr selten: Pankreatitis, intestinales Angioödem, Hepatitis - entweder hepatozellulär oder cholestatisch, Ikterus und Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen/Angioödeme: Angioneurotisches Ödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippe, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria, Alopezie, Psoriasis
Sehr selten: Diaphorese, Pemphigus, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme
Ein Symptomenkomplex, bestehend aus einem oder mehreren der folgenden Symptome, wurde beobachtet: Fieber, Vaskulitis, Myalgie, Arthralgie/Arthritis, positiver ANA-Test, erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG), Eosinophilie, Leukozytose, Hautausschlag, Photosensibilität oder andere dermatologische Manifestationen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Nierenfunktionsstörungen Selten: Urämie, akutes Nierenversagen Sehr selten: Oligurie/Anurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Impotenz Selten: Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Müdigkeit, Asthenie
Untersuchungen
Gelegentlich: Erhöhung von Serumharnstoff, Serumkreatinin und Leberenzymen; Hyperkaliämie Selten: Erhöhung des Serumbilirubins, Hyponatriämie
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Zur Behandlung einer Überdosierung mit Lisinopril/Hydrochlorothiazid liegen keine spezifischen Informationen vor. Die Behandlung ist symptomatisch und unterstützend. Die Behandlung mit Lisinopril comp. Heumann 10 mg/12,5 mg ist abzubrechen und der Patient sollte engmaschig überwacht werden. Therapeutische Maßnahmen richten sich nach Art und Schwere der Symptome. Maßnahmen, die Resorption zu verhindern und die Elimination zu beschleunigen, sollten eingeleitet werden. Empfohlen wird das Auslösen von Erbrechen und/oder Magenspülung, sofern die Einnahme vor kurzem erfolgte, während Dehydrierung, Störungen des Elektrolythaushaltes und Hypotonie in der üblichen Weise behandelt werden sollen.
Lisinopril
Es liegen begrenzte Daten zur Überdosierung beim Menschen vor. Symptome, die mit der Überdosierung eines ACE-Hemmers in Zusammenhang gebracht werden, umfassen Hypotonie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Leberversagen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angst und Husten.
Die empfohlene Behandlung bei Überdosierung ist eine intravenöse Infusion einer physiologischen Kochsalzlösung. Beim Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden.
Falls verfügbar kann ebenfalls eine Behandlung mit einer Angiotensin II-Infusion und/oder intravenösen Katecholaminen in Erwägung gezogen werden. Sofern die Einnahme erst kürzlich erfolgte, sollten Maßnahmen zur Elimination von Lisinopril (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Verabreichung von Adsorbentien und Natriumsulfat) ergriffen werden.
Lisinopril kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei therapierefraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher angezeigt. Vitalparameter, Serumelektrolyte und Kreatininkonzentrationen sollten häufig überwacht werden.
Hydrochlorothiazid
Am häufigsten sind Zeichen und Symptome infolge einer Elektrolytreduktion (Hypokaliämie, Hypochlorämie, Hyponatriämie) und Dehydrierung infolge einer ausgeprägten Diurese. Weitere Symptome einer Überdosierung von Hydrochlorothiazid sind eine erhöhte Diurese, Bewusstseinseintrübung (einschließlich Koma), Krämpfe, Paresen, Herzrhythmusstörungen und Nierenversagen. Bradykardie oder ausgeprägte vagale Reaktionen sollten durch Verabreichung von Atropin behandelt werden. Wenn zusätzlich Digitalis verabreicht wurde, kann die Hypokaliämie Herzrhythmusstörungen verschlimmern.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer (ACE: Angiotensin-Converting-Enzym) und
Thiazid-Diuretikum
ATC-Code: C09B A03
Wirkungsmechanismus
Beide Komponenten, der ACE-Hemmer Lisinopril und das Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid, ergänzen sich in ihren Wirkungsmechanismen und haben einen additiven antihypertensiven Effekt. ACE bewirkt die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II, das stark vasokonstriktorisch wirkt und die Aldosteronsekretion stimuliert. Der blutdrucksenkende Effekt von Lisinopril beruht hauptsächlich auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch Erniedrigung der Plasmakonzentration von Angiotensin II (und daraus resultierender reduzierter vasokonstriktiver Wirkung) und Aldosteron. Lisinopril ist auch bei Patienten mit niedriger Renin-Konzentration antihypertensiv wirksam. ACE ist identisch mit der Kininase II, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Es ist bisher nicht geklärt, ob die erhöhte BradykininKonzentration (potenter Vasodilatator) bei den therapeutischen Effekten von Lisinopril eine Rolle spielt.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum und Antihypertensivum, das die Renin-Aktivität im Plasma erhöht. Hydrochlorothiazid hemmt in den distalen Nierentubuli die Elektrolytrückresorption und erhöht die Ausscheidung von Natrium, Chlorid, Kalium, Magnesium, Bicarbonaten und Wasser. Die Ausscheidung von Calcium kann verringert sein. Die gleichzeitige Gabe von Lisinopril und Hydrochlorothiazid senkt den Blutdruck mehr als eine Monotherapie. Lisinopril verringert in der Regel den durch Hydrochlorothiazid verursachten Kaliumverlust.
Die Wirkungen der fixen Kombination von Lisinopril und Hydrochlorothiazid auf Mortalität und kardiovaskuläre Morbidität sind zurzeit noch unbekannt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Kombinationstablette ist bioäquivalent zur Monotherapie mit den einzelnen Wirkstoffen.
Resorption
Lisinopril
Lisinopril wird bei allen untersuchten Dosen (5 - 80 mg) zu etwa 25 % mit interindividuellen Schwankungen von 6 - 60 % resorbiert. Die Resorption von Lisinopril wird durch Nahrung nicht beeinflusst. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 6-8 h erreicht. Der blutdrucksenkende Effekt wird nach 1 - 2 h beobachtet. Der maximale Effekt wird nach 6 h erreicht und hält für mindestens 24 h an.
Hydrochlorothiazid
Die diuretische Wirkung beginnt innerhalb von 2 h nach Gabe. Die maximale Wirkung wird nach 4 h erreicht. Die klinisch ausreichende diuretische Wirkung hält 6 - 12 h an.
Verteilung
Proteinbindung
Lisinopril bindet außer an das ACE nicht an andere Plasmaproteine. Das verringerte Verteilungsvolumen von Lisinopril bei älteren Patienten kann höhere Plasmaspiegel als bei jüngeren Patienten bewirken.
Halbwertszeit
Lisinopril hat bei Mehrfachgabe eine Halbwertszeit von 12 h. Die Halbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5,5 - 15 h.
Metabolisierung/Ausscheidung
Beide Wirkstoffe werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe wird etwa 60 % der verabreichten Hydrochlorothiazid-Dosis innerhalb von 24 h ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
In tierexperimentellen Studien haben ACE-Hemmer unerwünschte Wirkungen auf die späte Entwicklung des Feten, die zum Tod des Feten und zu Fehlbildungen führen, die vor allem den Schädelknochen betreffen. Fetotoxizität, intrauterine Wachstumsverzögerungen und offener Ductus arteriosus wurden ebenfalls beobachtet. Diese Entwicklungsanomalien werden teilweise zurückgeführt auf die direkte Wirkung der ACE-Hemmer auf das fetale Renin-Angiotensin-System. Eine weitere Ursache sieht man in der Ischämie, die aus der mütterlichen Hypotonie und der Abnahme des fetoplazentaren Blutflusses sowie der Sauerstoff-/Nährstoffversorgung des Feten resultiert (siehe Abschnitt 4.6).
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
Mannitol
Maisstärke
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminium Blisterpackungen:
10, 14, 28, 30, 50, 56 und 100 Tabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
HEUMANN PHARMA
GmbH & Co. Generica KG Südwestpark 50 ■ 90449 Nürnberg Telefon/Telefax: 0700 4386 2667 E-Mail: info@heumann.de
8. Zulassungsnummer
59722.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
20.09.2004/27.03.2009
10. Stand der Information
11/2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig