Document: 16.11.2009   Fachinformation (deutsch) change

• 27.11.2013   Fachinformation (deutsch)
• 24.03.2015   Fachinformation (deutsch)
• 16.11.2009   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoffe: Metoprololsuccinat (Ph. Eur.) und Hydrochlorothiazid

1 Retardtablette enthält 95 mg Metoprololsuccinat (Ph.Eur.) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat, Glucose, Sucrose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Hellgelbe, runde Retardtablette mit einseitiger Bruchkerbe

Die Retardtabletten können geteilt werden, um die Einnahme zu erleichtern, aber nicht um geringere Dosierungen zu erreichen.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Nicht organbedingter Bluthochdruck (essentielle Hypertonie).

Das Kombinationspräparat Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg ist nur dann zu empfehlen, wenn eine vorangegangene Therapie mit einem der Einzelwirkstoffe (retardiertes Metoprololsuccinat oder Hydrochlorothiazid) keine ausreichende Blutdrucknormalisierung bewirken konnte.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Grundsätzlich sollte die blutdrucksenkende Behandlung mit der jeweils niedrigsten vorgesehenen Dosis eines Einzelwirkstoffes begonnen und bei Bedarf langsam gesteigert werden.

Die fixe Kombination Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg sollte erst nach vorangegangener Therapie mit entweder Hydrochlorothiazid oder retardiertem Metoprololsuccinat angewendet werden, falls durch den entsprechenden Einzelwirkstoff kein ausreichender Therapieerfolg erzielt werden konnte.

Es gelten nachfolgende Dosierungsrichtlinien:

Als normale Tagesdosis soll 1 Retardtablette Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg eingenommen werden. Bei Bedarf kann die Dosis auf maximal 2 Retardtabletten täglich morgens als Einzeldosis erhöht werden.

Besonders bei gleichzeitigem Vorliegen einer ischämischen Herzerkrankung sollte Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg allmählich, d. h. über eine Periode von 7 bis 10 Tagen, abgesetzt werden, weil eine plötzliche Unterbrechung der Verabreichung zu einer Auslösung bzw. Zunahme der Symptome der ischämischen Herzerkrankung (z. B. Angina pectoris) führen kann.

Art und Dauer der Anwendung

Die Retardtabletten sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser) nach dem Essen einzunehmen.

Die Retardtabletten können geteilt werden, um die Einnahme zu erleichtern, aber nicht um geringere Dosierungen zu erreichen.

Es ist unbedingt darauf zu achten, dass die Tablettenhälften unmittelbar nacheinander eingenommen werden.

Die Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt.

Eine Unterbrechung oder Änderung der Dosierung darf nur auf ärztliche Anordnung erfolgen. Soll die Behandlung mit Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg nach längerer Anwendung unterbrochen oder abgesetzt werden, sollte dies grundsätzlich langsam ausschleichend erfolgen. Dies ist nötig, da abruptes Absetzen zur Minderdurchblutung des Herzmuskels (Herzischämie) mit neuerlicher Verschlimmerung einer Angina pectoris oder zu einem Herzinfarkt oder zum Wiederauftreten eines Bluthochdrucks führen kann.

Falls ein Patient eine zunehmende Bradykardie entwickelt, sollte Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg mit niedriger Dosierung gegeben oder ausschleichend abgesetzt werden.

Abruptes Absetzen von β-Blockern ist besonders bei Patienten mit hohem Risiko gefährlich und sollte deshalb vermieden werden. Falls die Therapie mit Metoprololsuccinat beendet werden soll, sollte dies allmählich über einen Zeitraum von mindestens 2 Wochen durchgeführt werden. Hierbei wird die Dosis jeweils um die Hälfte reduziert, bis schließlich eine ganze 25 mg Tablette auf eine halbe Tablette reduziert wird. Dabei kann eine reine Metoprolol-Retardtablette verabreicht werden. Die letzte Dosisstärke sollte vor dem Absetzen mindestens über 4 Tage gegeben werden. Falls Symptome auftreten, wird ein langsameres Absetzen empfohlen. Das plötzliche Absetzen von β-Blockern kann eine chronische Herzmuskelschwäche verschlechtern und außerdem das Risiko für einen Herzinfarkt und plötzlichen Herztod erhöhen.

4.3 Gegenanzeigen

Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Metoprololsuccinat und Hydrochlorothiazid und verwandten Derivaten

• Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden (mögliche Kreuzreaktionen beachten)

• AV-Block 2. und 3. Grades

• Sinusknoten-Syndrom

• höhergradigen SA-Blockierungen

• Schock

• manifester Herzinsuffizienz, Lungenödem, Minderperfusion

• Patienten mit dauerhafter oder intermittierender inotroper Therapie mit β--Rezeptoragonisten

• Bradykardie (Ruhepuls kleiner als 50 Schläge pro Minute vor Behandlungsbeginn)

• Hypotonie

• Azidose

• Spätstadien peripherer Durchblutungsstörungen

• bronchialer Hyperreagibilität

• gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmstoffen (Ausnahme MAO-B-Hemmstoffe)

• schwerer Niereninsuffizienz (Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl) oder akuter Nierenentzündung (Glomerulonephritis)

• Coma und Praecoma hepaticum

• Hypokaliämie, die auf eine Behandlung nicht anspricht (unter 3,5 mmol/l)

• Gicht

• schwerer Hyponatriämie

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe 4.6 „Schwangerschaft und Stillzeit“).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei:

• AV-Block 1. Grades

• zuckerkranken Patienten mit stark schwankenden Blutzuckerwerten sowie bei strengem Fasten

• Patienten mit einem Hormon-produzierenden Tumor des Nebennierenmarks (Phäochromozytom, vorherige Therapie mit α-Blockern erforderlich)

• Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 1,2 < 1,8 mg/dl)

• Patienten, die gleichzeitig mit Digitalispräparaten, Glucocorticoiden oder Laxanzien behandelt werden

• Hypovolämie.

β-Rezeptorenblocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen und die Schwere anaphylaktischer Reaktionen, d. h. akuter allergischer Allgemeinreaktionen erhöhen. Deshalb ist eine strenge Indikationsstellung bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte und bei Patienten unter Therapie zur Schwächung bzw. Aufhebung der allergischen Reaktionsbereitschaft (Desensibilisierungstherapien: Vorsicht, überschießende anaphylaktische Reaktionen) geboten.

Die Therapie mit Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg sollte abgebrochen werden bei therapieresistenter Entgleisung des Elektrolythaushalts, orthostatischen Beschwerden (z. B. Schwarzwerden vor den Augen, Schwindel, evtl. Ohnmacht), Überempfindlichkeitsreaktionen, starken Beschwerden im Magen- oder Darmtrakt, zentralnervösen Störungen, Pankreatitis, Blutbildveränderungen, bei akuter Gallenblasenentzündung, beim Auftreten einer Vaskulitis und Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit.

Während der Behandlung mit Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg sollten die Patienten auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme achten und wegen des Kaliumverlustes kaliumreiche Nahrungsmittel zu sich nehmen (Bananen, Gemüse, Nüsse); evtl. ist wegen des erhöhten Kaliumverlustes eine gleichzeitige Therapie mit Kalium-sparenden Diuretika erforderlich.

Die Kaliumkontrollen sollten anfangs häufiger erfolgen. Wenn sich ein Gleichgewicht im Kaliumhaushalt eingestellt hat, genügt es, den Serum-Kalium-Spiegel seltener zu kontrollieren.

Ferner sollten Glucose, Harnsäure, Blutfette und Kreatinin im Serum in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Hilfsstoffe

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose- oder Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg nicht einnehmen.

Hinweis für Diabetiker

1 Retardtablette enthält weniger als 0,01 Broteinheiten (BE).

Die Anwendung von Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mgkann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mgals Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen zwischen dem vorliegenden Arzneimittel und anderen Mitteln sind zu beachten:

Schwangerschaft:

Es liegen keine Erfahrungen mit einer Anwendung von Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg an schwangeren Frauen vor. Tierexperimentell wurde die Kombination aus Metoprolol und Hydrochlorothiazid nicht auf ein reproduktionstoxikologisches Potential geprüft (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Beide Wirkstoffe sind plazentagängig.

Metoprolol kann in Feten zu Bradykardie, Hypotonie und Hypoglykämie führen. β-Blocker reduzieren die plazentare Durchblutung, was zu Wachstumsretardierungen, Frühgeburten oder zum intrauterinen Fruchttod führen kann. Das Risiko von kardialen und pulmonalen Komplikationen bei pränatal Metroprolol-exponierten Neugeborenen ist in der Postpartalperiode erhöht.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend. Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.Daher ist die Anwendung von Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“).

Stillzeit:

Beide Wirkstoffe von Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg gehen in die Muttermilch über. Metoprolol erreicht in der Muttermilch in etwa das Dreifache der bei der Mutter gemessenen Serumkonzentration. Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiazid-Diuretika können die Laktation hemmen. Daher ist die Anwendung von Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg in der Stillzeit kontraindiziert (siehe 4.3 „Gegenanzeigen“).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesem Arzneimittel bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung, Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10 000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

1. Durch den Metoprololanteil bedingte Nebenwirkungen:

Insbesondere zu Beginn der Behandlung kann es gelegentlich zu zentralnervösen Störungen wie Müdigkeit, Schwindelgefühl, depressiven Verstimmungszuständen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Schlafstörungen, verstärkter Traumaktivität und Halluzinationen kommen. Diese Erscheinungen sind gewöhnlich leichterer Art und vorübergehend.

Gelegentlich können vorübergehend Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerzen, Verstopfung oder Durchfall auftreten.

Gleichfalls gelegentlich können Hautreaktionen wie Rötung und Juckreiz sowie Hautausschläge (meist psoriasiforme und dystrophische Hautläsionen) vorkommen.

Arzneimittel, die β-Rezeptorenblocker enthalten, können in Einzelfällen eine Psoriasis vulgaris auslösen, die Symptome dieser Erkrankung verschlechtern oder zu psoriasiformen Exanthemen führen.

Gelegentlich kommt es zu Kribbeln und Kältegefühl in den Gliedmaßen, selten auch zu Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen. Eine Verstärkung der Beschwerden bei Patienten mit intermittierendem Hinken (Claudicatio intermittens) oder mit Gefäßkrämpfen im Bereich der Zehen und Finger (Raynaud-Syndrom) ist beobachtet worden.

Selten kann es zu verstärktem Blutdruckabfall auch beim Übergang vom Liegen zum Stehen (orthostatische Hypotonie) gelegentlich mit Bewusstlosigkeit, Bradykardie, atrioventrikulären Überleitungsstörungen, Verstärkung einer Herzinsuffizienz mit peripheren Ödemen, Herzschmerzen, Palpitation und/oder Belastungsdyspnoe kommen.

In vereinzelten Fällen ist bei Patienten mit Angina pectoris eine Verstärkung der Anfälle nicht auszuschließen.

Selten ist mit Mundtrockenheit, Konjunktivitis und vermindertem Tränenfluss zu rechnen (Dies ist beim Tragen von Kontaktlinsen zu beachten.).

Die Symptome einer schweren Thyreotoxikose können maskiert werden.

In seltenen Fällen kann ein latenter Diabetes mellitus erkennbar werden oder ein bereits manifester Diabetes mellitus sich verschlechtern. Nach längerem strengen Fasten oder schwerer körperlicher Belastung kann es bei gleichzeitiger Therapie mit Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg zu hypoglykämischen Zuständen kommen. Warnzeichen einer Hypoglykämie - insbesondere Tachykardie und Tremor - können verschleiert werden.

In Einzelfällen kann es zu Libido- und Potenzstörungen, Lichtempfindlichkeit mit Auftreten von Hautausschlägen nach Lichteinwirkung sowie zu Haarausfall, Hörstörungen oder Ohrensausen, Gewichtszunahme und Flimmern vor den Augen kommen.

Unter der Therapie kann es zu Störungen im Fettstoffwechsel kommen. Bei meist normalem Gesamtcholesterin wurde eine Verminderung des HDL-Cholesterins und eine Erhöhung der Triglyzeride im Plasma beobachtet.

Bei Langzeittherapie wurde in Einzelfällen eine Arthropathie und/oder Arthralgie beobachtet, wobei ein oder mehrere Gelenke betroffen sein können (Mono-und Polyarthritis).

Veränderte Leberfunktionswerte (Erhöhung der Transaminasen GOT, GPT) und sehr selten Hepatitis, Thrombozytopenie und Leukopenie, eine Verstärkung (bis zur Gangrän) bereits bestehender peripherer Durchblutungsstörungen, ein allergischer Schnupfen, eine Induratio penis plastica (Peyronie’s disease) sowie Persönlichkeitsveränderungen (z. B. Gefühlsschwankungen) sind beschrieben worden.

Infolge einer möglichen Erhöhung des Atemwegswiderstandes kann es bei entsprechend veranlagten Patienten (z. B. bei asthmoider Bronchitis) zu einer Verengung der Atemwege und zu Atemnot kommen.

Patienten, die Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg einnehmen, zeigen aufgrund des β-Rezeptorenblockeranteiles eine schwerere Verlaufsform beim anaphylaktischen Schock.

2. Durch den Hydrochlorothiazidanteil können folgende Nebenwirkungen zusätzlich auftreten:

Die Anwendung von Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg kann bei langfristiger, kontinuierlicher Einnahme zu Elektrolytveränderungen führen, insbesondere zu einer Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie und Hypochlorämie sowie zu einer Hyperkalziämie.

Als Folge der Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste kann sich eine metabolische Alkalose entwickeln bzw. eine bereits bestehende metabolische Alkalose verschlechtern.

Die Harnsäurewerte im Blut können sich erhöhen (Hyperurikämie). Bei disponierten Patienten können Gichtanfälle ausgelöst werden.

Bei hoher Dosierung kann es, insbesondere bei Vorliegen von Venenerkrankungen, zu Thrombosen und Embolien kommen.

Gelegentlich tritt ein reversibler Anstieg stickstoffhaltiger harnpflichtiger Stoffe (Harnstoff, Kreatinin) im Serum auf, vor allem zu Behandlungsbeginn.

Selten können eine Erhöhung der Blutfettwerte, allergische Hauterscheinungen, Purpura, Urtikaria, Arzneimittelfieber, Blutbildveränderungen in Form einer Verminderung der roten Blutkörperchen (Anämie), interstitielle Nephritis, Gelbsucht, Vaskulitis, geringgradige Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen, Farbsehstörungen (Gelbsehen)) oder eine Verschlimmerung einer bestehenden Kurzsichtigkeit auftreten.

In Einzelfällen wurde ein kutaner Lupus erythematodes sowie eine hochgradige Verminderung bestimmter weißer Blutkörperchen mit Infektneigung und schweren Allgemeinsymptomen (Agranulozytose) beobachtet.

Es ist nicht auszuschließen, dass in seltenen Fällen Diuretika vom Benzothiadiazin-Typ wie Hydrochlorothiazid, einer der Wirkstoffe von Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg, eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse und bei bestehendem Gallenleiden eine akute Gallenblasenentzündung auslösen können.

In seltenen Fällen wurde das Auftreten einer akuten interstitiellen Pneumonie berichtet. In Einzelfällen wurde ein plötzlich auftretendes Lungenödem mit Schocksymptomatik beschrieben. Eine allergische Reaktion wird angenommen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Überdosierung kann zu schwerer Hypotonie, Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock und Bradykardie bis zum Herzstillstand führen. Zusätzlich können Atembeschwerden, Bronchospasmen, Erbrechen, Bewusstseinsstörungen und auch generalisierte Krampfanfälle auftreten. Durch den Diuretika-Anteil von Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg muss auch mit einer länger als 24 Stunden anhaltenden Diurese und einer stärkeren Ausscheidung von Natrium und Chlorid gerechnet werden. Bei chronischer Überdosierung können Störungen des Kaliumhaushalts im Vordergrund stehen. Es kann sich eine Hypokaliämie entwickeln.

Maßnahmen

Bei Überdosierung oder bedrohlichem Abfall von Puls und/oder Blutdruck muss die Behandlung mit Meto-Succinat HCT Sandoz 95/12,5 mg abgebrochen werden.

Neben allgemeinen Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder Resorptions-mindernden Maßnahmen (medizinische Kohle) müssen unter intensivmedizinischen Bedingungen die vitalen Parameter sowie Wasser- und Elektrolythaushalt, Säure-Basen-Haushalt, Blutzucker und harnpflichtige Substanzen überwacht und Abweichungen ggf. korrigiert werden. Als Gegenmittel können gegeben werden:

Atropin:

0,5-2,0 mg intravenös als Bolus

Glucagon:

initial 1–10 mg intravenös,

dann 2–2,5 mg pro Stunde als Dauerinfusion.

β-Sympathomimetika in Abhängigkeit von Körpergewicht und Effekt:

Dopamin, Dobutamin, Isoprenalin, Orciprenalin oder Adrenalin.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine Schrittmachertherapie durchgeführt werden.

Bei Bronchospasmus können β-2-Sympathomimetika (als Aerosol, bei ungenügender Wirkung auch intravenös) oder Aminophyllin intravenös gegeben werden.

Bei Krampfanfällen empfiehlt sich die langsame i.v. Gabe von Diazepam.

Bei Störungen des Elektrolythaushalts und bei Flüssigkeitsverlust muss ein Ausgleich der Natrium- und Flüssigkeitsverluste durch Kochsalz-haltige Getränke, ggf. physiologische Kochsalzlösung i.v., erfolgen.

Bei chronischer Intoxikation und Hypokaliämie muss für einen Ausgleich des Kaliumdefizits gesorgt werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Selektiver β-Adrenorezeptorantagonisten, selektiv und Thiazide

ATC-Code: C07BB02

Metoprolol

Metoprolol ist ein β-Rezeptorenblocker mit einer relativen Selektivität zu den β-1-Rezeptoren (“Kardioselektivität”), die vorwiegend am Herzmuskel lokalisiert sind. Bei höheren Dosierungen hat Metoprolol allerdings auch einen Einfluss auf die β-2-Rezeptoren z. B. der Bronchien und Blutgefäße. Metoprolol hat keine intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) und nur schwach ausgeprägte Membran-stabilisierende Wirkung. Die Substanz senkt in Abhängigkeit von der Höhe des Sympathikotonus die Frequenz und die Kontraktionskraft des Herzens, die AV-Überleitungsgeschwindigkeit und die Plasma-Renin-Aktivität. Metoprolol kann durch Hemmung von β-2-Rezeptoren eine Erhöhung des Tonus der glatten Muskulatur bewirken.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid ist ein Benzothiadiazin-Derivat, das wie andere Diuretika dieser Gruppe primär eine Mehrausscheidung von Elektrolyten bewirkt und sekundär durch das osmotisch gebundene Wasser den Harnfluss vergrößert.

Thiazid-Diuretika hemmen vorwiegend im distalen Tubulus die Natriumreabsorption, wobei maximal etwa 15 % des glomerulär filtrierten Natriums ausgeschieden werden können. Das Ausmaß der Chloridausscheidung entspricht etwa der Natriumausscheidung. Durch Hydrochlorothiazid nimmt auch die Kaliumausscheidung zu, die im Wesentlichen durch die Kaliumsekretion im distalen Tubulus und im Sammelrohr bestimmt wird (vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen).

Durch hohe Hydrochlorothiazid-Dosen kann Bicarbonat infolge einer Hemmung der Carboanhydratase vermehrt ausgeschieden werden, wodurch der Urin alkalisiert wird.

Durch Azidose oder Alkalose wird die saluretische bzw. diuretische Wirkung des Hydrochlorothiazids nicht wesentlich beeinflusst.

Die glomeruläre Filtrationsrate wird initial geringgradig vermindert.

Während der Langzeittherapie mit Hydrochlorothiazid wird die Calciumausscheidung über die Niere reduziert, so dass eine Hyperkalziämie resultieren kann.

Bei hypertensiven Patienten hat Hydrochlorothiazid einen blutdrucksenkenden Effekt. Der Mechanismus ist bisher noch nicht ausreichend geklärt. Diskutiert wird u.a., dass die Gefäßtonus-mindernde Wirkung der Thiazid-Diuretika durch Abnahme der Natriumkonzentration in der Gefäßwand und damit durch eine verringerte Ansprechbarkeit auf Noradrenalin bedingt ist. Bei chronisch niereninsuffizienten Patienten (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Hydrochlorothiazid praktisch unwirksam.

Die diuretische Wirkung tritt innerhalb 1-2 Stunden ein. Die diuretische Wirkdauer beträgt dosisabhängig 10-12 Stunden, die antihypertensive Wirkdauer ist noch länger (bis zu 24 Stunden).

Durch diese feste Kombination dieser beiden blutdrucksenkenden Substanzen mit unterschiedlichem Angriffspunkt erhält man einen additiven blutdrucksenkenden Effekt der Einzelkomponenten. Durch eine Diuretika-Monotherapie kommt es primär zu einer Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsraumes, was reaktiv zu einer Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt. Ein Teil des blutdrucksenkenden Effektes geht damit verloren. Die Gegenregulation, d. h. die erhöhte Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron- und auch des sympathischen Systems kann durch gleichzeitige Gabe von β-Blockern gebremst werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Metoprolol wird nach oraler Applikation nahezu vollständig (ca. 95 %) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit nur bei ca. 50 %. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5-2 Stunden erreicht. Die Proteinbindung beträgt 12 %, das relative Verteilungsvolumen 5,6 l/kg. Metoprolol wird fast vollständig in der Leber metabolisiert. Zwei der drei Hauptmetaboliten zeigen schwach β-Rrezeptoren-blockierende Eigenschaften, sind jedoch klinisch nicht relevant. Bei Leberzirrhose muss wegen der dann verminderten Metabolisierungsrate mit erhöhten Plasmaspiegeln an unverändertem Metoprolol gerechnet werden.

Die Elimination erfolgt überwiegend renal (ca. 95 %). Unverändertes Metoprolol macht ca. 10 % der Gesamtausscheidung aus. Die Eliminationshalbwertszeit von Metoprolol beträgt 3-5 Stunden.

Hydrochlorothiazid wird nach oraler Applikation aus dem Gastrointestinaltrakt zu ca. 80 % resorbiert. Die systemische Verfügbarkeit beträgt ca. 70 %. Maximale Plasmakonzentrationen werden gewöhnlich nach 2-5 Stunden gemessen.

Die Plasmaproteinbindung von Hydrochlorothiazid beträgt 64 %; das relative Verteilungsvolumen beträgt 0,5 bis 1,1 l/kg.

Hydrochlorothiazid wird bei Gesunden unverändert vorwiegend renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei normaler Nierenfunktion 6-8 Stunden. Sie erhöht sich bei eingeschränkter Nierenfunktion und liegt bei terminal insuffizienten Patienten bei ca. 20 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktionkann Hydrochlorothiazid als Folge der verzögerten renalen Exkretion kumulieren. Bei Nierenkranken liegen deshalb die Plasmaspiegel von Hydrochlorothiazid höher und nehmen auch langsamer ab als bei Gesunden.

Bei eingeschränkter Leberfunktionist keine nennenswerte Beeinträchtigung der Pharmakokinetik zu erwarten, da Hydrochlorothiazid zu 95 % unverändert über die Nieren ausgeschieden wird. Dies gilt jedoch nicht für Patienten mit hepatogenem Hydrops, weil hierbei vielfach gleichzeitig eine Einschränkung der Nierenfunktion besteht.

Angaben zur Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 2003 durchgeführte vergleichende Bioverfügbarkeitsuntersuchung (offen, cross-over, randomisiert) an 27 gesunden männlichen und weiblichen Probanden (19 – 45 Jahre) ergab nach Einmalgabeim Vergleich zum Referenzpräparat:

Metoprolol

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 62,94 35,23 57,20 33,82

Maximale Plasmakonzentration

t_max[h] 11,6 3,5 9,00 4,42

Zeitpunkt der maximalen

Plasmakonzentration

AUC_0-t[ng/ml*h] 1495,64 1078,67 1436,22 1071,63

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve

AUC_0-[ng/ml*h] 1582,36 1208,44 1551,32 1229,51

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Siehe Abbildung 1,Seite 5.

Abb. 1: Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Metoprolol nach Einmalgabe von 1 Retardtablette Metoprololsuccinat/Hydrochlorothiazid 95 mg/12,5 mg im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm

Hydrochlorothiazid

Testpräparat Referenzpräparat

C_max[ng/ml] 72,73 10,21 72,62 14,06

Maximale Plasmakonzentration

t_max[h] 1,88 0,62 2,35 0,89

Zeitpunkt der maximalen

Plasmakonzentration

AUC_0-t[ng/ml*h] 441,23 72,96 461,81 76,36

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve

AUC_0-[ng/ml*h] 460,75 74,64 481,90 77,42

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve

Angabe der Werte als arithmetische Mittelwerte und Streubreite (Standardabweichung)

Siehe Abbildung 2,Seite 5.

Abb. 2: Mittlere Plasmaspiegelverläufe von Hydrochlorothiazid nach Einmalgabe von 1 Retardtablette Metoprololsuccinat/Hydrochlorothiazid 95 mg/12,5 mg im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm

Metoprolol

Akute Toxizität

Nach einmaliger oraler Anwendung an verschiedenen Tierarten zeigt Metoprolol eine niedrige Toxizität.

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an verschiedenen Tierspezies erbrachten keine Hinweise auf Substanz-bedingte toxische Effekte.

Kanzerogenität

Es liegen Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen vor, aus denen sich kein kanzerogenes Potenzial für den Menschen ableiten lässt.

Mutagenität

Metoprolol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial.

Reproduktionstoxikologie

Untersuchungen an zwei Tierspezies (Ratte, Kaninchen) haben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften von Metoprolol ergeben.

Hydrochlorothiazid

Akute Toxizität

Nach einmaliger oraler Anwendung an verschiedenen Tierarten zeigt Hydrochlorothiazid eine niedrige Toxizität.

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur subchronischen und chronischen Toxizität am Tier (Hund, Ratte) zeigten sich außer Veränderungen im Elektrolytgleichgewicht keine auffälligen Befunde.

Kanzerogenität

Langzeituntersuchungen mit Hydrochlorothiazid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt und zeigten keine relevanten Erhöhungen der Anzahl von Tumoren in den Dosisgruppen.

Mutagenität

In-vitro- und In-vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.

Reproduktionstoxikologie

Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Für Thiazid-Diuretika ist bekannt, dass sie die Laktation hemmen können.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Glucose

Hypromellose

Lactose-Monohydrat

Macrogol 4000

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Maisstärke

Polyacrylat-Dispersion 30 %

Hochdisperses Siliciumdioxid

Sucrose

Talkum

Titandioxid (E 171)

Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aclar/Aluminium-Blister

Packungsgrößen mit 30 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Retardtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise

7. Inhaber der Zulassung

Sandoz Pharmaceuticals GmbH

Raiffeisenstraße 11

83607 Holzkirchen

E-Mail: info@sandoz.de

8. Zulassungsnummer

58470.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

04.01.2006

10. Stand der Information

November 2009

Verschreibungspflichtig