Losartan-Kalium Bluefish 50 Mg Filmtabletten
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Losartan-Kalium Bluefish 12,5 mg Filmtabletten Losartan-Kalium Bluefish 50 mg Filmtabletten Losartan-Kalium Bluefish 100 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Losartan-Kalium Bluefish 12,5 mg Filmtabletten
Eine Losartan-Kalium Bluefish 12,5 mg Tablette enthält 12,5 mg Losartan-Kalium.
Losartan-Kalium Bluefish 50 mg Filmtabletten
Eine Losartan-Kalium Bluefish 50 mg Tablette enthält 50 mg Losartan-Kalium.
Losartan-Kalium Bluefish 100 mg Filmtabletten
Eine Losartan-Kalium Bluefish 100 mg Tablette enthält 100 mg Losartan-Kalium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Losartan-Kalium Bluefish 12,5 mg Filmtabletten
Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette.
Losartan-Kalium Bluefish 50 mg Filmtabletten
Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite.
Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
Losartan-Kalium Bluefish 100 mg Filmtabletten
Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
• Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen im Alter von 6-18 Jahren.
• Behandlung einer Nierenerkrankung bei erwachsenen Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit einer Proteinurie > 0,5 g/Tag als Teil einer blutdrucksenkenden Behandlung (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
• Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten, wenn die Behandlung mit ACE-Hemmern (Angiotensin-Converting-Enzym, ACE) wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Gegenanzeige für nicht geeignet gehalten wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt sind, sollten nicht auf Losartan umgestellt werden. Die Patienten sollen eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 % aufweisen sowie klinisch stabil sein und mit einem stabilen Behandlungsregime für die Herzinsuffizienztherapie behandelt werden.
• Reduktion des Schlaganfallsrisikos bei hypertonen erwachsenen Patienten mit im EKG
dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5.1 LIFE-Studie, ethnische Zugehörigkeit).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Hypertonie:
Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg einmal täglich.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird etwa 3-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg einmal täglich (morgens) kann bei manchen Patienten zu einem besseren Erfolg führen.
Losartan-Kalium Bluefish kann zusammen mit anderen Antihypertonika, insbesondere Diuretika,
(z. B. Hydrochlorothiazid) gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1).
Kinder und Jugendliche:
Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Losartan bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 18 Jahren stehen eingeschränkt Daten zur Behandlung der Hypertonie zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1). Bei hypertonen Kindern im Alter von mehr als einem Monat stehen eingeschränkt pharmakokinetische Daten zur Verfügung (siehe 5.2).
Für Patienten, die Tabletten schlucken können, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 50 mg einmal täglich erhöht werden. Die Dosierung ist dem individuellen Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.
Bei Patienten über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. In Ausnahmefallen kann die Dosis auf maximal 100 mg einmal täglich erhöht werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg) täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Losartan-Kalium Bluefish wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren, da nur begrenzt Daten für diese Patientengruppe vorliegen.
Auf Grund fehlender Daten wird es bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2 nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Losartan-Kalium Bluefish wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes mit einer Proteinurie > 0,5 g/Tag:
Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann, abhängig von der Blutdrucksenkung, ab einem Monat nach Behandlungsbeginn auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Losartan-Kalium Bluefish kann sowohl zusammen mit anderen Antihypertonika (z. B. Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betarezeptorenblockern sowie zentral wirkenden Antihypertonika) als auch mit Insulin und anderen häufig angewendeten Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffen, Glitazonen und Glucosidasehemmern) gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3,
4.4, 4.5 und 5.1).
Herzinsuffizienz:
Die übliche Anfangsdosis von Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt einmal täglich 12,5 mg. Im Allgemeinen sollte die Dosis, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, im Abstand von jeweils einer Woche erhöht werden (d. h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich, 50 mg täglich, 100 mg täglich, bis zu einer Maximaldosis von 150 mg täglich).
Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie:
Die übliche Anfangsdosis von Losartan beträgt 50 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine niedrige Dosis von Hydrochlorothiazid zusätzlich verabreicht und/oder die Dosis von Losartan-Kalium Bluefish auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.
Besondere Patientengruppen:
Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust:
Bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust (z. B. Patienten, die mit Diuretika in hohen Dosen behandelt werden), sollte eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und dialysepflichtigen Patienten:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten unter Hämodialyse ist keine Anpassung der Anfangsdosierung erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte sollte eine niedrigere Dosis in Erwägung gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion. Daher ist Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Anwendung bei älteren Patienten:
Obwohl bei Patienten über 75 Jahren eine niedrigere Initialdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden sollte, ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten im Allgemeinen nicht notwendig.
Art der Anwendung
Losartan-Kalium Bluefish Filmtabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden. Losartan-Kalium Bluefish Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
Schwere Leberfunktionsstörung.
Die gleichzeitige Anwendung von Losartan-Kalium Bluefish mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeit
Angioödem. Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Vorgeschichte (Schwellungen von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts
Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis oder nach Erhöhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hochdosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sind vor der Verabreichung von Losartan-Kalium Bluefish zu korrigieren oder es sollte eine niedrigere Anfangsdosis verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt auch für Kinder im Alter von 6 bis 18 Jahren.
Störungen des Elektrolvthaushalts
Störungen des Elektrolythaushalts sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, mit oder ohne Diabetes mellitus, häufig und sollten ausgeglichen werden. In einer klinischen Studie, die mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, war die Inzidenz einer Hyperkaliämie bei der mit Losartan behandelten Patientengruppe höher als in der Plazebogruppe (siehe Abschnitt 4.8) . Deshalb sind die Serum-Kaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig zu überwachen; insbesondere Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigen Salzersatzmitteln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leberfunktionsstörung
Auf Grundlage pharmakokinetischer Daten, die zeigten, dass die Plasmakonzentrationen von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant erhöht sind, sollte bei Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung eine niedrigere Dosis in Erwägung gezogen werden. Es liegen bisher keine therapeutische Erfahrung zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung mit Losartan vor. Daher darf Losartan Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 5.2).
Losartan wird auch bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung
Infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion, darunter auch Nierenversagen, berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, z. B. bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere ein Anstieg von BlutHarnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein. Losartan ist bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere mit Vorsicht anzuwenden.
Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion
Auf Grund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30
ml/1,73 m2 nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Nierenfunktion ist während der Behandlung mit Losartan regelmäßig zu überwachen, da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Losartan unter anderen, die Nierenfunktion möglicherweise beeinträchtigenden Bedingungen (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird.
Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Nierentransplantation
Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit vor kurzem erfolgter Nierentransplantation vor.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems wirken. Deshalb wird eine Anwendung von Losartan-Kalium Bluefish nicht empfohlen.
Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung
Wie mit allen Antihypertonika kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung, besteht - wie bei anderen Arzneimitteln mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System - das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und eines (oft akuten) Nierenversagens.
Es liegen keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und begleitender schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vor. Daher sollte Losartan bei diesen Patientengruppen mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die Kombination von Losartan mit einem Betablocker ist mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1).
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder
obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit Losartan sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern beobachtet, wirken Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offenbar weniger gut blutdrucksenkend als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe; dies ist möglicherweise auf die höhere Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der hypertensiven Bevölkerung mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Andere Antihypertonika können die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan verstärken. Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die eine Hypotonie als Nebenwirkung auslösen können (wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen und Amifostin), kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
Losartan wird überwiegend über Cytochrom P450 (CYP) 2C9 zum aktiven Carboxylsäure-Metaboliten metabolisiert. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Fluconazol (ein CYP2C9-Hemmer) die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um ca. 50% verringert. Es wurde festgestellt, dass eine begleitende Behandlung von Losartan mit Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) zu einer Senkung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um 40 % führte. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist nicht bekannt. Bei einer begleitenden Behandlung mit
Fluvastatin (ein schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine Beeinflussung der Plasmakonzentration festgestellt.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder dessen Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Kalium zurückhalten (z. B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen können (z. B. Heparin), sowie von Kalium oder kaliumhaltigen Salzerersatzmitteln zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Von einer solchen Begleittherapie ist daher abzuraten.
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der SerumLithium-Konzentrationen und Toxizität berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde dies auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Lithium und Losartan mit Vorsicht durchzuführen. Falls diese Kombination notwendig ist, wird eine Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSAR (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure in antiphlogistisch wirksamen Dosierungen und nicht-selektiven NSAR) kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender Einschränkung der Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Diuretika und NSAR das Risiko erhöhen, dass sich die Nierenfunktion weiter verschlechtert, bis hin zum akuten Nierenversagen, und das Serum-Kalium ansteigt. Diese Kombinationen sind vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und die Nierenfunktion sollte nach Einleitung einer solchen Kombinationstherapie und im weiteren Therapieverlauf in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch die kombinierte Anwendung von ACE Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder Aliskiren mit einem häufigeren Auftreten von Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und Verringerung der Nierenfunktion (einschließlich akutes Nierenversagen) in Zusammenhang steht verglichen mit der Anwendung eines einzigen RAASArzneimittels (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Die Anwendung von Losartan im ersten Schwangerschaftstrimenon wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von Losartan ist im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition gegenüber Losartan ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter Losartan eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
Stillzeit:
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan-Kalium Bluefish in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan-Kalium Bluefish nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen muss jedoch daran gedacht werden, dass es unter einer blutdrucksenkenden Therapie gelegentlich zu Schwindel oder Müdigkeit kommen kann, insbesondere bei Therapiebeginn oder einer Dosiserhöhung.
4.8 Nebenwirkungen
Losartan wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:
• In einer kontrollierten klinischen Studie bei essentieller Hypertonie mit > 3.000 erwachsenen Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren
• In einer kontrollierten klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren
• In einer kontrollierten klinischen Studie mit > 9.000 hypertonen Patienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit linksventrikulärer Hypertrophie
• In kontrollierten klinischen Studien mit > 7.700 erwachsenen Patienten mit chronischem Herzversagen
• In einer kontrollierten klinischen Studie mit > 1.500 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie im Alter von mindestens 31 Jahren
In diesen klinischen Studien stellte Schwindelgefühl die häufigste Nebenwirkung dar.
Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Hypertonie
In einer kontrollierten klinischen Studie zur essentiellen Hypertonie mit > 3.000 erwachsenen Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren
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Systemorganklasse |
Nebenwirkung |
Häufigkeit |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindelgefühl, Vertigo |
Häufig |
|
Somnolenz, Kopfschmerzen, Schlafstörungen |
Gelegentlich | |
|
Herzerkrankungen |
Palpitationen, Angina pectoris |
Gelegentlich |
|
Gefäßerkrankungen |
Symptomatische Hypotonie (besonders bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust, z. B. Patienten mit schwerem Herzversagen oder unter Behandlung mit hochdosierten Diuretika), dosisabhängige |
Gelegentlich |
|
orthostatische Effekte, Hautausschlag | ||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Abdominalschmerzen, Obstipation |
Gelegentlich |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Asthenie, Ermüdung, Ödem |
Gelegentlich |
|
Untersuchungen |
Hyperkaliämie |
Häufig |
|
Alaninaminotransferase (ALT) erhöht* |
Selten |
*Klingt in der Regel nach Absetzen der Behandlung wieder ab Hypertoniepatienten mit linksventrikulärer Hypertrophie
In einer kontrollierten klinischen Studie mit 9.193 hypertonen Patienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit linksventrikulärer Hypertrophie wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
|
Systemorganklasse |
Nebenwirkung |
Häufigkeit |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindelgefühl |
Häufig |
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Vertigo |
Häufig |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Asthenie/Ermüdung |
Häufig |
Chronisches Herzversagen
In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit chronischem Herzversagen (siehe Studien ELITE I, ELITE II und HEAAL, Abschnitt 5.1) wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet:
|
Systemorganklasse |
Nebenwirkung |
Häufigkeit |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindelgefühl |
Häufig |
|
Kopfschmerzen |
Gelegentlich | |
|
Parästhesien |
Selten | |
|
Herzerkrankungen |
Synkope, Vorhofflimmern, apoplektischer Insult |
Selten |
|
Gefäßerkrankungen |
Hypotonie, einschließlich Orthostasesyndrom |
Häufig |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Anämie |
Häufig |
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Dyspnoe, Husten |
Gelegentlich |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen |
Gelegentlich |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Urtikaria, Pruritus, Ausschlag |
Gelegentlich |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Asthenie/Ermüdung |
Gelegentlich |
|
Untersuchungen |
Anstieg des Blutharnstoffs, des Kreatinin- und Kaliumspiegels im Serum |
Häufig |
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Hyperkaliämie |
Gelegentlich* |
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Nierenfunktionsstörung Niereninsuffizienz |
Häufig |
*Häufig bei Patienten, die 150 mg Losartan anstelle von 50 mg Losartan erhielten Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung
In einer kontrollierten klinischen Studie mit 1.513 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie im Alter von mindestens 31 Jahren (RENAAL-Studie, siehe Abschnitt 5.1) wurde am häufigsten über folgende Nebenwirkungen berichtet, die mit Losartan in Zusammenhang standen:
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Systemorganklasse |
Nebenwirkung |
Häufigkeit |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindelgefühl |
Häufig |
|
Gefäßerkrankungen |
Hypotonie |
Häufig |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Asthenie/Ermüdung |
Häufig |
|
Untersuchungen |
Hypoglykämie |
Häufig |
|
Hyperkaliämie* |
* In einer klinischen Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Nephropathie entwickelten
9,9 % der Patienten unter Behandlung mit Losartan-Tabletten im Vergleich zu 3,4 % der Patienten, die mit Plazebo behandelt wurden, eine Hyperkaliämie von > 5,5 mmol/l.
Die folgenden Nebenwirkungen traten bei Patienten unter Losartan-Behandlung häufiger auf als bei Patienten unter Plazebo-Behandlung:
|
Systemorganklasse |
Nebenwirkung |
Häufigkeit |
|
Erkrankungen des Blutes und des |
Anämie |
Nicht bekannt |
|
Lymphsystems | ||
|
Herzerkrankungen |
Synkope, Palpitationen |
Nicht bekannt |
|
Gefäßerkrankungen |
Orthostasesyndrom |
Nicht bekannt |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhö |
Nicht bekannt |
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Rückenschmerzen |
Nicht bekannt |
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Infektionen der Harnwege |
Nicht bekannt |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Grippeartige Symptome |
Nicht bekannt |
Erfahrungen nach Markteinführung
Über folgende Nebenwirkungen wurde nach Markteinführung berichtet:
|
Systemorganklasse |
Nebenwirkung |
Häufigkeit |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Anämie, Thrombozytopenie |
Nicht bekannt |
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Tinnitus |
Nicht bekannt |
|
Erkrankungen des Immunsystems |
Überempfindlichkeit: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschließlich Schwellung von Larynx und Glottis, die zu einer Obstruktion der Atemwege und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde über ein Angioödem in der Vorgeschichte in Verbindung mit der Gabe anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern berichtet; Vaskulitis einschließlich Henoch-Schönlein Purpura. |
Selten |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Migräne |
Nicht bekannt |
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Husten |
Nicht bekannt |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Diarrhö, Pankreatitis |
Nicht bekannt |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Unwohlsein |
Nicht bekannt |
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Leber- und Gallenerkrankungen |
Hepatitis |
Selten |
|
Leberfunktionsstörungen |
Nicht bekannt | |
|
Erkrankungen der Haut und |
Urtikaria, Pruritus, Ausschlag, Photosensitivität |
Nicht bekannt |
|
des Unterhautzellgewebes | ||
|
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Myalgie, Arthralgie, Rhabdomyolyse |
Nicht bekannt |
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Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse |
Erektionsstörung/Impotenz |
Nicht bekannt |
|
Psychiatrische Erkrankungen |
Depression |
Nicht bekannt |
|
Untersuchungen |
Hyponatriämie |
Nicht bekannt |
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:
Als Folge einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde bei Risikopatienten über Nierenfunktionsstörungen einschließlich Nierenversagen berichtet, die nach Absetzen der Behandlung reversibel sein können (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Das Nebenwirkungsprofil bei pädiatrischen Patienten scheint demjenigen von erwachsenen Patienten ähnlich zu sein. Die Daten zur pädiatrischen Population sind begrenzt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Intoxikation:
Bisher liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen beim Menschen vor. Die wahrscheinlichsten Symptome einer Überdosierung sind Blutdruckabfall und Tachykardie. Es könnte durch eine parasympathische (vagale) Stimulation zu einer Bradykardie kommen.
Behandlung einer Intoxikation:
Wenn eine symptomatische Hypotonie auftreten sollte, ist eine unterstützende Behandlung einzuleiten. Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Arzneimitteleinnahme und der Art und Schwere der Symptome. Dabei sollte die Stabilisierung des Herzkreislaufsystems im Vordergrund stehen. Nach oraler Aufnahme ist die Gabe ausreichender Mengen von Aktivkohle angezeigt. Anschließend müssen die Vitalparameter engmaschig überwacht werden. Die Vitalparameter müssen gegebenenfalls korrigiert werden.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, rein, ATC-Code: C09CA01.
Losartan ist ein synthetisch hergestellter, oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin-II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben vorkommt (z. B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz) und ruft einige wichtige biologische Wirkungen hervor, wie beispielsweise eine Vasokonstriktion und die Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin-II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.
Losartan blockiert den AT1-Rezeptor selektiv. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein pharmakologisch wirksamer Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin-II, unabhängig von dessen Herkunft oder Syntheseweg.
Losartan hat weder einen agonistischen Effekt noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die für die kardiovaskuläre Regulation eine Rolle spielen. Zudem hat Losartan keine Hemmwirkung auf ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Infolgedessen kommt es zu keiner Zunahme Bradykinin-vermittelter Nebenwirkungen.
Während der Verabreichung von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer verstärkten Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Eine Zunahme der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin-II im Plasma. Trotz dieser Anstiege bleiben die blutdrucksenkende Wirkung und die Hemmung der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, ein Hinweis auf eine effektive Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors. Nach Absetzen von Losartan fielen die PRA- und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen auf die Ausgangswerte.
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine weit stärkere Affinität zum AT1-Rezeptor als zum AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10- bis 40-mal stärker wirksam als Losartan.
Studien bei Hypertonie
In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Verabreichung von Losartan an Patienten mit leichter bis mäßiger essentieller Hypertonie zu statistisch signifikanten Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Blutdruckmessungen 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5-6 Stunden nach der Einnahme wiesen nach, dass die Blutdrucksenkung über 24 Stunden bestehen blieb; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb ebenfalls erhalten. Am Ende des Dosierungsintervalls betrug die Blutdrucksenkung 70-80 % des 5-6 Stunden nach der Einnahme festgestellten Effekts.
Das Absetzen von Losartan bei hypertensiven Patienten führte nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Herzfrequenz.
Losartan ist gleichermaßen wirksam bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahren) und älteren Hypertoniepatienten.
LIFE-Studie
Die LIFE-Studie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) war eine randomisierte, dreifachblinde, verumkontrollierte Studie bei 9.193 Hypertoniepatienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit im EKG dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Falls der Zielwert für den Blutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zuerst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) hinzugefügt und bei Bedarf die Losartan- oder Atenolol-Dosis dann auf einmal täglich 100 mg erhöht. Bei Bedarf wurden andere Antihypertonika mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Betablockern hinzugefügt, um den Zielwert für den Blutdruck zu erreichen.
Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.
Der primäre Endpunkt war die Summe aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen anhand einer Abnahme der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulär bedingtem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen auf ähnliche Weise signifikant gesenkt. Die Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol bei den Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt erreichten, zu einer Risikoreduktion um 13,0 % (p = 0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77-0,98). Dies war vor allem auf eine Abnahme der Schlaganfallinzidenz zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan verringerte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25 % (p = 0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63-0,89). Die Raten für kardiovaskulär bedingten Tod und Myokardinfarkt unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.
Ethnische Zugehörigkeit
In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe (6% der Gesamtpatienen) ein höheres Risiko, den primären kombinierten Endpunkt, d. h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z. B. Herzinfarkt, kardiovaskulär bedingter Tod) und insbesondere Schlaganfall, zu erleiden als die mit Atenolol behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe. Daher treffen die in der LIFE-Studie beobachteten Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol bezüglich kardiovaskulärer Morbidität/Mortalität nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu, die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden.
RENAAL-Studie
Die RENAAL-Studie (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) war eine kontrollierte, weltweit durchgeführte klinische Studie mit 1.513 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie, mit oder ohne Hypertonie. 751 Patienten erhielten Losartan. Ziel der Studie war es, die über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehende nephroprotektive Wirkung von Losartan Kalium zu zeigen.
Patienten mit Proteinurie und einem Serum-Kreatinin von 1,3-3,0 mg/dl wurden auf der Basis einer konventionellen blutdrucksenkenden Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotension-II-Antagonisten randomisiert und entweder mit Losartan 50 mg einmal täglich, das abhängig vom Erreichen einer Blutdrucksenkung titriert wurde, oder mit Plazebo behandelt.
Die Prüfärzte wurden angewiesen, die Studienmedikation gegebenenfalls auf 100 mg täglich zu titrieren; 72 % der Patienten nahmen einen Großteil der Zeit die Tagesdosis von 100 mg ein. Andere Antihypertonika (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- und Betarezeptorenblocker sowie zentral wirksame Antihypertonika) konnten in beiden Gruppen je nach Bedarf zusätzlich gegeben werden. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre (im Durchschnitt 3,4 Jahre) lang beobachtet.
Der primäre Endpunkt der Studie war ein kombinierter Endpunkt aus Verdoppelung des SerumKreatinins, terminaler Niereninsuffizienz (Dialysepflicht oder Notwendigkeit einer Transplantation) oder Tod.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Plazebo (359 Ereignisse) bezüglich der Anzahl der Patienten, die den kombinierten primären Endpunkt erreichten, zu einer Risikoreduktion von 16,1 % (p = 0,022) führte. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts ergab sich in der Gruppe der mit Losartan behandelten Patienten eine signifikante Risikoreduktion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serum-Kreatinins (p = 0,006); 28,6 % Risikoreduktion für die terminale Niereninsuffizienz (p = 0,002); 19,9 % Risikoreduktion für terminale Niereninsuffizienz oder Tod (p = 0,009); 21,0 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serum-Kreatinins oder terminale Niereninsuffizienz (p = 0,01).
Die Gesamtmortalitätsrate war zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.
In dieser Studie wurde Losartan im Allgemeinen gut vertragen, wie die Rate von Therapieabbrüchen auf Grund von Nebenwirkungen zeigte, die mit jener der Plazebogruppe vergleichbar war.
HEAAL-Studie
Bei der Studie Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (Endpunktauswertung bei Herzinsuffizienz mit dem Angiotensin-II-Antagonisten Losartan, HEAAL) handelte es sich um eine kontrollierte klinische Studie, die weltweit mit 3.834 Patienten im Alter von 18 bis 98 Jahren mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführt wurde, die eine vorherige Behandlung mit einem ACE-Hemmer nicht vertragen hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu einer konventionellen Basistherapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern randomisiert entweder 50 mg Losartan 1x täglich oder 150 mg Losartan.
Die Patienten wurden über mehr als 4 Jahre nachverfolgt (Median 4,7 Jahre). Der primäre Endpunkt der Studie war ein kombinierter Endpunkt aus Gesamtmortalität und Hospitalisierungen infolge einer Herzinsuffizienz.
Die Ergebnisse lassen erkennen, dass die Behandlung mit 150 mg Losartan (828 Ereignisse) im Vergleich zur Behandlung mit 50 mg Losartan (889 Ereignisse) im Hinblick auf die Anzahl der Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt erreichten, zu einer Verringerung des Risikos um 10,1 % führte (p = 0,027, 95 % Konfidenzintervall 0,82-0,99). Dies war vor allem auf eine verringerte Hospitalisierungsrate infolge einer Herzinsuffizienz zurückzuführen. Die Behandlung mit 150 mg Losartan verringerte das Risiko einer Hospitalisierung infolge einer Herzinsuffizienz im Vergleich zur Behandlung mit 50 mg Losartan um 13,5 % (p = 0,025, 95 % Konfidenzintervall 0,76-0,98). Die Gesamtmortalitätsrate unterschied sich zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant. Nierenfunktionsstörungen, Hypotonie und Hyperkaliämie traten in der Gruppe unter 150 mg Losartan häufiger auf als in der Gruppe unter 50 mg Losartan. Diese Nebenwirkungen führten in der 150-mg-Gruppe jedoch nicht zu einem signifikant häufigeren Behandlungsabbruch.
ELITE-I- und ELITE-II-Studie
In der ELITE-Studie, die über 48 Wochen mit 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführt wurde, wurde kein Unterschied hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Änderung der Nierenfunktion zwischen den mit Losartan behandelten Patienten und den mit Captopril behandelten Patienten beobachtet. Die Beobachtung der ELITE-Studie, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril verringerte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die nachfolgend beschrieben wird, nicht bestätigt.
In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann auf 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann auf 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.
In dieser Studie wurden 3.152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) fast zwei Jahre lange beobachtet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Losartan und Captopril hinsichtlich der Senkung der Gesamtmortalität.
In beiden wirkstoffkontrollierten klinischen Studien (nicht plazebokontrolliert) mit Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan derjenigen von Captopril überlegen, gemessen anhand einer signifikant geringeren Abbruchrate auf Grund unerwünschter Ereignisse und einer signifikant geringeren Häufigkeit von Husten.
In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22 % aller HI-Patienten) unter Betablockern bei Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität beobachtet.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).
Kinder und Jugendliche
Hypertonie bei Kindern
Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6 und 16 Jahren mit einem Körpergewicht von > 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m2 untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5, 25 oder 50 mg Losartan. Patienten mit einem Körpergewicht > 50 kg erhielten täglich entweder 5, 50 oder 100 mg Losartan. Am Ende der dritten Woche kam es unter der einmal täglichen Losartan-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls.
Insgesamt zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung war in der Gruppe mit der niedrigen Dosis im Vergleich mit der Gruppe mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis zu der Gruppe mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit.
Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Behandlungswochen zur Weiterführung der Therapie mit Losartan oder Plazebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Plazebo war in der mittleren Dosisgruppe am größten (6,70 mmHg bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls war bei Patienten, die Plazebo erhielten und Patienten, die weiterhin Losartan mit der niedrigsten Dosis erhielten in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung hatte.
Die Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der blutdrucksenkenden Therapie mit Losartan in der Kindheit auf die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.
Die Wirkung von Losartan auf die Proteinurie wurde bei hypertonen (n = 60) bzw. bei normotonen Kindern (n = 246) mit Proteinurie in einer 12-wöchigen plazebo- und wirkstoffkontrollierten (Amlodipin) klinischen Studie untersucht. Die Proteinurie wurde als Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis von > 0,3 definiert. Die hypertonen Patienten (im Alter von 6-18 Jahren) wurden entweder zu Losartan (n = 30) oder Amlodipin (n = 30) randomisiert. Die normotonen Patienten (im Alter von 1-18 Jahren) wurden entweder zu Losartan (n = 122) oder Plazebo (n = 124) randomisiert. Losartan wurde in Dosen von 0,7 mg/kg bis 1,4 mg/kg (bis zu einer Maximaldosis von 100 mg/Tag) verabreicht. Amlodipin wurde in Dosen von 0,05 mg/kg bis 0,2 mg/kg (bis zu einer Maximaldosis von 5 mg/Tag) verabreicht. Insgesamt konnte bei Patienten unter Losartan nach 12-wöchiger Behandlung eine statistisch signifikante Verringerung der Proteinurie um 36 % gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu einem 1%igen Anstieg in der Gruppe unter Plazebo/Amlodipin beobachtet werden (p < 0,001). Hypertone Patienten unter Losartan zeigten eine Verringerung gegenüber dem Ausgangswert der Proteinurie um -41,5 % (95 % Konfidenzintervall (CI) -29,9; -51,1) im Vergleich zu +2,4 % (95 %
CI -22,2; 14,1) in der Amlodipin-Gruppe. Die Senkung sowohl des systolischen als auch des diastolischen Blutdrucks war in der Losartan-Gruppe (-5,5/-3,8 mmHg) im Vergleich zur Amlodipin-Gruppe (-0,1/+0,8 mmHg) stärker. Bei normotonen Kindern konnte in der Losartan-Gruppe im Vergleich zur Plazebo-Gruppe eine leichte Senkung des Blutdrucks (-3,7/-3,4 mmHg) beobachtet werden. Es konnte keine signifikante Korrelation zwischen der Verringerung der Proteinurie und der Senkung des Blutdrucks festgestellt werden. Es ist jedoch möglich, dass die Senkung des Blutdrucks in der Losartan-Gruppe - zumindest teilweise - für die Verringerung der Proteinurie verantwortlich war. Die Langzeitwirkungen einer Verringerung der Proteinurie bei Kindern wurden nicht untersucht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus, bei dem ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan Tabletten beträgt etwa 33 %. Die mittleren Maximalkonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach 1 Stunde bzw. 34 Stunden erreicht.
Verteilung:
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu > 99 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter.
Biotransformation:
Etwa 14 % einer intravenös oder oral verabreichten Dosis Losartan werden in den aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Losartan Kalium ist die Radioaktivität im Blutplasma vor allem auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen. Bei etwa 1 % der untersuchten Probanden wurde nur eine minimale Umwandlung von Losartan in seinen aktiven Metaboliten festgestellt.
Neben dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet.
Elimination:
Die Plasma-Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 74 ml/min bzw. 26 ml/min. Nach oraler Einnahme von Losartan werden etwa 4 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden und etwa 6 % der Dosis werden im Urin in Form des aktiven Metaboliten ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten ist bis zu oralen Dosen von 200 mg Losartan-Kalium pro Tag linear.
Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertzeit von etwa 2 Stunden bzw. 6-9 Stunden. Bei einer Dosierung von 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.
Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach einer oralen/intravenösen Dosis von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 %/ 43% der Radioaktivität im Urin und 58 %/50 % in den Fäzes wiedergefunden.
Besondere Patientengruppen:
Die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei älteren männlichen Hypertoniepatienten nicht signifikant von den Werten bei jungen männlichen hypertensiven Patienten.
Bei Frauen mit Hypertonie waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu 2-fach höher als bei Männern mit Hypertonie, während die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschiedlich waren.
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5-fach bzw. 1,7-fach höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/min unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Hämodialysepatienten die AUC für Losartan etwa 2-fach höher.
Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ebenso wie bei Hämodialysepatienten unverändert.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten
Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 pädiatrischen Hypertoniepatienten im Alter zwischen 1 Monat und 16 Jahren nach einmal täglicher oraler Gabe von ca. 0,54 bis 0,77 mg/kg Losartan (mittlere Dosen) untersucht.
Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird. Es wurden für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen gezeigt. Die pharmakokinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren beim Vergleich von Vorschulkindern und Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die Verabreichung von Losartan zu einer Abnahme der Erythrozytenparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einem Anstieg von Harnstoff-Stickstoff im Serum und gelegentlichen Anstiegen von Serum-Kreatinin, einer Abnahme des Herzgewichts (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen Substanzen, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, wurde bei Losartan die Auslösung von unerwünschten Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und Missbildungen führen, gezeigt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet
Mikrokristalline Cellulose Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) Croscarmellose-Natrium
Filmüberzug:
Hypromellose Mikrokristalline Cellulose Macrogolstearat 40 (Ph.Eur.)
Titandioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Losartan-Kalium Bluefish 12,5 mg Filmtabletten sind in PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen mit 21, 28 oder 98 Tabletten erhältlich.
Losartan-Kalium Bluefish 50 mg Filmtabletten und 100 mg Filmtabletten sind in PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen mit 28, 56, 90 und 98 Filmtabletten erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 111 23 Stockholm Schweden
Mitvertrieb
Bluefish Pharma GmbH Im Leuschnerpark 4 64347 Griesheim
Gratis-Info-Telefon: 0800 6648412
8. ZULASSUNGSNUMMERN
77790.00. 00 (12,5 mg Filmtabletten)
77791.00. 00 (50 mg Filmtabletten)
77792.00. 00 (100 mg Filmtabletten)
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG 13.Januar 2010
10. STAND DER INFORMATION
März 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig