Document: 09.05.2014   Fachinformation (deutsch) change

• 09.05.2014   Fachinformation (deutsch)
• 05.04.2012   Fachinformation (deutsch)

---

ZUSAMMENFASSUNG DER PRODUKTEIGENSCHAFTEN

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Mifegyne 200 mg Tabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 200 mg Mifepriston.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette.

Hellgelb, zylindrisch, bikonvex.

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

1- Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft.

Bei anschließender Verwendung mit einem Prostaglandinanalogon, bis zum 63. Tag der Amenorrhoe.

2- Erweichung und Erweiterung der Cervix uteri vor dem chirurgischen Abbruch einer Schwangerschaft während des ersten Trimesters.

3- Vorbereitung für die Wirkung von Prostaglandinanalogen beim Abbruch einer Schwangerschaft aus medizinischen Gründen (nach dem ersten Trimester).

4- Einleitung von Wehen bei Tod des Fetus in utero.

Bei Patientinnen, bei denen Prostaglandine oder Oxytocin nicht verwendet werden können.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

1-Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft

Bis zum 49. Tag der Amenorrhoe:

600 mg Mifepriston (d.h. 3 Tabletten mit je 200 mg) werden als Einzeldosis oral eingenommen, und 36-48 Stunden später folgt die Verabreichung eines Prostaglandinanalogons; Misoprostol 400 pg oral oder Gemeprost 1 mg per vaginam.

Alternativ können auch 200 mg Mifepriston als Einzeldosis oral verwendet werden, 36 bis 48 Stunden später gefolgt von der Verabreichung des Prostaglandinanalogons Gemeprost 1 mg per vaginam (siehe Abschnitt 5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften).

Zwischen dem 50. und 63. Tag der Amenorrhoe:

600 mg Mifepriston (d.h. 3 Tabletten mit je 200 mg) werden als Einzeldosis oral eingenommen, und 36-48 Stunden später folgt die Verabreichung des Prostaglandinanalogons Gemeprost 1 mg per vaginam.

Alternativ können auch 200 mg Mifepriston als Einzeldosis oral verwendet werden, 36 bis 48 Stunden später gefolgt von der Verabreichung des Prostaglandinanalogons Gemeprost 1 mg per vaginam (siehe Abschnitt 5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften).

2- Erweichung und Erweiterung der Cervix uteri vor dem chirurgischen Abbruch einer Schwangerschaft während des ersten Trimesters

200 mg Mifepriston (eine Tablette), 36 bis 48 Stunden später (höchstens) gefolgt vom chirurgischen Abbruch der Schwangerschaft.

3- Vorbereitung für die Wirkung von Prostaglandinanalogen beim Abbruch einer Schwangerschaft aus medizinischen Gründen

600 mg Mifepriston (d.h.    3 Tabletten mit je 200 mg) als Einzeldosis per os,

36 bis 48 Stunden vor der geplanten Verabreichung des Prostaglandins, die so oft wiederholt wird, wie es indiziert ist.

4- Einleitung von Wehen bei Tod des Fetus in utero

600 mg Mifepriston (d.h. 3 Tabletten mit je 200 mg) als tägliche Einzeldosis per os für zwei aufeinander folgende Tage.

Wenn die Wehen nicht innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Verabreichung von Mifepriston eingesetzt haben, sollten sie durch die sonst üblichen Methoden eingeleitet werden.

4.3 Gegenanzeigen

Dieses Produkt DARF KEINESFALLS in einer der folgenden Situationen verabreicht werden:

Bei allen Indikationen:

-    chronisches Nierenversagen,

-    Überempfindlichkeit gegen die aktive Substanz oder einen der sonstigen Bestandteile,

-    schweres, nicht therapeutisch kontrolliertes Asthma,

-    angeborene Porphyrie.

Bei der Indikation: medikamentöser Abbruch einer frühen Schwangerschaft

-    nicht durch Ultraschallscan oder biologische Tests bestätigte Schwangerschaft,

-    Schwangerschaft nach dem 63. Tag der Amenorrhoe,

-    vermutete extrauterine Schwangerschaft,

-    Kontraindikation für das ausgewählte Prostaglandinanalogon.

Bei der Indikation: Erweichung und Erweiterung der Cervix uteri vor dem chirurgischen Abbruch einer Schwangerschaft:

-    nicht durch Ultraschallscan oder biologische Tests bestätigte Schwangerschaft,

-    Schwangerschaft nach dem 84. Tag der Amenorrhoe,

-    vermutete extrauterine Schwangerschaft.

Vorbereitung für die Wirkung von Prostaglandinanalogen beim Abbruch einer Schwangerschaft aus medizinischen Gründen (nach dem ersten Trimester):

- Kontraindikationen für das ausgewählte Prostaglandinanalogon

Einleitung von Wehen bei Tod des Fetus in utero

- Falls die Kombination mit einem Prostaglandin erforderlich ist, sind die Kontraindikationen für das ausgewählte Prostaglandinanalogon zu beachten.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

1-Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft

Diese Methode erfordert eine aktive Mitwirkung der Patientin, die über die entsprechenden Voraussetzungen aufgeklärt werden muss:

-    die Notwendigkeit, die Behandlung mit einem Prostaglandin zu kombinieren, das bei einem zweiten Termin verabreicht wird,

-    die Notwendigkeit einer Nachuntersuchung (3. Termin) innerhalb von 14-21 Tagen nach der Gabe von Mifegyne zur Überprüfung der vollständigen Austreibung,

-    das mögliche Versagen des Verfahrens, was zum Abbruch der Schwangerschaft durch eine andere Methode führt.

Falls eine Schwangerschaft bei einem eingesetzten Intrauterinpessar auftritt, muss das Pessar vor der Verabreichung von Mifegyne entfernt werden.

Die Austreibung kann vor der Prostaglandin-Verabreichung stattfinden (in etwa 3 % der Fälle). Dies schließt den Kontrolltermin jedoch nicht aus, bei dem die vollständige Austreibung und Leere des Uterus überprüft wird.

• Mit dem Verfahren verbundene Risiken

Misserfolge:

Das nicht vernachlässigbare Risiko eines Misserfolgs, der in 1,3 bis 7,5 % der Fälle auftritt, macht den Kontrolltermin unverzichtbar, um zu überprüfen, ob die Austreibung vollständig erfolgt ist.

In seltenen Fällen unvollständiger Ausstoßung kann eine instrumentelle Nachbehandlung notwendig sein. Die Effektivität (Sicherheit) der Methode nimmt gleichbleibend mit höherem Alter der Frau ab.

Blutungen:

Die Patientin muss über das Auftreten längerer und möglicherweise starker vaginaler Blutungen (durchschnittlich etwa 12 Tage oder länger nach der Einnahme von Mifegyne) aufgeklärt werden. Blutungen treten in fast allen Fällen auf und sind nicht immer ein Beweis für eine vollständige Austreibung.

Die Patientin sollte angehalten werden, keine weiten Reisen zu unternehmen, solange die vollständige Austreibung nicht nachgewiesen wurde. Sie erhält präzise Anweisungen, wen sie kontaktieren sollte und wohin sie bei Auftreten irgendwelcher Probleme, insbesondere bei sehr starken vaginalen Blutungen, gehen sollte.

Das Fortbestehen der vaginalen Blutung zu diesem Zeitpunkt könnte einen unvollständigen Abgang oder eine unbemerkte extrauterine Schwangerschaft anzeigen, und es muss eine geeignete Therapie erwogen werden.

Bei einer nach dem Kontrolltermin diagnostizierten weiter bestehenden Schwangerschaft wird der Patientin der Abbruch durch eine andere Methode vorgeschlagen.

Da eine starke Blutung, die eine hämostatische Kürettage erfordert, in 0 bis 1,4 % der Fälle während des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs auftritt, muss besonders sorgfältig auf Patientinnen mit Blutgerinnungsstörungen und verminderter Gerinnbarkeit oder mit Anämie geachtet werden. Die Entscheidung zur Anwendung des medikamentösen oder chirurgischen Verfahrens sollte zusammen mit den behandelnden Fachärzten je nach Typ der Blutgerinnungsstörung und dem Grad der Anämie getroffen werden.

Infektion:

Sehr seltenen Fälle eines tödlichen oder schweren toxischen Schocksyndroms, verursacht durch Clostridium sordellii endometritis oder Escherichia coli, die mit oder ohne Fieber oder andere offensichtlichen Symptomen einer Infektion auftreten, wurden nach Schwangerschaftsabbruch mit 200 mg Mifepriston gefolgt vor einer nicht zugelassen vaginalen Applikation von oral anzuwendenden Misoprostol Tabletten berichtet. Ärzte sollten sich dieser potentiell tödlichen Komplikation bewusst sein.

2-Erweichung und Erweiterung der Cervix uteri vor einem chirurgischen Abbruch einer Schwangerschaft

Die Anwendung von Mifegyne muss 36 bis spätestens 48 Stunden vor dem chirurgischen Abbruch erfolgen, um den maximalen Effekt zu erzielen.

• Mit dem Verfahren verbundene Risiken

Blutung:

Die Patientin wird über das Risiko einer vaginalen Blutung, die auch stark sein kann, nach der Einnahme von Mifegyne aufgeklärt. Sie sollte über das Risiko eines Aborts vor der Operation aufgeklärt werden (wenngleich dieses minimal ist): Sie wird darüber informiert, wen sie bei einem Notfall oder zur Überprüfung der Vollständigkeit der Austreibung aufsuchen muss.

Da starke Blutungen, die eine Kürettage erfordern, bei etwa 1 % der Patientinnen auftreten, muss besonders sorgfältig auf Patientinnen mit Blutgerinnungsstörungen, Hypokoagulabilität oder ausgeprägter Anämie geachtet werden.

Andere Risiken

Dies sind die Risiken des chirurgischen Eingriffs.

3-In allen Fällen

Für die Anwendung von Mifegyne ist die Bestimmung des Rhesus-Faktors und gegebenenfalls die Prävention einer Rhesus-Allo-Immunisierung erforderlich, ebenso wie andere allgemeine Maßnahmen, die bei jedem Schwangerschaftsabbruch durchgeführt werden.

Bei klinischen Studien kam es zu Schwangerschaften zwischen der Austreibung des Embryos und dem Wiedereinsetzen der Monatsblutung.

Um eine mögliche Wirkung von Mifepriston auf eine nachfolgende Schwangerschaft auszuschließen, wird empfohlen, eine Konzeption während des nächsten Menstruationszyklus zu vermeiden. Deshalb sollten so früh wie möglich nach der Verabreichung von Mifepriston zuverlässige kontrazeptive Maßnahmen ergriffen werden.

Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

1-In allen Fällen

Bei einem vermuteten akuten Nebennierenversagen wird die Verabreichung von Dexamethason empfohlen. 1 mg Dexamethason neutralisiert eine Dosis von 400 mg Mifepriston.

Aufgrund der antiglucocorticoiden Wirkung von Mifepriston kann die Wirksamkeit einer Langzeittherapie mit Corticosteroiden, einschließlich inhalierter Corticosteroide bei Asthmapatienten, 3 bis 4 Tage nach der Einnahme von Mifegyne verringert sein. Die Therapie sollte angepasst werden.

Eine Verringerung der Wirksamkeit des Verfahrens kann theoretisch durch die antiprostaglandinen Effekte nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAR), einschließlich Aspirin (Acetylsalicylsäure), auftreten. Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR am Tag der Prostaglandin-Gabe die Wirkungen von Mifepriston oder des Prostaglandins auf die Zervixreifung oder Uteruskontraktilität nicht beeinträchtigt und die klinische Wirksamkeit des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs nicht reduziert.

2- Medikamentöser Abbruch einer frühen intrauterinen Schwangerschaft

Es wurden seltene, aber ernste kardiovaskuläre Zwischenfälle nach der intramuskulären Verabreichung von Prostaglandinanalogen berichtet. Aus diesem Grund sollten Patientinnen mit Risikofaktoren für oder mit bestehenden kardiovaskulären Erkrankungen mit erhöhter Vorsicht behandelt werden.

Verfahren der Prostaglandin-Verabreichung

Während und für drei Stunden nach der Einnahme muss die Patientin im Behandlungszentrum überwacht werden, damit mögliche akute Wirkungen des angewendeten Prostaglandins nicht übersehen werden. Das Behandlungszentrum muss mit angemessenen medizinischen Geräten ausgestattet sein.

Bei der Entlassung aus dem Behandlungszentrum sollten die Frauen über die Anzeichen und Symptome möglicher unerwünschter Nebenwirkungen aufgeklärt und mit den erforderlichen Medikamenten versehen werden. Jeder Patientin muss die Möglichkeit des direkten oder telefonischen Kontakts mit dem Behandlungszentrum haben.

3- Für die sequenzielle Anwendung von Mifegyne - Prostaglandin, unabhängig von der Indikation

Falls zutreffend, sollten die Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit dem verwendeten Prostaglandin befolgt werden.

4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Untersuchungen über Wechselwirkungen durchgeführt. Da Mifegyne über das CYP3A4-Enzymsystem der Leber verstoffwechselt wird, ist es möglich, dass Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin und Grapefruitsaft seinen Metabolismus hemmen (erhöhte Serumwerte von

Mifepriston). Außerdem können Rifampicin, Dexamethason, Johanniskraut und bestimmte Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin) den Mifepriston-Metabolismus anregen (Senkung der Serumwerte von Mifepriston).

Basierend auf Daten zur In-vitro-Hemmung kann die gleichzeitige Verabreichung von Mifepriston zu einem Anstieg der Serumwerte von Medikamenten führen, die Substrate für CYP3A4 sind. Aufgrund der langsamen Eliminierung von Mifepriston aus dem Körper kann eine solche Wechselwirkung für einen längeren Zeitraum nach seiner Verabreichung beobachtet werden. Deshalb sollte man Vorsicht walten lassen, wenn Mifepriston mit anderen Medikamenten verabreicht wird, die CYP3A4-Substrate sind und einen engen therapeutischen Bereich haben. Dazu gehören auch einige Wirkstoffe, die während einer Allgemeinanästhesie verwendet werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Bei Tieren (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit) schließt die abortive Wirkung von Mifepriston die korrekte Beurteilung jeglicher teratogener Effekte des Moleküls aus.

Bei subabortiven Dosen waren die bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten oder Mäusen, beobachteten vereinzelten Fälle von Missbildungen zu selten, um als signifikant zu gelten oder auf Mifepriston zurückgeführt werden zu können.

Es wurden seltene Fälle von Missbildungen der unteren Extremitäten berichtet (darunter Klumpfuß), in Situationen in denen Mifegyne allein oder in Verbindung mit einem Prostaglandin angewendet wurde. Ein möglicher Mechanismus könnte das Amniotische Band Syndrom sein. Die vorhandenen Daten sind allerdings zu begrenzt um das Molekül als humanes Teratogen bezeichnen zu können. Folglich gilt:

-    Patientinnen müssen darüber aufgeklärt werden, dass aufgrund der Gefahr eines Misserfolgs des

medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs und des nicht bekannten Risikos für den Fetus der Kontrolltermin zwingend erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

-    Falls beim Kontrolltermin ein Misserfolg des Verfahrens diagnostiziert wird (lebensfähige weiter

bestehende Schwangerschaft) und falls die Patientin weiterhin eine Beendigung der Schwangerschaft wünscht, sollte der Schwangerschaftsabbruch durch ein anderes Verfahren beendet werden.

-    Sollte die Patientin ihre Schwangerschaft trotz der Aufklärung über das teratogene Risiko fortsetzen wollen,muss eine sorgfältige Ultraschallüberwachung der Schwangerschaft unter besonderer Beachtung der Extremitäten festgelegt werden.

Stillzeit

Mifepriston ist eine lipophile Verbindung und kann theoretisch in die Muttermilch übergehen. Darüber sind jedoch keine Daten verfügbar. Deshalb sollte die Anwendung von Mifepriston während der Stillzeit vermieden werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zur Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8    Nebenwirkungen

Erkrankungen des Nervensystems Selten: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall (diese Auswirkungen auf den Magen- und Darmstrakt stehen in Zusammenhang mit der Prostagladinanwendung und werden häufig berichtet)

Häufig: leichte bis moderate Krämpfe

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Gelegentlich: Überempfindlichkeit: untypische Hautauschläge (0,2%)

Selten: einzelne Fälle von Urticaria, Rötungen und Schuppung, erythema nodosum und toxischer epidermaler Nekrolyse wurden berichtet

Sehr selten: Angioödem.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen infolge von Schwangerschaftsabbrüchen. Unklare und bestätigte Infektionen (Endometritis, Beckenentzündungen) wurden bei weniger als 5% der Frauen berichtet Sehr selten: Sehr seltene Fälle eines tödlichen oder schweren toxischen Schocksyndroms, verursacht durch Clostridium sordellii endometritis oder Escherichia coli, die mit oder ohne Fieber oder andere offensichtlichen Symptomen einer Infektion auftretten, wurden nach Schwangerschaftsabbruchen mit 200 mg Mifepriston gefolgt vor einer nicht zugelassenen vaginalen Applikation von oral anzuwendenden Misoprostol Tabletten berichtet. Ärzte sollten sich dieser potentiell tödlichen Komplikation bewusst sein ).

Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Hypotonie (0,25%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Unwohlsein, vagalen Symptomen (Hitzewallungen, Schwindel, Kältegefühl wurden berichtet) und Fieber.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

sehr häufig: Uteruskontraktionen oder Krämpfe (10 bis 45 %) in den Stunden nach der Prostaglandinanwendung

häufig: Starke Blutungen treten in etwa 5 % der Fälle auf und können in bis zu 1,4 % der Fälle eine hämostatische Kürettage erforderlich machen.

Selten: Während der Einleitung eines Schwangerschaftsabbruchs im zweiten Trimester oder der Einleitung von Wehen wegen Tod des Fetus in utero während des dritten Trimesters wurde in seltenen Fällen eine Uterusruptur nach Prostaglandinanwendung berichtet. Diese Berichte ergaben sich insbesondere bei Mehrfachgebärenden oder Patientinnen mit Kaiserschnittnarbe.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.

Im Falle eines unbeabsichtigten, massiven Verschluckens könnten Anzeichen eines Nebennierenversagens auftreten. Anzeichen einer akuten Intoxikation können eine fachärztliche Behandlung einschließlich Verabreichung von Dexamethason erforderlich machen.

5.    PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems -

Antigestagene

ATC-Code: GO3 X B01.

Mifepriston ist ein synthetisches Steroid mit einer antiprogesteronen Wirkung aufgrund kompetitiver Bindung an den Progesteron-Rezeptoren.

Bei oralen Dosen von 3 bis 10 mg/kg hemmt Mifepriston die Wirkung von endogenem oder exogenem Progesteron bei verschiedenen Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen und Affe). Diese Wirkung manifestiert sich in Form einer Schwangerschaftsunterbrechung bei Nagetieren.

In Dosen von 1mg/kg oder darüber antagonisiert Mifepriston die endometrialen und myometrialen Wirkungen des Progesterons. Während der Schwangerschaft sensibilisiert Mifepriston das Myometrium für die kontraktionsinduzierende Wirkung von Prostaglandin. Während des ersten Trimesters ermöglicht die Vorbehandlung mit Mifepriston die Dilatation und Öffnung der Cervix uteri. Während klinische Daten gezeigt haben, dass Mifepriston die Dilatation der Cervix erleichtert, sind keine Daten verfügbar, die belegen, dass dies zu einer Verringerung der Rate von frühen oder späten Komplikationen des Dilatationsverfahrens führt.

Im Falle eines frühzeitigen Abbruchs der Schwangerschaft führt die Kombination mit einem Prostaglandinanalogon, das im Anschluss an Mifepriston angewendet wird, zu einer Steigerung der Erfolgsrate auf etwa 95 Prozent und beschleunigt die Austreibung der Leibesfrucht.

In klinischen Studien weichen die Ergebnisse je nach verwendetem Prostaglandin und Zeitpunkt der Anwendung leicht voneinander ab.

Die Erfolgsrate beträgt etwa 95 %, wenn 600 mg Mifepriston mit Misoprostol 400 pg oral bis zum 49. Tag der Amenorrhoe kombiniert wird. Bei vaginaler Applikation von Gemeprost werden 98 % bis zum 49. Tag sowie 95 % bis zum 63. Tag der Amenorrhoe erreicht.

Bei der sequenziellen Anwendung von Mifegyne und einem Prostaglandin schwankt die Misserfolgsrate, je nach klinischer Studie und Typ des verwendeten Prostaglandins, zwischen 1,3 und

7,5 % der Fälle, mit folgender Verteilung:

-    0 bis 1,5 % fortbestehende Schwangerschaften,

-    1,3 bis 4,6 % partieller Abort, mit unvollständiger Austreibung

-    0 bis 1,4 % hämostatische Kürettage notwendig

Bei Schwangerschaften bis zum 49. Tag der Amenorrhoe können vergleichende Studiendaten zwischen 200 mg und 600 mg Mifepriston in Kombination mit 400 pg Misoprostol oral ein etwas höheres Risiko fortbestehender Schwangerschaften bei der 200 mg Dosierung nicht ausschließen.

Bei Schwangerschaften bis zum 63. Tag der Amenorrhoe legen vergleichende Studien zwischen 200 mg und 600 mg Mifepriston in Kombination mit 1 mg Gemeprost vaginal nahe, dass 200 mg Mifepriston genauso wirksam ist wie 600 mg Mifepriston:

•    Die Rate vollständiger Aborte unter der Anwendung von 200 mg und 600 mg betrugen 93,8 % bzw. 94,3 % bei einem Schwangerschaftsalter < 57 Tagen der Amenorrhoe (n = 777. WHO 1993) und 92,4 % bzw. 91,7 % bei einem Schwangerschaftsalter von 57 bis 63 Tagen der Amenorrhoe (n = 896, WHO 2001).

•    Die Raten fortbestehender Schwangerschaften betrugen 0,5 % bei 200 mg bzw. 0,3 % bei 600 mg bei Frauen mit einem Schwangerschaftsalter < 57 Tage der Amenorrhoe und 1,3 % bzw. 1,6 % bei Frauen mit einem Schwangerschaftsalter von 57 bis 63 Tagen der Amenorrhoe.

Kombinationen von Mifepriston mit anderen Prostaglandinanalogen als Misoprostol und Gemeprost wurden nicht untersucht.

Beim Abbruch einer Schwangerschaft aus medizinischen Gründen nach dem ersten Trimester reduziert Mifepriston bei Verabreichung einer Dosis von 600 mg 36 bis 48 Stunden vor der ersten Gabe von Prostaglandinen den Zeitraum zwischen Induktion und Abort und senkt außerdem die für die Austreibung erforderlichen Prostaglandin-Dosen.

Bei der Verwendung zur Einleitung von Wehen bei Tod des Fetus in utero induziert Mifepriston allein innerhalb von 72 Stunden nach der ersten Einnahme die Austreibung bei etwa 60 % der behandelten Frauen. In diesem Fall wäre die Verabreichung eines Prostaglandins oder Oxytocin nicht erforderlich.

Mifepriston bindet sich an den Glucocorticoid-Rezeptor. Bei Tieren und in Dosen von 10 bis 25 mg/kg hemmt es die Wirkung von Dexamethason. Beim Menschen manifestiert sich die antiglucocorticoide Wirkung ab einer Dosis von 4,5 mg/kg durch eine kompensatorische Erhöhung von ACTH und Cortisol. Die Glucocorticoid-Bioaktivität (GBA) kann für einige Tage nach einer einfachen Gabe von 200 mg Mifepriston verringert sein. Die klinischen Folgen dieses Sachverhalts sind unklar; bei anfälligen Patientinnen können jedoch verstärkt Erbrechen und Übelkeit auftreten.

Mifepriston besitzt eine schwache antiandrogene Wirkung, die nur in Tierversuchen während der verlängerten Gabe sehr hoher Dosen zu sehen war.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 600 mg wird Mifepriston schnell resorbiert. Die Spitzenkonzentration von 1,98 mg/l wird nach 1,5 Stunden erreicht (Mittelwert aus 10 Probanden).

Es zeigt sich eine nicht-lineare Dosisantwort. Nach einer Verteilungsphase beginnt die Eliminierung zunächst langsam, wobei die Serumkonzentration zwischen etwa 12 und 72 Stunden nach der Einnahme um die Hälfte abnimmt, und verläuft danach schneller, was eine Eliminationshalbwertszeit von 18 Stunden ergibt. Mit Radio-Rezeptor-Assay-Techniken bestimmt, beträgt die terminale Halbwertszeit bis zu 90 Stunden, einschließlich aller Metaboliten von Mifepriston, die in der Lage sind, sich an Progesteron-Rezeptoren zu binden.

Nach Verabreichung niedriger Dosen von Mifepriston (20 mg oral oder intravenös) beträgt die absolute Bioverfügbarkeit 69 %.

Im Plasma ist Mifepriston zu 98 % an Albumin und vor allem an alpha-1-saures Glycoprotein (AAG), an dem die Bindung sättigbar ist, gebunden. Aufgrund dieser spezifischen Bindung vehält sich das Verteilungsvolumen und die Plasma-Clearance von Mifepriston umgekehrt proportional zur Plasmakonzentration von AAG.

N-Demethylierung und terminale Hydroxylierung der 17-Propynyl-Kette sind die primären Stoffwechselwege des oxidativen Abbaus in der Leber.

Mifepriston-Metaboliten werden vor allem über den Faeces ausgeschieden. Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von 600 mg werden 10 % der gesamten Radioaktivität über den Urin und 90 % über den Faeces eliminiert.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In toxikologischen Studien an Ratten und Affen über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten waren Effekte in Zusammenhang mit der antihormonellen (antiprogesteronen, antiglucocorticoiden und antiandrogenen) Wirkung des Mifepristons zu erkennen.

In Studien zur Reproduktionstoxikologie wirkte Mifepriston als potenter Abortauslöser. Bei Ratten und Mäusen die eine fetale Exposition von Mifepriston überlebten, wurde kein teratogener Effekt beobachtet, Bei Kaninchen, die eine fetale Exposition überlebten, traten jedoch isolierte Fälle schwerer Anomalien auf (an Schädeldach, Gehirn und Rückenmark). Die Anzahl der fetalen Anomalien war statistisch nicht signifikant, und es wurde kein dosisabhängiger Effekt beobachtet. Bei Affen war die Anzahl der Feten, die die abortauslösende Wirkung von Mifepriston überlebten, nicht ausreichend, um eine abschließende Beurteilung abzugeben zu können.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Zellulose, Magnesiumstearat, Maisstärke, Povidon, hochdisperses, wasserfreies Siliziumdioxid.

6.2    Inkompatibilitäten

nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen    für die Aufbewahrung

keine

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (PVC/Aluminium) mit 1, 3, 15 oder 30 Tabletten.

Es befinden sich möglicherweise nicht alle Packungsgrößen im Verkehr

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Über jede unbenutzte Tablette muss in Übereinstimmung mit den gesetzlichen Anforderungen verfügt werden.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

EXELGYN, 216 Boulevard Saint-Germain, 75007 Paris, Frankreich

8.    ZULASSUNGSNUMMER

46038.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

MRP-Zulassung erteilt am 19. August 2009 (Common Renewal Date)

10.    STAND DER INFORMATION

04/2014

10 / 10