Document: 03.08.2012   Fachinformation (deutsch) change

• 16.04.2015   Fachinformation (deutsch)
• 03.08.2012   Fachinformation (deutsch)

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^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 77365.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Montelukast Glenmark 10 mg Filmtabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 10,4 mg Montelukast-Natrium, entsprechend 10 mg Montelukast.

Sonstiger Bestandteil: 89,3 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Filmtablette

Beigfarbene, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm, mit der Prägung auf „G“ auf der einen und „392“ auf der anderen Seite.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Montelukast Glenmark ist indiziert als Zusatztherapie bei Patienten, die unter einem leichten bis mittelschweren chronischen Asthma leiden, die mit einem inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend behandelt und deren Asthma durch die bedarfsweise Anwendung von kurzwirksamen Beta-Sympathomimetika nicht ausreichend unter Kontrolle gebracht werden kann. Bei diesen Asthmapatienten, für die Montelukast Glenmark bei Asthma angezeigt ist, kann Montelukast Glenmark auch die Symptome der saisonalen allergischen Rhinitis lindern.

Außerdem kann Montelukast Glenmark zur Asthmaprophylaxe eingesetzt werden, bei denen die vorherrschende Komponente eine durch körperliche Belastung ausgelöste Bronchokonstriktion darstellt.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung für Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren mit Asthma oder mit Asthma und gleichzeitiger allergischer Rhinitis beträgt eine 10 mg-Filmtablette täglich am Abend.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tablette sollte mit einer ausreichenden Menge an Wasser eingenommen werden.

Allgemeine Empfehlungen

Die therapeutische Wirkung von Montelukast auf die Kontrolle der Asthmasymptomatik setzt bereits nach einem Tag ein.

Montelukast Glenmark kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Patienten sind anzuweisen, die Therapie mit Montelukast sowohl bei Beschwerdefreiheit als auch während einer Verschlechterung der Asthmasymptomatik fortzusetzen.

Montelukast Glenmark darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln eingenommen werden, die denselben Wirkstoff (Montelukast) enthalten.

Bei älteren Menschen oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung muss keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor. Die Dosierung ist für männliche und weibliche Patienten gleich.

Montelukast Glenmark Generics 5 mg Kautabletten stehen für Kinder im Alter von 6-14 Jahren zur Verfügung.

Montelukast Glenmark Generics 4 mg Kautabletten stehen für Kinder im Alter von 2- 5 Jahren zur Verfügung.

Therapie mit Montelukast in Verbindung mit anderen Behandlungsformen bei Asthma

Montelukast Glenmark kann zusätzlich zu einer bereits bestehenden Asthmatherapie angewendet werden.

Inhalative Kortikoisteroide

Montelukast Glenmark kann als Zusatztherapie bei Patienten angewendet werden, die mit einer Therapie mit inhalativen Kortikosteroiden und einem bedarfsweise anzuwendenden, kurzwirksamen Beta-Agonisten nicht adäquat behandelt werden können. Montekulast Glenmark darf jedoch nicht als Ersatz für inhalative Kortikosteroide verwendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten sollten angewiesen werden, orales Montelukast niemals zur Behandlung eines akuten Asthmaanfalls einzusetzen. Patienten sollten für diesen Fall eine geeignete Notfallmedikation stets mit sich führen. Bei Auftreten eines akuten Asthmaanfalls sollte ein kurzwirksamer inhalativer Beta-Agonist angewendet werden. Falls der Patient diesen häufiger als üblich anwenden muss, sollte er sobald wie möglich einen Arzt aufsuchen.

Ein inhalatives oder orales Kortikosteroid sollte nicht durch Montelukast ersetzt werden.

Es liegen keine Daten vor, die belegen, dass bei gleichzeitiger Gabe von Montelukast orale Kortikosteroide reduziert werden können.

In seltenen Fällen kann bei Patienten unter der Therapie mit Antiasthmatika, einschließlich Montelukast, eine systemische Eosinophilie, manchmal mit klinischen Anzeichen einer Vaskulitis wie bei dem Churg-Strauss-Syndrom, auftreten, einem Krankheitsbild, das häufig mit systemischen Steroiden behandelt wird. Diese Fälle waren im Regelfall, jedoch nicht ausschließlich, mit einer Reduktion oder dem Absetzen einer oralen Kortikosteroidtherapie assoziiert. Die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen Leukotrien-Rezeptorantagonisten und dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms kann weder ausgeschlossen noch bestätigt werden. Ärzte müssen bei ihren Patienten sorgfältig auf das Auftreten einer Eosinophilie, eines vaskulitischen Exanthems, eine Verschlechterung der pulmonalen Symptomatik, kardiale Komplikationen und/oder Neuropathien achten. Patienten, die diese Symptome entwickeln, müssen erneut untersucht und ihre Therapie neu überprüft werden.

Auch während der Behandlung mit Montelukast müssen Patienten mit analgetikabedingtem Asthma die Einnahme von Acetylsalicylsäure und anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika vermeiden.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose (Monohydrat). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Montelukast kann zusammen mit routinemäßig zur Prophylaxe und Dauerbehandlung von Asthma eingesetzten Therapien angewandt werden. In Arzneimittel-Interaktionsstudien hatte die empfohlene therapeutische Dosis von Montelukast keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik folgender Substanzen: Theophyllin, Prednison, Prednisolon, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol/Norethindron 35/1), Terfenadin, Digoxin und Warfarin.

Die für Montelukast errechnete Fläche unterhalb der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung von Phenobarbital um ca. 40 % vermindert. Da Montelukast durch Cytochrom P450 (CYP3A4) metabolisiert wird, ist Vorsicht vor allem bei Kindern geboten, wenn Montelukast gleichzeitig mit Arzneimitteln gegeben wird, die die Aktivität von CYP3A4 induzieren wie Phenytoin, Phenobarbital und Rifampicin.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Montelukast ein potenter CYP2C8-Inhibitor ist. Daten einer klinischen Arzneimittel-Interaktionsstudie mit Montelukast und Rosiglitazon (ein repräsentatives Testsubstrat für vorwiegend über CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel) zeigten jedoch, dass Montelukast CYP2C8 in vivonicht hemmt. Daher wird nicht erwartet, dass Montelukast deutlich den Metabolismus von Arzneimitteln verändert, die über dieses Enzym metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid).

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Anwendung während der Schwangerschaft

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten im Hinblick auf die Schwangerschaft oder die embryonale/fötale Entwicklung keine schädigenden Wirkungen.

Begrenzte Daten aus den verfügbaren Datenbanken über Schwangerschaften legen keinen Kausalzusammenhang zwischen der Einnahme von Montelukast und Missbildungen (z. B. Gliedmaßendefekte) nahe, die im Rahmen der weltweiten Erfahrungen nach Markteinführung selten berichtet wurden.

Montelukast darf nicht während der Schwangerschaft eingenommen werden, es sei denn, es ist zwingend notwendig.

Anwendung während der Stillzeit

Untersuchungen an Ratten zeigten, dass Montelukast in die Milch abgegeben wird (siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Montelukast in die menschliche Muttermilch abgegeben wird.

Montelukast darf während der Stillzeit nicht eingenommen werden, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings berichteten Patienten in sehr seltenen Fällen über Benommenheit und Schwindel (siehe Abschnitt 4.8).

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Montelukast wurde in klinischen Studien wie folgt untersucht:

In klinischen Studien traten folgende arzneimittelbedingte Nebenwirkungen bei Asthmapatienten, die mit Montelukast behandelt wurden, häufig ( 1/100,

< 1/10) und mit einer größeren Inzidenz als unter Placebo auf:

Systemorganklasse	Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahre (zwei 12-wöchige Studien; n=795)	Pädiatrische Patienten 6-14 Jahre (eine 8-wöchige Studie; n=201) (zwei 56-wöchige Studien; n=616)
Erkrankungen des Nervensystms	Kopfschmerzen	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Bauchschmerzen

In den Verlängerungsphasen klinischer Prüfungen mit einer reduzierten Patientenzahl für die Dauer von bis zu 2 Jahren bei Erwachsenen und bis zu

12 Monaten bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 14 Jahren kam es zu keiner Änderung des Sicherheitsprofils.

Erfahrungen nach Markteinführung

Nach Markteinführung gemeldete Nebenwirkungen werden untenstehend, unterteilt nach Systemorganklassen und spezifischer Nebenwirkung aufgelistet. Die Häufigkeit der aufgetretenen Ereignisse wurde auf Grundlage der relevanten klinischen Studien geschätzt.

Systemorganklasse	Bezeichnung der Nebenwirkung	Häufigkeit *
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen der oberen Atemwege †	Sehr häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Erhöhte Blutungsneigung	Selten
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie	Gelegentlich
	eosinophile Leberinfiltrate	Sehr selten
Psychiatrische Erkrankungen	Auffälligkeiten beim Träumen einschließlich Alpträume, Schlaflosigkeit, Schlafwandeln, Reizbarkeit, Angst, Ruhelosigkeit, Agitation einschließlich aggressivem Verhalten oder feindseligem Verhalten, Depressionen	Gelegentlich
	Tremor	Selten
	Halluzinationen, suizidales Denken und Verhalten (Suizidalität)	Sehr selten
Erkrankungen des Nervensystems	Schwindel, Benommenheit, Parästhesien / Hypästhesie, Krampfanfälle	Gelegentlich
Herzerkrankungen	Palpitationen	Selten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Epistaxis	Selten
	Churg-Strauss-Syndrom (CSS) (siehe Abschnitt 4.4)	Sehr selten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Durchfall ‡, Übelkeit ‡,Erbrechen ‡	Häufig
	Mundtrockenheit, Dyspepsie	Gelegentlich
Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhung der Serum-Transaminasen (ALT, AST)	Häufig
	Hepatitis (einschließlich cholestatischer, hepatozellulärer, und Mixed-Muster Leberschäden).	Sehr selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes	Ausschlag ‡	Häufig
	Bluterguss, Urtikaria, Pruritus	Gelegentlich
	Angioödem	Selten
	Erythema nodosum	Sehr selten
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Arthralgie, Myalgie einschließlich Muskelkrämpfe	Gelegentlich
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fieber ‡	Häufig
	Schwäche/Müdigkeit, Unwohlsein, Ödeme	Gelegentlich
* Häufigkeitsangabe: definiert für jede Nebenwirkung, die in der Datenbank zu klinischen Studien gemeldet ist: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000). † Diese Nebenwirkung wurde sehr häufig bei Patienten berichtet, die Montelukast erhielten, und auch sehr häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten. ‡ Diese Nebenwirkung wurde häufig bei Patienten berichtet, die Montelukast erhielten, und auch häufig bei Patienten, die Placebo in klinischen Studien erhielten.

FO 4.9 Überdosierung

Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Montelukast. In Studien mit chronischen Asthmapatienten wurde Montelukast in Dosierungen von bis zu 200 mg/Tag über einen Zeitraum von

22 Wochen verabreicht. Im Rahmen von Kurzzeitstudien erhielten Patienten bis zu 900 mg/Tag über den Zeitraum von ca. einer Woche ohne dass hierbei klinisch relevanteNebenwirkungen zu beobachten waren.

Es liegen Berichte über akute Überdosierungen mit Montelukast nach Markteinführung und aus klinischen Studien vor. Darunter finden sich Berichte über Erwachsene und Kinder mit einer Überdosierung von bis zu 1000 mg

(ca. 61 mg/kg bei einem 42 Monate alten Kind). Die beobachteten klinischen Befunde und Laborbefunde entsprachen dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. In den meisten Berichten zur Überdosierung wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

Symptome:
Die am häufigsten aufgetretenen Nebenwirkungen waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Montelukast und umfassten Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Kopfschmerzen, Erbrechen und psychomotorische Hyperaktivität.

Behandlung:
Es ist nicht bekannt, ob Montelukast peritoneal- oder hämodialysierbar ist.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel bei obstruktiven Atemwegs­erkrankungen zur systemischen Anwendung, Leukotrienrezeptor-Antagonist

ATC-Code: RO3D CO3

Bei Cysteinyl-Leukotrienen (LTC₄, LTD₄, LTE₄) handelt es sich um wirksame,

u. a. von Mastzellen und eosinophilen Granulozyten freigesetzte, entzündungsfördernde Eikosanoide. Diese wichtigen asthmabegünstigenden Mediatoren binden an die Cysteinyl-Leukotrien (CysLT)-Rezeptoren. Der

CysLT Typ‑1 (CysLT₁) Rezeptor findet sich in den Atemwegen des Menschen (einschließlich der glatten Muskelzellen der Atemwege und den Makrophagen in den Atemwegen) und an anderen pro-inflammatorischen Zellen (einschließlich eosinophilen Granulozyten und Knochenmarkstammzellen). CysLTs werden mit der Pathophysiologie von Asthma und allergischer Rhinitis in Zusammenhang gebracht. Bei Asthma zählen Bronchokonstriktion, Schleimsekretion, Gefäßpermeabilität und Anreicherung von eosinophilen Granulozyten zu den Leukotrien-vermittelten Effekten. Bei allergischer Rhinitis werden CysLTs von der Nasenschleimhaut nach Allergen-Exposition während sowohl der Früh- als auch Spätreaktion freigesetzt und stehen in Zusammenhang mit Symptomen der allergischen Rhinitis. Es wurde gezeigt, dass intranasale Provokation mit CysLTs den nasalen Atemwegswiderstand erhöht und die Symptome der nasalen Obstruktion verstärkt.  

Bei Montelukast handelt es sich um eine oral wirksame Substanz, die mit hoher Affinität und Selektivität an CysLT₁-Rezeptoren bindet. In klinischen Studien bewirkte bereits eine Dosis von 5 mg Montelukast eine Hemmung der durch inhaliertes LTD₄hervorgerufenen Bronchokonstriktion. Nach oraler Gabe war eine Bronchodilatation innerhalb von 2 Stunden nachweisbar. Hierbei handelt es sich um einen zur bronchospasmolytischen Wirkung von Beta-Agonisten additiven Effekt. Unter der Therapie mit Montelukast konnte eine Hemmung sowohl der Früh- als auch Spätreaktion nach Allergenprovokation erzielt werden. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bewirkte Montelukast im Vergleich zu Placebo-Präparaten eine Senkung der eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut. In einer weiteren Studie war unter der Behandlung mit Montelukast eine signifikante Reduktion der eosinophilen Granulozyten in den Atemwegen (gemessen im Sputum) und im peripheren Blut und eine gleichzeitige Verbesserung der klinischen Asthmakontrolle zu sehen.

 

In klinischen Prüfungen an Erwachsenen konnte unter der einmal täglichen Gabe von 10 mg Montelukast im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung folgender Parameter erzielt werden: forciertes exspiratorisches Volumen (FEV₁) am Morgen (10,4 % vs. 2,7 % Veränderung zum Ausgangswert), morgendlicher Peak-Flow-Wert (PEF) (24,5 l/min vs. 3,3 l/min Veränderung zum Ausgangswert) sowie eine signifikante Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten (-26,1 % vs. -4,6 % Veränderung zum Ausgangswert). Zudem beurteilten die Patienten die Verbesserung der Asthmasymptomatik tagsüber und während der Nacht unter Montelukast signifikant günstiger als unter Placebo.

 

In Studien an Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass unter Montelukast die klinische Wirkung von inhalativen Kortikoiden verstärkt werden kann (% Verän-derung zum Ausgangswert für inhalatives Beclometason in Kombination mit Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 5,43 % vs. 1,04 % bzw. Bedarf an Beta-Agonisten: -8,70 % vs. 2,64 %). Verglichen mit inhalativem Beclometason (200 µg zweimal täglich mittels Inhalationshilfe) konnte für Montelukast zwar ein anfänglich rascheres Ansprechen auf die Therapie nachgewiesen werden, jedoch war der Therapieeffekt unter Beclometason über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer im Durchschnitt größer (% Veränderung zum Ausgangswert für Montelukast vs. Beclometason für FEV₁: 7,49 % vs. 13,3 % bzw. Bedarf an Beta-Agonisten: -28,28 % vs. –43,89 %). Allerdings erreichte ein hoher Prozentsatz der mit Montelukast behandelten Patienten ähnliche klinische Resultate wie die mit Beclometason behandelten Patienten. So erzielten 50 % der mit Beclometason und 42 % der mit Montelukast behandelten Patienten im Vergleich zum Ausgangswert eine Verbesserung des FEV₁von ca. 11 % und mehr.

 

Es wurde eine klinische Studie zur Prüfung der Wirkung von Montelukast in der symptomatischen Behandlung einer saisonal allergischen Rhinitis bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten ab 15 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis durchgeführt. In dieser Studie wurde einmal täglich 10 mg Montelukast gegeben und es konnte im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung der täglichen Symptomenscores von Rhinitisbeschwerden nachgewiesen werden. Der tägliche Symptomenscore der Rhinitisbeschwerden ist der Durchschnitt des Symptomensscores von Nasenbeschwerden am Tag (Mittelwert aus Nasenobstruktion, Rhinorrhö, Niesen und Nasenjucken) und des Symptomenscores in der Nacht (Mittelwert aus Nasenobstruktion beim Aufwachen, Einschlafschwierigkeiten und mehrmaligem Aufwachen in der Nacht). Die Gesamtbeurteilung bei allergischer Rhinitis durch Patienten und Ärzte war im Vergleich zum Placebo signifikant besser. Die Prüfung der Wirksamkeit bei Asthma war nicht das Primärziel dieser Studie.

Im Rahmen einer achtwöchigen klinischen Studie an Kindern zwischen 6 und 14 Jahren konnte unter der einmal täglichen Gabe von 5 mg Montelukast im Vergleich zum Placebo eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (FEV₁: 8,71 % vs. 4,16 % Veränderung zum Ausgangswert, des morgendlichen PEF: 27,9 l/min vs. 17,8 l/min Veränderung zum Ausgangswert) und eine Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten (-11,7 % vs. +8,2 % Veränderung zum Ausgangswert) erzielt werden.

In einer zwölfwöchigen Studie an Erwachsenen war eine signifikante Reduktion der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (exercise induced bronchoconstriction, EIB) nachweisbar (maximaler Abfall des FEV₁: 22,33 % unter Montelukast vs. 32,40 % unter Placebo; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁vor Belastung: 44,22 min vs. 60,64 min). Dieser Effekt blieb über die gesamte zwölfwöchige Studiendauer unverändert bestehen. Eine Reduktion der EIB konnte ebenso in einer Kurzzeitstudie an Kindern nachgewiesen werden (maximaler Abfall des FEV₁: 18,27 % vs. 26,11 %; Erholungszeit bis zum Erreichen von mindestens 95 % des FEV₁vor Belastung: 17,76 min vs. 27,98 min). Die Messung erfolgte in beiden Studien jeweils zum Ende des einmal täglichen Dosierungsintervalls.

 

Bei gegenüber Acetylsalicylsäure sensitiven Asthmapatienten, die zusätzlich mit inhalativen und/oder oralen Kortikoiden behandelt wurden, konnte unter der Therapie mit Montelukast eine signifikante Verbesserung asthmaspezifischer Zielkriterien im Vergleich zu Placebo erreicht werden (FEV₁: 8,55 % vs. –1,74 % Veränderung zum Ausgangswert und Senkung des Bedarfs an Beta-Agonisten: -27,78 % vs. 2,09 % Veränderung zum Ausgangswert).

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Einnahme wird Montelukast schnell resorbiert. Für die 10 mg-Filmtablette wird der mittlere Plasmaspitzenspiegel (C_max) bei nüchternen Erwachsenen

3 Stunden (T_max) nach der Einnahme erreicht. Die bei durchschnittlich 64 % liegende orale Bioverfügbarkeit und C_max bleiben von einer Standardmahlzeit unbeeinflusst. In klinischen Prüfungen, die dem Nachweis der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit bzw. Verträglichkeit dienten, wurde die 10 mg-Filmtablette unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Für die 5 mg-Kautablette wird C_maxbei nüchternen Erwachsenen innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die orale Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei 73 % und sinkt durch eine Standardmahlzeit auf 63 %.

  

Verteilung

Montelukast liegt zu mehr als 99 % an Plasmaeiweiß gebunden vor. Das Verteilungsvolumen von Montelukast beträgt im Steady State durchschnittlich

8-11 l. Untersuchungen an Ratten mit radioaktiv markiertem Montelukast wiesen auf einen minimalen Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke hin. Darüber hinaus waren die Konzentrationen an radioaktiv markiertem Material 24 Stunden nach der Verabreichung in allen anderen Geweben minimal.

 

Biotransformation

Montelukast wird stark metabolisiert. In Studien mit therapeutischen Dosen sind die Plasmakonzentrationen der Metaboliten von Montelukast im Steady State bei Erwachsenen und Kindern nicht nachweisbar.

In-vitro-Studien an Mikrosomen der menschlichen Leber weisen darauf hin, dass Cytochrom P450 3A4, 2A6 und 2C9 an der Metabolisierung von Montelukast beteiligt sind. Weitere in-vitro-Ergebnisse aus Mikrosomen der menschlichen Leber zeigen, dass therapeutische Plasmakonzentrationen von Montelukast nicht Cytochrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 oder 2D6 hemmen. Der Anteil der Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Montelukast ist minimal.

Elimination

Die Plasma-Clearance von Montelukast beträgt bei gesunden Erwachsenen im Mittel 45 ml/min. Nach einer oral verabreichten Dosis von radioaktiv markiertem Montelukast wurden 86 % der Radioaktivität in den fünf Tage lang gesammelten Fäzes und <0,2 % im Urin wiedergefunden. Diese Ergebnisse und die Abschätzung der oralen Bioverfügbarkeit von Montelukast sprechen dafür, dass Montelukast und seine Metaboliten nahezu ausschließlich über die Galle ausgeschieden werden.

Charakteristika bei Patienten

Es ist keine Dosisanpassung für ältere Menschen oder Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung notwendig. Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Da Montelukast und seine Metaboliten biliär ausgeschieden werden, ist keine Dosisanpassung notwendig, was bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion notwendig wäre. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Montelukast bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor (Child-Pugh-Score > 9).

Bei hohen Dosierungen von Montelukast (20- und 60-fache der empfohlenen Dosis für Erwachsene) wurde eine Abnahme der Theophyllin-Plasmakonzentration beobachtet. Dieser Effekt war nicht in der empfohlenen Dosis von 10 mg einmal täglich zu sehen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien wurden geringfügige Laborwertveränderungen von ALT, Glukose, Phosphat und Triglyzeriden im Serum beobachtet. Diese waren reversibel. Bei Tieren traten als Zeichen der toxischen Wirkung vermehrter Speichelfluss, Magen-Darm-Symptome, weicher Stuhlgang und Störungen des Ionengleichgewichts auf. Dies wurde bei Dosierungen, die über dem 17-fachen der systemischen Exposition der klinischen Dosis lagen, beobachtet. Bei Affen traten diese Nebenwirkungen bei einer Dosierung von 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem > 232-fachen der systemischen Exposition der therapeutischen Dosis) auf.

Montelukast beeinträchtigte in tierexperimentellen Studien weder die Fruchtbarkeit noch die Fortpflanzungsleistung bei einer systemischen Exposition, die diejenige einer therapeutischen Dosis um mehr als das

24-fache übertraf. Bei den Jungtieren wurde in der Studie zum Einfluss auf die Fruchtbarkeit von weiblichen Ratten eine leichte Gewichtsabnahme festgestellt. Dabei betrug die Dosis 200 mg/kg/Tag (> 69-fache der systemischen Exposition einer therapeutischen Dosis). In Studien an Kaninchen wurde häufiger eine unvollständige Verknöcherung beobachtet als bei den unbehandelten Kontrolltieren. Die systemische Exposition lag dabei über dem 24-fachen einer therapeutischen Dosis. Bei Ratten wurden keine Abnormalitäten beobachtet. Es wurde gezeigt, dass Montelukast die Plazentaschranke passiert und in die Muttermilch bei Tieren übergeht.

 

Bei Mäusen und Ratten wurden nach oraler Einmalgabe von Montelukast-Natrium in einer Dosierung von bis zu 5.000 mg/kg KG (15.000 mg/m²KOF bei Mäusen bzw. 30.000 mg/m²KOF bei Ratten) auch bei der höchsten geprüften Dosis keine letalen Ausgänge beobachtet. Diese Dosis entsprach dem

25.000-fachen der empfohlenen humantherapeutischen Tagesdosis für Erwachsene (bei einem Körpergewicht von 50 kg).

Montelukast erwies sich bei Mäusen als nicht phototoxisch für UVA, UVB oder sichtbare Lichtspektren in Dosierungen bis zu 500 mg/kg/Tag (ca. > 200-fach basierend auf der systemischen Exposition).

 

Montelukast wirkte weder in In-vitro-und In–vivo-Tests mutagen, noch induzierte es bei Nagetieren Tumore.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Croscarmellose-Natrium

Hyprolose (E463)

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Hyprolose

Titandioxid (E171)

Eise(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E172)

Carnaubawachs

Eisen(III)-oxid (E172)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

36 Monate

Nach Anbruch: 30 Tage

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Innerhalb von 30 Tagen nach Anbruch aufbrauchen.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Behältnis mit kindersicherem Polypropylenverschluss, enthält auch Silicagel als Trockenmittel, in einer Faltschachtel.

Packungsgrößen: 20 Filmtabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Glenmark Generics (Europe) Limited

Laxmi House, 2B Draycott Avenue

Kenton, Harrow, Middlesex, HA3 0BU

Vereinigtes Königreich

Mitvertrieb:

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

F5 8. Zulassungsnummer

77365.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

…

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig