Losartan-Kalium Bluefish 50 Mg Filmtabletten
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Losartan-Kalium Bluefish 50 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Losartan-Kalium Bluefish 50 mg Tablette enthält 50 mg Losartan-Kalium.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Weiße, ovale, bikonvexe Filmtablette mit Bruchkerbe auf einer Seite.
Die Filmtablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
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Behandlung der essentiellen Hypertonie.
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Behandlung einer Nierenerkrankung bei Patienten mit Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag als Teil einer blutdrucksenkenden Behandlung.
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Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz (bei Patienten ≥ 60 Jahren), wenn die Behandlung mit einem ACE-Hemmer wegen Unverträglichkeit, insbesondere Husten, oder Gegenanzeige für nicht geeignet gehalten wird. Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit einem ACE-Hemmer stabil eingestellt sind, sollten nicht auf Losartan umgestellt werden. Die Patienten sollen eine erniedrigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤ 40% aufweisen sowie unter Herzinsuffizienztherapie stabil sein.
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Reduktion des Schlaganfallsrisikos bei hypertonen Patienten mit im EKG dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie (siehe Abschnitt 5.1 LIFE-Studie, ethnische Zugehörigkeit).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Losartan-Kalium Bluefish Filmtabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen werden.
Losartan-Kalium Bluefish Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Hypertonie:
Die übliche Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt für die meisten Patienten 50 mg einmal täglich.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird etwa 3-6 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg einmal täglich (morgens) kann bei manchen Patienten zu einem besseren Erfolg führen.
Losartan-Kalium Bluefish Filmtabletten können zusammen mit anderen Antihypertonika, insbesondere Diuretika, (z.B. Hydrochlorothiazid) gegeben werden.
Hypertonie bei Kindern:
Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Losartan bei Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 16 Jahren stehen eingeschränkt Daten zur Behandlung der Hypertonie zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1: Pharmakodynamische Eigenschaften). Bei hypertonen Kindern im Alter von mehr als einem Monat stehen eingeschränkt pharmakokinetische Daten zur Verfügung (siehe 5.2: Pharmakokinetische Eigenschaften).
Für Patienten, die Tabletten schlucken können, beträgt die empfohlene Dosierung 25 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 50 mg einmal täglich erhöht werden. Die Dosierung ist dem individuellen Ansprechen des Blutdrucks anzupassen.
Bei Patienten über 50 kg beträgt die übliche Dosis 50 mg einmal täglich. In Ausnahmefällen kann die Dosis auf maximal 100 mg einmal täglich erhöht werden. Dosierungen über 1,4 mg/kg (oder über 100 mg) täglich wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Losartan-Kalium Bluefish wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren, da nur begrenzt Daten für diese Patientengruppe vorliegen.
Auf Grund fehlender Daten wird es bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/min/1,73 m2nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Losartan-Kalium Bluefish wird auch nicht bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Hypertoniepatienten mit Typ-2-Diabetes mit einer Proteinurie ≥ 0,5 g/Tag:
Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. Die Dosis kann, abhängig von der Blutdrucksenkung, ab einem Monat nach Behandlungsbeginn auf 100 mg einmal täglich erhöht werden. Losartan-Kalium Bluefish Filmtabletten können sowohl zusammen mit anderen Antihypertonika (z.B. Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- oder Betarezeptorenblockern sowie zentral wirkenden Antihypertonika) als auch mit Insulin und anderen häufig angewendeten Antidiabetika (z.B. Sulfonylharnstoffen, Glitazonen und Glucosidasehemmern) gegeben werden.
Herzinsuffizienz:
Die übliche Anfangsdosis bei Patienten mit Herzinsuffizienz beträgt einmal täglich 12,5 mg. Im Allgemeinen sollte die Dosis, abhängig von der individuellen Verträglichkeit, im Abstand von jeweils einer Woche (d.h. 12,5 mg täglich, 25 mg täglich und 50 mg täglich) bis auf die übliche Erhaltungsdosis von 50 mg einmal täglich erhöht werden.
Reduktion des Schlaganfallrisikos bei hypertonen Patienten mit EKG-dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie:
Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom Ansprechen des Blutdrucks sollte eine niedrige Dosis von Hydrochlorothiazid zusätzlich verabreicht und/oder die Dosis von Losartan-Kalium Bluefish Filmtabletten auf 100 mg einmal täglich erhöht werden.
Anwendung bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust:
Bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust (z.B. Patienten, die mit Diuretika in hohen Dosen behandelt werden), sollte eine Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und dialysepflichtigen Patienten:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten unter Hämodialyse ist keine Anpassung der Anfangsdosierung erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion in der Vorgeschichte sollte eine niedrigere Dosis in Erwägung gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion. Daher ist Losartan bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Anwendung bei älteren Patienten:
Obwohl bei Patienten über 75 Jahren eine niedrigere Initialdosis von 25 mg in Erwägung gezogen werden sollte, ist eine Dosisanpassung bei älteren Patienten im Allgemeinen nicht notwendig.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitte 4.4 und 6.1).
Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6).
Schwere Leberfunktionsstörung.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeit:
Angioödem. Patienten mit einem angioneurotischen Ödem in der Vorgeschichte (Schwellungen von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge) sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Hypotonie und Störungen des Elektrolyt-/Flüssigkeitshaushalts:
Eine symptomatische Hypotonie, insbesondere nach der ersten Dosis oder nach Erhöhung der Dosis, kann bei Patienten mit Flüssigkeitsverlust und/oder Salzverlust durch forcierte Diurese oder hochdosierte Diuretika-Therapie, salzarme Diät, Durchfall oder Erbrechen auftreten. Diese Zustände sind vor der Verabreichung von Losartan-Kalium Bluefish Filmtabletten zu korrigieren oder es sollte eine niedrigere Anfangsdosis verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Dies gilt auch für Kinder.
Störungen des Elektrolythaushalts
Störungen des Elektrolythaushalts sind bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, mit oder ohne Diabetes mellitus, häufig und sollten ausgeglichen werden. In einer klinischen Studie, die mit Typ-2-Diabetikern mit Nephropathie durchgeführt wurde, war die Inzidenz einer Hyperkaliämie bei der mit Losartan behandelten Patientengruppe höher als in der Plazebogruppe (siehe Abschnitt 4.8, ‚Hypertonie und Typ-2-Diabetes mit renaler Beteiligung – Untersuchungen’ und ‚Erfahrungen nach der Markeinführung – Untersuchungen’). Deshalb sind die Serum-Kaliumspiegel und Kreatinin-Clearance-Werte engmaschig zu überwachen; insbesondere Patienten mit Herzinsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-50 ml/min sollten engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und kaliumsparenden Diuretika, Kaliumergänzungsmitteln und kaliumhaltigen Salzersatzmitteln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Leberfunktionsstörung:
Auf Grundlage pharmakokinetischer Daten, die zeigten, dass die Plasmakonzentrationen von Losartan bei Patienten mit Leberzirrhose signifikant erhöht sind, sollte bei Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung eine niedrigere Dosis in Erwägung gezogen werden. Es gibt keine therapeutische Erfahrung mit Losartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung. Daher darf Losartan Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 5.2).
Losartan wird auch bei Kindern mit eingeschränkter Leberfunktion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionsstörung:
Infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems wurde über Veränderungen der Nierenfunktion, darunter auch Nierenversagen, berichtet (insbesondere bei Patienten, deren Nierenfunktion vom Renin-Angiotensin-Aldosteron-System abhängig ist, z.B. bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder vorbestehender Nierenfunktionsstörung). Wie bei anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, wurde bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere ein Anstieg von Blut-Harnstoff und Serum-Kreatinin beobachtet; diese Veränderungen der Nierenfunktion können nach Absetzen der Therapie reversibel sein. Losartan ist bei Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer Einzelniere mit Vorsicht anzuwenden.
Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion
Auf Grund fehlender Daten wird Losartan bei Kindern mit einer glomerulären Filtrationsrate unter 30 ml/1,73 m2nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Nierenfunktion ist während der Behandlung mit Losartan regelmäßig zu überwachen, da sie sich verschlechtern kann. Dies gilt besonders dann, wenn Losartan unter anderen, die Nierenfunktion möglicherweise beeinträchtigenden Bedingungen (Fieber, Dehydrierung) gegeben wird.
Die gleichzeitige Anwendung von Losartan und ACE-Hemmern beeinträchtigt nachweislich die Nierenfunktion. Deshalb wird eine gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen.
Nierentransplantation
Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit vor kurzem erfolgter Nierentransplantation vor.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, die über eine Inhibition des Renin-Angiotensin-System wirken. Deshalb wird eine Anwendung von Losartan-Kalium Bluefish Filmtabletten nicht empfohlen.
Koronare Herzkrankheit und zerebrovaskuläre Erkrankung
Wie mit allen Antihypertonika kann eine übermäßige Blutdrucksenkung bei Patienten mit ischämischer kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, mit oder ohne Nierenfunktionsstörung, besteht – wie bei anderen Arzneimitteln mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System – das Risiko einer schweren arteriellen Hypotonie und eines (oft akuten) Nierenversagens.
Es liegen keine ausreichenden therapeutischen Erfahrungen mit Losartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und begleitender schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und symptomatischen oder lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen vor. Daher sollte Losartan bei diesen Patientengruppen mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Die Kombination von Losartan mit einem Betablocker ist mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.1).
Aorten- und Mitralklappenstenose, obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie
Wie mit anderen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie besondere Vorsicht geboten.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).
Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Wie bei Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern beobachtet, wirken Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe offenbar weniger gut blutdrucksenkend als bei Patienten nicht-schwarzer Hautfarbe; dies ist möglicherweise auf die höhere Prävalenz niedriger Renin-Spiegel in der hypertensiven Bevölkerung mit schwarzer Hautfarbe zurückzuführen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Andere Antihypertonika können die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan verstärken. Andere blutdrucksenkend wirkende Arzneimittel wie trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, Baclofen, Amifostin: Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel, deren Haupt- oder Nebenwirkung eine Hypotonie ist, kann das Risiko einer Hypotonie erhöhen.
Losartan wird überwiegend über Cytochrom P450 (CYP) 2C9 zum aktiven Carboxylsäure-Metaboliten metabolisiert. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Fluconazol (ein CYP2C9-Hemmer) die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um ca. 50% verringert. Es wurde festgestellt, dass eine begleitende Behandlung von Losartan mit Rifampicin (Induktor metabolischer Enzyme) zu einer Senkung der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten um 40 % führte. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist nicht bekannt. Bei einer begleitenden Behandlung mit Fluvastatin (ein schwacher CYP2C9-Hemmer) wurde keine Beeinflussung der Plasmakonzentration festgestellt.
Wie bei anderen Arzneimitteln, die Angiotensin II oder dessen Wirkungen hemmen, kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Kalium zurückhalten (z.B. kaliumsparende Diuretika: Amilorid, Triamteren, Spironolacton) oder die den Serum-Kalium-Spiegel erhöhen können (z.B. Heparin), sowie von Kalium oder kaliumhaltigen Salzerersatzmitteln zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Von einer solchen Begleittherapie ist daher abzuraten.
Bei gleichzeitiger Gabe von Lithium mit ACE-Hemmern wurde über reversible Anstiege der Serum-Lithium-Konzentrationen und Toxizität berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde dies auch bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten berichtet. Deshalb ist die gleichzeitige Gabe von Lithium und Losartan mit Vorsicht durchzuführen. Falls diese Kombination notwendig ist, wird eine Überwachung des Serum-Lithium-Spiegels während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit NSAR (d.h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure in antiphlogistisch wirksamen Dosierungen und nicht-selektiven NSAR) kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender Einschränkung der Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Diuretika und NSAR das Risiko erhöhen, dass sich die Nierenfunktion weiter verschlechtert, bis hin zum akuten Nierenversagen, und das Serum-Kalium ansteigt. Diese Kombinationen sind vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten ausreichend hydriert sein, und die Nierenfunktion sollte nach Einleitung einer solchen Kombinationstherapie und im weiteren Therapieverlauf in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Die Anwendung von AIIRA im ersten Schwangerschaftstrimenon wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die Anwendung von AIIRA ist im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko von Angiotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risiken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).
Stillzeit:
Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Losartan-Kalium Bluefish in der Stillzeit vorliegen, wird Losartan-Kalium Bluefish nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeburten gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen muss jedoch daran gedacht werden, dass es unter einer blutdrucksenkenden Therapie gelegentlich zu Schwindel oder Müdigkeit kommen kann, insbesondere bei Therapiebeginn oder einer Dosiserhöhung.
4.8 Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
In kontrollierten klinischen Studien bei essentieller Hypertonie, Hypertoniepatienten mit linksventrikulärer Hypertrophie, chronischer Herzinsuffizienz sowie bei Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung war die häufigste Nebenwirkung Schwindel.
Hypertonie
In kontrollierten klinischen Studien bei essenzieller Hypertonie wurden folgende Nebenwirkungen für Losartan berichtet:
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Schwindel, Vertigo
Gelegentlich: Somnolenz, Kopfschmerzen, Schlafstörungen
Herzerkrankungen:
Gelegentlich: Palpitationen, Angina pectoris
Gefäßerkrankungen:
Gelegentlich: Symptomatische Hypotonie (besonders bei Patienten mit intravaskulärem Flüssigkeitsverlust, z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder unter Behandlung mit hochdosierten Diuretika), dosisabhängige orthostatische Effekte, Hautausschlag.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Gelegentlich: Bauchschmerzen, Obstipation
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit, Ödeme
Hypertoniepatienten mit linksventrikulärer Hypertrophie
In einer kontrollierten klinischen Studie bei Hypertoniepatienten mit linksventrikulärer Hypertrophie wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Schwindel
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Häufig: Vertigo
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Asthenie/Müdigkeit
Chronische Herzinsuffizienz
In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet:
Erkrankungen des Nervensystems:
Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen
Selten: Parästhesien
Herzerkrankungen:
Selten: Synkope, Vorhofflimmern, zerebraler Insult
Gefäßerkrankungen:
Gelegentlich: Hypotonie, einschließlich orthostatischer Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Gelegentlich: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Gelegentlich: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Gelegentlich: Asthenie/Müdigkeit
Hypertonie und Typ-2-Diabetes mellitus mit renaler Beteiligung
In einer kontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit Proteinurie (RENAAL-Studie, siehe Abschnitt 5.1) wurde am häufigsten über folgende Nebenwirkungen berichtet, die mit Losartan in Zusammenhang standen:
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig: Schwindel
Gefäßerkrankungen:
Häufig: Hypotonie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Häufig: Asthenie/Müdigkeit
Untersuchungen:
Häufig: Hypoglykämie, Hyperkaliämie
Folgende Nebenwirkungen traten bei Patienten unter Losartan häufiger auf als unter Plazebo:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Nicht bekannt: Anämie
Herzerkrankungen:
Nicht bekannt: Synkope, Palpitationen
Gefäßerkrankungen:
Nicht bekannt: orthostatische Hypotonie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Nicht bekannt: Durchfall
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Nicht bekannt: Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Nicht bekannt: Harnwegsinfektionen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Nicht bekannt: grippeähnliche Symptome
Erfahrungen nach Markteinführung
Über folgende Nebenwirkungen wurde nach Markteinführung berichtet:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Nicht bekannt: Anämie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems:
Selten: Überempfindlichkeit: anaphylaktische Reaktionen, Angioödem einschließlich Schwellung von Larynx und Glottis mit Auslösung von Atemwegsobstruktion und/oder Schwellung von Gesicht, Lippen, Rachen und/oder Zunge; bei einigen dieser Patienten wurde über ein Angioödem in der Vorgeschichte in Verbindung mit der Gabe anderer Arzneimittel einschließlich ACE-Hemmern berichtet; Vaskulitis einschließlich Purpura Schönlein-Henoch.
Erkrankungen des Nervensystems:
Nicht bekannt: Migräne
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Nicht bekannt: Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Nicht bekannt: Durchfall
Leber- und Gallenerkrankungen:
Selten: Hepatitis
Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Nicht bekannt: Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
Nicht bekannt: Myalgie, Arthralgie
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:
Als Folge einer Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems wurde bei Risikopatienten über Nierenfunktionsstörungen einschließlich Nierenversagen berichtet, die nach Absetzen der Behandlung reversibel sein können (siehe Abschnitt 4.4).
Untersuchungen:
In kontrollierten klinischen Studien wurden selten klinisch relevante Veränderungen von Standardlaborparametern mit der Einnahme von Losartan Tabletten in Verbindung gebracht. Selten kam es zu einem Anstieg der ALT und dieser war nach Absetzen der Therapie gewöhnlich reversibel. In klinischen Studien zur Hypertonie trat bei 1,5 % der Patienten eine Hyperkaliämie (Serum-Kalium >5,5 mmol/l) auf. In einer klinischen Studie, die mit Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Nephropathie durchgeführt wurde, entwickelten 9,9 % der mit Losartan Tabletten behandelten Patienten und 3,4 % der Patienten, die Plazebo erhielten, eine Hyperkaliämie >5,5 mEq/l (siehe Abschnitt 4.4, ‚Störungen des Elektrolythaushalts’).
In einer kontrollierten klinischen Studie mit Patienten mit Herzinsuffizienz wurde über einen Anstieg von Blut-Harnstoff, Serum-Kreatinin und Serum-Kalium berichtet.
Das Nebenwirkungsprofil bei pädiatrischen Patienten scheint demjenigen von erwachsenen Patienten ähnlich zu sein. Die Daten zur pädiatrischen Population sind begrenzt.
4.9 Überdosierung
Symptome einer Intoxikation
Bisher liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen beim Menschen vor. Wahrscheinliche Symptome in Abhängigkeit vom Ausmaß der Überdosierung sind Blutdruckabfall, Tachykardie und möglicherweise Bradykardie.
Behandlung einer Intoxikation:
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme und der Art und Schwere der Symptome. Dabei sollte die Stabilisierung des Herzkreislaufsystems im Vordergrund stehen. Nach oraler Aufnahme ist die Gabe ausreichender Mengen von Aktivkohle angezeigt. Anschließend müssen die Vitalparameter engmaschig überwacht werden. Die Vitalparameter müssen gegebenenfalls korrigiert werden.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, rein, ATC-Code: C09CA01.
Losartan ist ein synthetisch hergestellter, oraler Angiotensin-II-Rezeptor (Typ AT1)-Antagonist. Angiotensin II, ein starker Vasokonstriktor, ist das primär aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Systems und eine wichtige Determinante der Pathophysiologie der Hypertonie. Angiotensin-II bindet an den AT1-Rezeptor, der in vielen Geweben vorkommt (z.B. glatte Gefäßmuskulatur, Nebennieren, Nieren und Herz) und ruft einige wichtige biologische Wirkungen hervor, wie beispielsweise eine Vasokonstriktion und die Freisetzung von Aldosteron. Angiotensin-II stimuliert auch die Proliferation glatter Muskelzellen.
Losartan blockiert den AT1-Rezeptor selektiv. In vitro und in vivo hemmen Losartan und sein pharmakologisch wirksamer Carboxylsäure-Metabolit E-3174 alle physiologisch relevanten Wirkungen von Angiotensin-II, unabhängig von dessen Herkunft oder Syntheseweg.
Losartan hat weder einen agonistischen Effekt noch blockiert es andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, die für die kardiovaskuläre Regulation eine Rolle spielen. Zudem hat Losartan keine Hemmwirkung auf ACE (Kininase II), das Enzym, das Bradykinin abbaut. Infolgedessen kommt es zu keiner Zunahme Bradykinin-vermittelter Nebenwirkungen.
Während der Verabreichung von Losartan führt der Wegfall der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninsekretion zu einer verstärkten Plasma-Renin-Aktivität (PRA). Eine Zunahme der PRA führt zum Anstieg von Angiotensin-II im Plasma. Trotz dieser Anstiege bleiben die blutdrucksenkende Wirkung und die Hemmung der Plasma-Aldosteron-Konzentration erhalten, ein Hinweis auf eine effektive Blockade des Angiotensin-II-Rezeptors. Nach Absetzen von Losartan fielen die PRA- und Angiotensin-II-Werte innerhalb von drei Tagen auf die Ausgangswerte.
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Hauptmetabolit haben eine weit stärkere Affinität zum AT1-Rezeptor als zum AT2-Rezeptor. Der aktive Metabolit ist auf Gewichtsbasis 10- bis 40-mal stärker wirksam als Losartan.
Studien bei Hypertonie
In kontrollierten klinischen Studien führte die einmal tägliche Verabreichung von Losartan an Patienten mit leichter bis mäßiger essentieller Hypertonie zu statistisch signifikanten Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Blutdruckmessungen 24 Stunden nach der Einnahme im Vergleich zu 5-6 Stunden nach der Einnahme wiesen nach, dass die Blutdrucksenkung über 24 Stunden bestehen blieb; der natürliche zirkadiane Rhythmus blieb ebenfalls erhalten. Am Ende des Dosierungsintervalls betrug die Blutdrucksenkung 70-80 % des 5-6 Stunden nach der Einnahme festgestellten Effekts.
Das Absetzen von Losartan bei hypertensiven Patienten führte nicht zu einem abrupten Blutdruckanstieg (Rebound). Trotz der deutlichen Blutdrucksenkung hatte Losartan keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Herzfrequenz.
Losartan ist gleichermaßen wirksam bei Männern und Frauen sowie bei jüngeren (unter 65 Jahren) und älteren Hypertoniepatienten.
LIFE-Studie
Die LIFE-Studie (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) war eine randomisierte, dreifachblinde, verumkontrollierte Studie bei 9.193 Hypertoniepatienten im Alter von 55 bis 80 Jahren mit im EKG dokumentierter linksventrikulärer Hypertrophie. Falls der Zielwert für den Blutdruck (< 140/90 mmHg) nicht erreicht wurde, wurde zuerst Hydrochlorothiazid (12,5 mg) hinzugefügt und bei Bedarf die Losartan- oder Atenolol-Dosis dann auf einmal täglich 100 mg erhöht. Bei Bedarf wurden andere Antihypertonika mit Ausnahme von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Betablockern hinzugefügt, um den Zielwert für den Blutdruck zu erreichen.
Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,8 Jahre.
Der primäre Endpunkt war die Summe aus kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität, gemessen anhand einer Abnahme der kombinierten Inzidenz von kardiovaskulär bedingtem Tod, Schlaganfall und Myokardinfarkt. Der Blutdruck wurde in beiden Gruppen auf ähnliche Weise signifikant gesenkt. Die Behandlung mit Losartan führte im Vergleich zu Atenolol bei den Patienten, die den primären kombinierten Endpunkt erreichten, zu einer Risikoreduktion um 13,0 % (p = 0,021, 95 % Konfidenzintervall 0,77-0,98). Dies war vor allem auf eine Abnahme der Schlaganfallinzidenz zurückzuführen. Die Behandlung mit Losartan verringerte das Schlaganfallrisiko im Vergleich zu Atenolol um 25 % (p = 0,001, 95 % Konfidenzintervall 0,63-0,89). Die Raten für kardiovaskulär bedingten Tod und Myokardinfarkt unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen.
Ethnische Zugehörigkeit
In der LIFE-Studie hatten die mit Losartan behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe (6% der Gesamtpatienen) ein höheres Risiko, den primären kombinierten Endpunkt, d.h. ein kardiovaskuläres Ereignis (z.B. Herzinfarkt, kardiovaskulär bedingter Tod) und insbesondere Schlaganfall, zu erleiden als die mit Atenolol behandelten Patienten schwarzer Hautfarbe. Daher treffen die in der LIFE-Studie beobachteten Ergebnisse von Losartan im Vergleich zu Atenolol bezüglich kardiovaskulärer Morbidität/Mortalität nicht für Patienten mit schwarzer Hautfarbe zu, die an Bluthochdruck und linksventrikulärer Hypertrophie leiden.
RENAAL-Studie
Die RENAAL-Studie (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) war eine kontrollierte, weltweit durchgeführte klinische Studie mit 1.513 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Proteinurie, mit oder ohne Hypertonie. 751 Patienten erhielten Losartan. Ziel der Studie war es, die über den Nutzen einer Blutdrucksenkung hinausgehende nephroprotektive Wirkung von Losartan Kalium zu zeigen.
Patienten mit Proteinurie und einem Serum-Kreatinin von 1,3-3,0 mg/dl wurden auf der Basis einer konventionellen blutdrucksenkenden Therapie unter Ausschluss von ACE-Hemmern und Angiotension-II-Antagonisten randomisiert und entweder mit Losartan 50 mg einmal täglich, das abhängig vom Erreichen einer Blutdrucksenkung titriert wurde, oder mit Plazebo behandelt.
Die Prüfärzte wurden angewiesen, die Studienmedikation gegebenenfalls auf 100 mg täglich zu titrieren; 72 % der Patienten nahmen einen Großteil der Zeit die Tagesdosis von 100 mg ein. Andere Antihypertonika (Diuretika, Kalziumantagonisten, Alpha- und Betarezeptorenblocker sowie zentral wirksame Antihypertonika) konnten in beiden Gruppen je nach Bedarf zusätzlich gegeben werden. Die Patienten wurden bis zu 4,6 Jahre (im Durchschnitt 3,4 Jahre) lang beobachtet.
Der primäre Endpunkt der Studie war ein kombinierter Endpunkt aus Verdoppelung des Serum-Kreatinins, terminaler Niereninsuffizienz (Dialysepflicht oder Notwendigkeit einer Transplantation) oder Tod.
Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Losartan (327 Ereignisse) im Vergleich zu Plazebo (359 Ereignisse) bezüglich der Anzahl der Patienten, die den kombinierten primären Endpunkt erreichten, zu einer Risikoreduktion von 16,1 % (p = 0,022) führte. Für die folgenden einzelnen und kombinierten Komponenten des primären Endpunkts ergab sich in der Gruppe der mit Losartan behandelten Patienten eine signifikante Risikoreduktion: 25,3 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serum-Kreatinins (p = 0,006); 28,6 % Risikoreduktion für die terminale Niereninsuffizienz (p = 0,002); 19,9 % Risikoreduktion für terminale Niereninsuffizienz oder Tod (p = 0,009); 21,0 % Risikoreduktion für die Verdoppelung des Serum-Kreatinins oder terminale Niereninsuffizienz (p = 0,01).
Die Gesamtmortalitätsrate war zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.
In dieser Studie wurde Losartan im Allgemeinen gut vertragen, wie die Rate von Therapieabbrüchen auf Grund von Nebenwirkungen zeigte, die mit jener der Plazebogruppe vergleichbar war.
ELITE-I- und ELITE-II-Studie
In der ELITE-Studie, die über 48 Wochen mit 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) durchgeführt wurde, wurde kein Unterschied hinsichtlich des primären Endpunkts einer langfristigen Änderung der Nierenfunktion zwischen den mit Losartan behandelten Patienten und den mit Captopril behandelten Patienten beobachtet. Die Beobachtung der ELITE-Studie, dass Losartan das Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Captopril verringerte, wurde in der anschließenden ELITE-II-Studie, die nachfolgend beschrieben wird, nicht bestätigt.
In der ELITE-II-Studie wurde Losartan 50 mg einmal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg, dann auf 50 mg einmal täglich) mit Captopril 50 mg dreimal täglich (Anfangsdosis 12,5 mg, erhöht auf 25 mg und dann auf 50 mg dreimal täglich) verglichen. Der primäre Endpunkt dieser prospektiven Studie war die Gesamtmortalität.
In dieser Studie wurden 3.152 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) fast zwei Jahre lange beobachtet (Median: 1,5 Jahre), um festzustellen, ob Losartan Captopril bei der Senkung der Gesamtmortalität überlegen ist. Der primäre Endpunkt zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Losartan und Captopril hinsichtlich der Senkung der Gesamtmortalität.
In beiden wirkstoffkontrollierten klinischen Studien (nicht plazebokontrolliert) mit Patienten mit Herzinsuffizienz war die Verträglichkeit von Losartan derjenigen von Captopril überlegen, gemessen anhand einer signifikant geringeren Abbruchrate auf Grund unerwünschter Ereignisse und einer signifikant geringeren Häufigkeit von Husten.
In der ELITE-II-Studie wurde in der kleinen Subgruppe (22 % aller HI-Patienten) unter Betablockern bei Behandlungsbeginn eine erhöhte Mortalität beobachtet.
Hypertonie bei Kindern
Die blutdrucksenkende Wirkung von Losartan wurde in einer klinischen Studie mit 177 hypertonen Kindern zwischen 6 und 16 Jahren mit einem Körpergewicht von > 20 kg und einer glomerulären Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m2untersucht. Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 20 kg und 50 kg erhielten täglich entweder 2,5, 25 oder 50 mg Losartan. Patienten mit einem Körpergewicht > 50 kg erhielten täglich entweder 5, 50 oder 100 mg Losartan. Am Ende der dritten Woche kam es unter der einmal täglichen Losartan-Gabe zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls.
Insgesamt zeigte sich eine Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die Dosis-Wirkungs-Beziehung war in der Gruppe mit der niedrigen Dosis im Vergleich mit der Gruppe mit der mittleren Dosis (Studienabschnitt I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg) sehr offensichtlich, schwächte sich aber im Vergleich der Gruppe mit der mittleren Dosis zu der Gruppe mit der hohen Dosis (Studienabschnitt I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg) ab. Die niedrigsten untersuchten Dosen von 2,5 mg und 5 mg, entsprechend einer durchschnittlichen Tagesdosis von 0,07 mg/kg, zeigten offenbar keine konsistente blutdrucksenkende Wirksamkeit.
Diese Ergebnisse wurden im Abschnitt II der Studie, in die die Patienten nach 3 Behandlungswochen zur Weiterführung der Therapie mit Losartan oder Plazebo randomisiert wurden, bestätigt. Der Unterschied im Blutdruckanstieg im Vergleich zu Plazebo war in der mittleren Dosisgruppe am größten (6,70 mmHg bei mittlerer Dosis vs. 5,38 mmHg bei hoher Dosis). Der Anstieg des diastolischen Blutdrucks am Ende des Dosierungsintervalls war bei Patienten, die Plazebo erhielten und Patienten, die weiterhin Losartan mit der niedrigsten Dosis erhielten in jeder Gruppe gleich. Dies zeigt ebenfalls, dass die niedrigste Dosis in allen Gruppen keine signifikante blutdrucksenkende Wirkung hatte.
Die Langzeitwirkungen von Losartan auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der blutdrucksenkenden Therapie mit Losartan in der Kindheit auf die Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wurde ebenfalls nicht untersucht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Nach oraler Einnahme wird Losartan gut resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus, bei dem ein aktiver Carboxylsäure-Metabolit und weitere inaktive Metaboliten gebildet werden. Die systemische Bioverfügbarkeit von Losartan Tabletten beträgt etwa 33 %. Die mittleren Maximalkonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten werden nach 1 Stunde bzw. 3-4 Stunden erreicht.
Verteilung:
Sowohl Losartan als auch sein aktiver Metabolit sind zu ≥ 99 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Das Verteilungsvolumen von Losartan beträgt 34 Liter.
Biotransformation:
Etwa 14 % einer intravenös oder oral verabreichten Dosis Losartan werden in den aktiven Metaboliten umgewandelt. Nach oraler und intravenöser Verabreichung von 14C-markiertem Losartan Kalium ist die Radioaktivität im Blutplasma vor allem auf Losartan und seinen aktiven Metaboliten zurückzuführen. Bei etwa 1 % der untersuchten Probanden wurde nur eine minimale Umwandlung von Losartan in seinen aktiven Metaboliten festgestellt.
Neben dem aktiven Metaboliten werden inaktive Metaboliten gebildet.
Elimination:
Die Plasma-Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 600 ml/min bzw. 50 ml/min. Die renale Clearance von Losartan und seinem aktiven Metaboliten beträgt etwa 74 ml/min bzw. 26 ml/min. Nach oraler Einnahme von Losartan werden etwa 4 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden und etwa 6 % der Dosis werden im Urin in Form des aktiven Metaboliten ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Losartan und seinem aktiven Metaboliten ist bis zu oralen Dosen von 200 mg Losartan-Kalium pro Tag linear.
Nach oraler Einnahme verlaufen die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten polyexponentiell mit einer terminalen Halbwertzeit von etwa 2 Stunden bzw. 6-9 Stunden. Bei einer Dosierung von 100 mg einmal täglich akkumulieren weder Losartan noch sein aktiver Metabolit signifikant im Plasma.
Die Ausscheidung von Losartan und seinen Metaboliten erfolgt biliär und renal. Nach einer oralen/intravenösen Dosis von 14C-markiertem Losartan werden beim Menschen etwa 35 %/ 43% der Radioaktivität im Urin und 58 %/50 % in den Fäzes wiedergefunden.
Besondere Patientengruppen:
Die Plasmakonzentrationen von Losartan und seinem aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei älteren männlichen Hypertoniepatienten nicht signifikant von den Werten bei jungen männlichen hypertensiven Patienten.
Bei Frauen mit Hypertonie waren die Plasmaspiegel von Losartan bis zu 2-fach höher als bei Männern mit Hypertonie, während die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten bei Männern und Frauen nicht unterschiedlich waren.
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger alkoholinduzierter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel von Losartan und seinem aktiven Metaboliten nach oraler Gabe 5-fach bzw. 1,7-fach höher als bei jungen männlichen Probanden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Die Plasmakonzentrationen von Losartan sind bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 10 ml/min unverändert. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ist bei Hämodialysepatienten die AUC für Losartan etwa 2-fach höher.
Die Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung ebenso wie bei Hämodialysepatienten unverändert.
Weder Losartan noch der aktive Metabolit können durch Hämodialyse entfernt werden.
Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten
Die Pharmakokinetik von Losartan wurde bei 50 pädiatrischen Hypertoniepatienten im Alter zwischen 1 Monat und 16 Jahren nach einmal täglicher oraler Gabe von ca. 0,54 bis 0,77 mg/kg Losartan (mittlere Dosen) untersucht.
Die Ergebnisse zeigten, dass der aktive Metabolit von Losartan in allen Altersgruppen gebildet wird. Es wurden für Losartan nach oraler Einnahme ungefähr ähnliche pharmakokinetische Parameter bei Säuglingen, Kleinkindern, Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen gezeigt. Die pharmakokinetischen Parameter des Metaboliten unterschieden sich zwischen den Altersgruppen in einem größeren Ausmaß. Diese Unterschiede waren beim Vergleich von Vorschulkindern und Jugendlichen statistisch signifikant. Die Exposition bei Säuglingen/Kleinkindern war vergleichsweise hoch.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe führte die Verabreichung von Losartan zu einer Abnahme der Erythrozytenparameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit), einem Anstieg von Harnstoff-Stickstoff im Serum und gelegentlichen Anstiegen von Serum-Kreatinin, einer Abnahme des Herzgewichts (ohne histologisches Korrelat) und gastrointestinalen Veränderungen (Schleimhautläsionen, Ulzera, Erosionen, Hämorrhagien). Wie bei anderen Substanzen, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, wurde bei Losartan die Auslösung von unerwünschten Wirkungen auf die späte fetale Entwicklung, die zu fetalem Tod und Missbildungen führen, gezeigt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet
Mikrokristalline Cellulose
Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)
Croscarmellose-Natrium
Filmüberzug:
Hypromellose
Mikrokristalline Cellulose
Macrogolstearat 40 (Ph.Eur.)
Titandioxid
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Losartan-Kalium Bluefish 50 mg Filmtabletten sind in
PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen mit 28, 56 und 98 Filmtabletten erhältlich.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Bluefish Pharmaceuticals AB
Torsgatan 11
111 23 Stockholm
Schweden
Mitvertrieb
Bluefish Pharma GmbH
Im Leuschnerpark 4
64347 Griesheim
Gratis-Info-Telefon: 0800 6648412
8. ZULASUNGSNUMMER
Zul.-Nr. 77791.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
13. Januar 2010
10. STAND DER INFORMATION
03/2010
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig