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Neoposid 20 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung

Document: 07.05.2013   Fachinformation (deutsch) change

Zul.-Nr. 59934.00.00; UK/H/0387/001


FACHINFORMATION

(ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS)


1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS


Neoposid 20 mg/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung


2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG


1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Etoposid.


Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Benzylalkohol, Ethanol


Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


3. DARREICHUNGSFORM


Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.


Klare, hellgelbe Lösung.


4. KLINISCHE ANGABEN


4.1 Anwendungsgebiete


Etoposid ist eine antineoplastisch wirksame Substanz zur intravenösen Verabreichung. Es kann als Monotherapeutikum oder in Kombination mit anderen onkolytischen Substanzen angewendet werden.


Aufgrund vorliegender Daten kann Etoposid bei der Behandlung des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, des refraktären nicht-seminomatösen Hodenkarzinoms, sowie bei akuter myelomonozytärer und myelozytärer Leukämie (AML, FAB-Subtyp M4 oder M5) als Teil einer Kombinationstherapie nach Versagen einer Induktions-Chemotherapie eingesetzt werden.


4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Etoposid darf nur von einem qualifizierten Arzt mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von chemotherapeutischen Substanzen bzw. unter dessen Aufsicht verabreicht werden.

Schwangeres Personal sollte den Umgang mit chemotherapeutischen Substanzen meiden.


Art der Anwendung

Neoposid wird als langsame intravenöse Langzeitinfusion verabreicht (siehe unten).ETOPOSID DARF NICHT ALS SCHNELLE INTRAVENÖSE INJEKTION VERABREICHT WERDEN.


Etoposid Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Anwendung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6

Die erforderliche Dosis Neoposid muss direkt vor der Anwendung als Injektion mit 5%iger Glukose- oder 0,9%iger Kochsalzlösung bis zu einem Konzentrationsbereich von 0,2 bis 0,4 mg/ml verdünnt werden, wobei üblicherweise eine Endkonzentration von 0,25 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Die intravenöse Infusion sollte dann über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten verabreicht werden.


Vorsichtsmaßnahmen für die Verabreichung

Nach schneller intravenöser Gabe wurde über Hypotonie berichtet. Daher wird empfohlen, die Neoposid-Lösung über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten zu verabreichen. Je nach Patientenverträglichkeit kann eine längere Infusionsdauer erforderlich sein. Wie beim Umgang mit anderen potenziell toxischen Substanzen ist auch bei der Handhabung und Zubereitung der Neoposid-Lösung Vorsicht geboten. Bei einem versehentlichen Kontakt mit Neoposid können Hautreaktionen auftreten. Das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Kommt die Etoposid Neoposid-Lösung mit Haut oder Schleimhäuten in Berührung, sind die betroffenen Bereiche gründlich mit Wasser und Seife zu waschen.


Dosierung


Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Neoposid beträgt 60-120 mg/m2i.v. täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen. Aufgrund der myelosuppressiven Wirkung von Neoposid darf ein Behandlungszyklus nicht öfter als im Abstand von 10 bis 20 Tagen wiederholt werden. Bei nicht hämatologischer Indikation dürfen Behandlungszyklen nicht öfter als im Abstand von 21 Tagen wiederholt werden. Die Behandlung mit Etoposid darf erst wiederholt werden, wenn das Blutbild auf Anzeichen einer Myelosuppression kontrolliert und für zufriedenstellend befunden wurde.


Insgesamt wird Etoposid am häufigsten in einer Dosierung von entweder 100 mg/m² über 5 Tage oder 120 mg/m² in zweitägigen Intervallen mit Gabe am 1.,3. und 5. Tag verabreicht.


Dosisanpassungen

Die Dosierung von Neoposid sollte geändert werden, um der myelosuppressiven Wirkung von zusätzlich verordneten Arzneimitteln oder den Auswirkungen einer vorherigen Strahlen- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben kann, Rechnung zu tragen.

Patienten sollten keinen neuen Therapiezyklus mit Neoposid beginnen, wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm3oder die Thrombozytenzahl unter 100.000 Zellen/mm3abgesunken ist, es sei denn, die Ursache hierfür liegt in einer malignen Krankheit.


Die nach der Anfangsdosis verabreichten Dosen sollten angepasst werden, wenn die Neutrophilenzahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm3absinkt oder mit Fieber oder einer Infektion verbunden ist, wenn die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm3absinkt, wenn eine andere Toxizität der Grade 3 oder 4 auftritt oder die Nieren-Clearance weniger als 50 ml/min beträgt.

Eine Extravasation ist unbedingt zu vermeiden.


Kinder und Jugendliche

Für die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern gibt es keine ausreichende Erfahrung.


Ältere Personen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.


Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung jedoch normaler Leberfunktion ist die Etoposid-Dosis zu reduzieren und sind die hämatologischen Mindestwerte und die Nierenfunktion zu überwachen.


Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sollte entsprechend der ermittelten Kreatinin-Clearance die folgende Änderung der Anfangsdosis erwogen werden.


Kreatinin-Clearance (ml/min)

Empfohlene Tagesdosis (% der Standarddosis)

> 50

100

15-50

75

< 15

kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 )

Die anschließende Dosierung sollte sich nach der Verträglichkeit und der klinischen Wirkung richten. Für Patienten mit einer Kreatininclearance von < 15 ml/min liegen keine Daten vor; bei diesen Patienten sind weitere Dosisreduktionen in Erwägung zu ziehen.


Hinweise für die Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen



4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Etoposid darf nur unter Aufsicht eines Arztes mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von Krebschemotherapeutika verabreicht werden. Während der Anwendung kann es zu Reaktionen an der Injektionsstelle kommen.


Bei intravenöser Verabreichung von Etoposid ist äußerste Sorgfalt geboten, um eine Extravasation zu vermeiden. Es wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Arzneimittelverabreichung engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine spezielle Behandlung von Extravasationsreaktionen ist zurzeit nicht bekannt.


Im Anschluss an eine schwere Myelosuppression kann es zu Infektionen oder Blutungen kommen. Nach der Verabreichung von Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet. Patienten, die mit Neoposid behandelt werden, müssen sowohl während als auch nach der Therapie sorgfältig und häufig in Hinblick auf eine Myelosuppression kontrolliert werden. Die dosislimitierende Knochenmarksuppression ist die bedeutsamste Toxizität im Zusammenhang mit einer Etoposid-Therapie. Vor Beginn der Therapie und vor jeder anschließenden Dosis Etoposid sollten die folgenden Werte bestimmt werden: Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Leukozytenzahl und Differentialblutbild.


Wird vor dem Beginn der Behandlung mit Etoposid eine Strahlen- oder Chemotherapie verabreicht, so ist eine entsprechende Erholungspause erforderlich, damit sich das Knochenmark ausreichend regenerieren kann.


Eine Überwachung der peripheren Blutwerte und der Leberfunktion ist erforderlich Neoposid sollte Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 1.500 Zellen/mm3oder einer Thrombozytenzahl von weniger als 100.000 Zellen/mm3nicht verabreicht werden, es sei denn, die Ursache hierfür liegt in einer malignen Krankheit.


Die im Anschluss an die Anfangsdosis verabreichten Dosen sollten angepasst werden, wenn die Neutrophilenzahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm3absinkt oder mit Fieber oder einer Infektion verbunden ist, wenn die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm3absinkt, wenn eine andere Toxizität der Grade 3 oder 4 auftritt oder die Nieren-Clearance weniger als 50 ml/min beträgt. Die Dosierung sollte geändert werden, um der myelosuppressiven Wirkung von zusätzlich verordneten Arzneimitteln oder den Auswirkungen einer vorherigen Strahlen- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben kann, Rechnung zu tragen. Abhängig davon, ob Etoposid als Monotherapeutikum oder im Rahmen einer Kombinationstherapie verabreicht wird, kommt es normalerweise zu einer Erholung der Blutwerte innerhalb von 21 Tagen.


Bakterielle Infektionen sind vor dem Beginn der Therapie mit Etoposid wirksam zu behandeln.


Ärzte müssen mit einem möglichen Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen aufgrund von Etoposid rechnen, die sich durch Schüttelfrost, Fieber, Hitzegefühl, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Hypotonie äußern und zum Tode führen können (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Die Infusion ist sofort zu beenden, Sympathomimetika, Kortikosteroide, Antihistaminika oder Plasmaexpander sind anschließend nach Ermessen des Arztes zu verabreichen.


Bei ungefähr 30 – 40 % der Patienten treten Übelkeit und Erbrechen auf. Diese Nebenwirkungen können durch Gabe von Antiemetika wirksam behandelt werden.


Bei Patienten, die eine Strahlen- oder Chemotherapie erhalten, sowie bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen, einem vorangegangenem Myokardinfarkt, hepatischer Dysfunktion, Nierendysfunktion, peripherer Neuropathie, Miktionsstörungen, Epilepsie oder einem Hirnschaden oder einer Entzündung der Mundschleimhaut sollte die Anwendung von Etoposid mit Vorsicht erfolgen.

Neoposid ist als langsame intravenöse Infusion (normalerweise über 30 bis 60 Minuten) zu verabreichen, da Hypotonie als mögliche Nebenwirkung einer schnellen intravenösen Injektion berichtet worden ist.


In allen Fällen, in denen die Anwendung von Etoposid zur Chemotherapie erwogen wird, muss der Arzt die Notwendigkeit und den Nutzen des Arzneimittels gegen die Gefahr von Nebenwirkungen abwägen. Die meisten solcher Nebenwirkungen sind reversibel, sofern sie frühzeitig erkennt werden. Beim Auftreten schwerer Nebenwirkungen muss die Dosis des Arzneimittels verringert oder das Arzneimittel abgesetzt werden, und es sind entsprechende Korrekturmaßnahmen zu ergreifen, die sich nach dem klinischen Urteil des Arztes richten. Die Wiederaufnahme der Etoposid-Therapie sollte mit Vorsicht erfolgen sowie unter angemessener Berücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels und unter besonderer Beachtung eines möglichen erneuten Auftretens von Toxizität.


Bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel kann das Risiko für Etoposid-bedingte Toxizität erhöht sein. Patienten mit beeinträchtigter Leber- und Nierenfunktion sollten ihre Leber- und Nierenfunktion aufgrund des Risikos einer Akkumulation regelmäßig kontrollieren lassen.


In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die mit Etoposid in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln behandelt wurden, das Auftreten einer akuten Leukämie mit oder ohne präleukämische Phase berichtet. Bei einer kumulativen Gesamtdosis (Etoposid > 2000mg/m²) ist das Risiko einer sekundären akutennicht lymphoblastischen Leukämie erhöht. Weder das kumulative Risiko noch die prädisponierenden Faktoren für die Entwicklung einer sekundären Leukämie sind bekannt. Welche Rolle dabei sowohl die Verabreichungsschemata als auch die kumulativen Dosen von Etoposid spielen, konnte noch nicht eindeutig geklärt werden.

In bestimmten Fällen wurde bei Patienten mit einer sekundären Leukämie, die epipodophyllotoxische Substanzen erhielten, eine Chromosomenanomalie bei 11q23 beobachtet. Diese Anomalie wurde ebenfalls bei Patienten, die nach der Behandlung mit Chemotherapieschemata, die keine epipodophyllotoxischen Substanzen enthielten, eine sekundäre Leukämie entwickelten, und bei erneut auftretenden Leukämien festgestellt. Ein weiteres Merkmal, das eine sekundäre Leukämie bei Patienten nach Epipodophyllotoxin-Therapie kennzeichnet, scheint die kurze Latenzzeit zu sein; so beträgt die mediane Dauer bis zur Entwicklung einer Leukämie etwa 32 Monate.



Die Tatsache, dass Etoposid eine mutagene und kanzerogene Wirkung besitzt (siehe Abschnitt 5.3 ), muss bei der Planung einer Langzeittherapie berücksichtigt werden.


Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit) müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Wenn nach Abschluss der Behandlung Kinderwunsch besteht, wird eine genetische Beratung empfohlen. Da Etoposid die männliche Fertilität herabsetzen kann, kann zum Zwecke einer späteren Vaterschaft eine Spermakonservierung erwogen werden (siehe 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit).


Kommt Etoposid mit Haut und Schleimhäuten in Berührung, ist umgehend mit reichlich Wasser zu spülen.


Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etoposid bei Kindern und Jugendlichen ist nicht systematisch untersucht worden.


Sonstige(r) Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung

Neoposid enthält 260,6 mg Ethanol pro ml. Bei einer Dosis von 120 mg/m2Etoposid werden einem Patienten mit 1,6 m2Körperoberfläche 2,5 g Ethanol zugeführt. Dies muss Berücksichtigung finden, wenn Etoposid bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Alkoholmissbrauch oder bei Patienten, die Disulfiram erhalten, angewendet wird.

Wegen des Gehalts an Benzylalkohol darf Neoposid nicht bei Kindern unter 6 Monaten angewendet werden, da ein Potenzial für die Entwicklung einer metabolischen Azidose besteht.

Neoposid enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen wurde ein lebensbedrohliches Syndrom mit Leber- und Nierenversagen, Verschlechterung der Lungenfunktion, Thrombozytopenie und Aszites mit der Anwendung eines injizierbaren Vitamin-E-Produktes, das Polysorbat 80 enthält, in Verbindung gebracht.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Etoposid kann die zytotoxische und myelosuppressive Wirkung anderer Arzneimittel (z.B. Cyclosporin) verstärken. Die Verabreichung von hohen Dosen Ciclosporin (über 2000 ng/ml) und oralem Etoposid führte im Vergleich zur Etoposid-Monotherapie zu einer um 80 % erhöhten Etoposid-Exposition (AUC) und zu einer um 38 % reduzierten Gesamtkörper-Clearance von Etoposid.

Die gleichzeitige Therapie mit Cisplatin geht mit einer reduzierten Gesamtkörper-Clearance von Etoposid einher.


Die gleichzeitige Therapie mit Phenytoin geht mit einer erhöhten Clearance von Etoposid und einer verminderten Wirksamkeit einher.


Es kann davon ausgegangen werden, dass die vorherige oder gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit einer ähnlichen myelosuppressiven Wirkung wie Etoposid zusätzliche oder synergistische Effekte hervorruft (siehe 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).


Die Wirkung oraler Antikoagulantien kann verstärkt werden. Die gleichzeitige Therapie mit Warfarin kann zu einer erhöhten International normalized ratio (INR) führen. Eine engmaschige Kontrolle der INR wird empfohlen.


Die Plasmaproteinbindung in vitrobeträgt 97 %. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Salicylsäure können die Proteinbindung von Etoposid beeinträchtigen.


In präklinischen Experimenten wurden Kreuzresistenzen zwischen Anthrazyklinen und Etoposid gezeigt.


Über die gemeinsame Verabreichung von Etoposid und Arzneimitteln, die für ihre phosphatasehemmende Wirkung bekannt sind (z.B. Levamisolhydrochlorid), liegen keine Daten vor.


Bei Anwendung eines Gelbfieberimpfstoffs besteht ein erhöhtes Risiko für eine systemische Impferkrankung mit Todesfolge. Eine Immunisierung mit Lebendvirus-Vakzinen kann bei Patienten, die mittels chemotherapeutischer Substanzenimmunkomprimiertwurden, zu schweren Infektionen mit Todesfolge führen, weshalb Lebendvakzine bei diesen Patienten kontraindiziert sind (siehe 4.3 Gegenanzeigen).


Mögliche günstige Wechselwirkungen

Etoposid wird normalerweise gemeinsam mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht, und erwiesenermaßen kommt es hierbei zu Synergieeffekten mit einer Reihe von anderen zytotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat und Cisplatin).


4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Es besteht der Verdacht, dass Etoposid bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu schwerwiegenden Geburtsfehlern führt. Die teratogene Wirkung von Etoposid wurde bei Mäusen und Ratten gezeigt. Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren vor. Etoposid sollte nur nach strikter Indikation an schwangere Frauen verabreicht werden. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Etoposid für einen wirksamen Empfängnisschutz sorgen.

Werden diese Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet oder tritt während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln eine Schwangerschaft ein , sollte eine entsprechende pränatale Beratung erfolgen und der Nutzen der Behandlung ist gegenüber den möglichen Risiken für den Fötus sorgfältig abzuwägen.


Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Etoposid darf nicht an stillende Mütter verabreicht werden. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und da ein Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern durch Etoposid besteht, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Etoposid verzichtet werden soll. Dabei ist die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen. Es wird empfohlen, für die Zeitdauer der Behandlung abzustillen (siehe Abschnitt 4.3 „Gegenanzeigen”).

Fertilität

Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn nach Abschluss der Behandlung Kinderwunsch besteht, wird eine genetische Beratung empfohlen. Da Etoposid die männliche Fertilität herabsetzen kann, kann zum Zwecke einer späteren Vaterschaft eine Spermakonservierung erwogen werden.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zumBedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien mit Etoposid zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Nebenwirkungen wie Ermüdung und Somnolenz sollten die Patienten das Lenken von Kraftfahrzeugen sowie das Bedienen von Maschinen vermeiden.


4.8 Nebenwirkungen


Die nachstehende Tabelle gibt Auskunft über die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit, die durch die folgenden Häufigkeitsgruppen charakterisiert ist: sehr häufig (1/10), häufig (1/100 bis <1/10), gelegentlich (1/1.000 bis <1/100), selten (1/10.000 bis <1/1.000),sehr selten (<1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren daten nicht abschätzbar).

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Selten

Sehr selten

Nicht bekannt

Infektionen und parasitäre Erkrankungen


Fieber, Sepsis

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Akute Leukämie, mit oder ohne präleukämischer Phase



Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*

Myelosuppression*, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie

Infektionen und Blutungen gefolgt von schwerer Myelosuprression



Herzerkrankungen

Myokardinfarkt, Arrhythmie



Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaktische Reaktionen**

Überempfindlichkeits Reaktionen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen


Hyperurikämie

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere Neuropathie, Effekte auf das Zentralenervensystem (1-3 %), Schwindel

Krämpfe, Optikusneuritis

Krampfanfälle***, Neurotoxizität (z. B. Somnolenz, Ermüdung, Verwirrtheit, Hyperkinese, Akinese, Geschmacksbeeinträchtigung)

Gefäßerkrankungen

vorrübergehender Blutdruckabfall (Hypotonie) nach schneller intravenöser Gabe, Hypertonie, Phlebitis



Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Apnoe, tödliche Reaktionen in Zusammenhang mit Bronchospasmus, Husten, Laryngospasmus und Zyanose, interstitielle Pneumonitis, Lungenfibrose

Pneumonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Abdominalschmerz, Obstipation Übelkeit und Erbrechen (30-40 %), Durchfall (1-13 %), Anorexie (10-13 %).

Mukositis (einschließlich Stomatitis und Ösophagitis)

Dysphagie, Geschmacksstörung

Leber- und Gallenerkrankungen

Lebertoxizität

Anstieg der Leberenzyme


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Reversible Alopezie (66 %), Verfärbung der Haut

Ödeme des Gesichts und der Zunge, Schwitzen

Ausschlag, Urtikaria, Pruritus

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Radiation_Recall-Dermatitis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege




Anreicherungen im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse




Amenorrhoe, anovulatorische Zyklen, herabgesetzte Fertilität und Hypomenorrhoe

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, Unwohlsein

Extravasation****,



* Es wurde über eine Myelosuppression mit tödlichem Ausgang berichtet. Infektionen (selten Sepsis) und Blutungen können nach schweren Myelosuppression auftreten.

** Anaphylaktoide Reaktionen können tödlich verlaufen. Das vermehrte Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen bei Kindern, die Infusionen in einer höheren Dosis, als empfohlen erhielten, wurde berichtet.

*** Krampfanfälle treten gelegentlich im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen auf.

**** Nach Markteinführung wurden Komplikationen nach Extravasation wie lokale Weichteiltoxizität, Schwellung, Schmerzen, Cellulitis und Nekrose, einschließlich Hautnekrose, berichtet.

Die in den folgenden Abschnitten angeführten Inzidenzen von Nebenwirkungen, angegeben als mittlerer prozentualer Anteil, stammen aus Studien, in denen eine Etoposid-Monotherapie zum Einsatz kam.


Hämatologische Toxizität:

Nach Verabreichung von Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet. Myelosuppression ist die häufigste dosislimitierende Nebenwirkung. Nach 20 Tagen hat sich das Knochenmark für gewöhnlich wieder regeneriert. Eine kumulative Toxizität wurde nicht berichtet.

Je nach Verabreichungsart und Behandlungsschema werden die Tiefstwerte der Granulozyten und Thrombozyten etwa 10–14 Tage nach der Verabreichung von Etoposid oder Etoposidphosphaterreicht. Bei intravenöser Verabreichung werden die Tiefstwerte in der Regel früher erreicht als bei oraler Gabe.

Leukopenie und schwere Leukopenie (weniger als 1.000 Zellen/mm3) wurden bei Etoposid/Etoposidphosphat mit einer Häufigkeit von 60–91 % bzw. 7–17 % beobachtet. Thrombozytopenie und schwere Thrombozytopenie (weniger als 50.000 Thrombozyten/mm3) wurden bei Etoposid/Etoposidphosphat mit einer Häufigkeit von 28–41 % bzw. 4–20 % beobachtet. Bei Patienten mit Neutropenie, die mit Etoposid/Etoposidphosphat behandelt wurden, wurde ebenfalls sehr häufig über Fieberund Infektionen berichtet.


Gastrointestinale Toxizität:

Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Toxizitäten von Etoposid und können üblicherweise durch eine antiemetische Behandlung kontrolliert werden. Sie traten bei 31–43 % der Patienten auf, denen intravenöses Etoposidverabreicht wurde. Anorexie wurde bei 10–13 % der Patienten und Stomatitis bei 1–6 % der Patienten beobachtet, denen intravenöses Etoposidverabreicht wurde. Diarrhö trat bei 1–13 % dieser Patienten auf.


Alopezie:

Bei bis zu 66 % der Patienten, die mit Etoposidbehandelt wurden, und bei 44 % der Patienten, die Etoposidphosphat-Injektionen erhielten, wurde eine reversible Alopezie beobachtet, die sich zu einer vollständigen Kahlköpfigkeit entwickeln kann.


Veränderungen des Blutdrucks

Hypotonie:

Bei Patienten wurde nach schneller intravenöser Gabe von Etoposideine vorübergehende Hypotonie berichtet, die nicht mit kardialer Toxizität oder elektrokardiografischen Veränderungen einherging. Die Hypotonie spricht normalerweise auf die Beendigung der Infusion von Etoposid und/oder einer anderen unterstützenden Therapie an. Bei Wiederaufnahme der Infusion sollte eine niedrigere Verabreichungsgeschwindigkeit gewählt werden.

Eine verzögerte Hypotonie wurde nicht beobachtet.


Hypertonie:

In klinischen Studien mit Etoposidwurde über Hypertonie-Episoden berichtet. Wenn bei Patienten, die Etoposiderhalten, eine klinisch bedeutsame Hypertonie auftritt, sollte eine unterstützende Therapie eingeleitet werden.


Allergische Reaktionen:

Während oder unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Etoposidwurde auch über das Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen berichtet. Welche Rolle die Konzentration oder die Verabreichungsgeschwindigkeit der Infusion bei der Entwicklung von anaphylaktoiden Reaktionen spielt, ist ungewiss. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion. Anaphylaktoide Reaktionen können bei der ersten Dosis von Etoposidauftreten.


Bei Etoposidwurde über plötzliche Reaktionen im Zusammenhang mit Bronchospasmen, Husten, Laryngospasmus und Zyanose die zum Tod des Patienten führten, berichtet. Über Gesichtsrötung wurde bei 2 % der Patienten und über Hautausschläge bei 3 % der mit einer Etoposidphosphat-Injektion behandelten Patienten berichtet.


Metabolische Komplikationen:

Nach der Anwendung von Etoposidin Verbindung mit anderen Chemotherapeutika wurde ein (manchmal tödlich verlaufendes) Tumorlysesyndrom berichtet.


4.9 Überdosierung


Nach intravenöser Verabreichung einer Gesamtdosis von 2,4 bis 3,5 g/m2über 3 Tage kam es zu schwerer Schleimhautentzündung und Myelotoxizität. Bei Patienten, denen Etoposid in einer höheren als der empfohlenen Dosierung verabreicht wurde, traten metabolische Azidose und Fälle von schwerer Lebertoxizität auf.Ein spezielles Antidot steht nicht zur Verfügung. Es ist eine symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt und die Patienten müssen engmaschig überwacht werden.


5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe:Antineoplastische Substanzen/ Podophyllotoxin-Derivate, ATC-Code: L01CB01.


Etoposid ist ein halbsynthetisch hergestelltes Podophyllotoxin-Derivat mit signifikanter Zytotoxizität und dosisabhängigen Eigenschaften. Etoposid interagiert mit der Topoisomerase II(DNA-öffnendes Enzym) und hemmt in der terminalen Phase die DNA-Synthese.Dadurch kommt es zur Spaltung der DNA-Einzel- und Doppelstränge.Der Zelltod tritt in Abhängigkeit von der Konzentration und der Dauer der Einwirkung von Etoposid ein. Etoposid ist phasenspezifisch und blockiert den Zellzyklus in der S- und frühen G2-Phase. Es unterscheidet sich von anderen bekannten Podophyllotoxin-Verbindungen darin, dass es zu keiner Akkumulation in der Metaphase führt, sondern die Zellteilung verhindert oder Zellen in der Teilungsphase zerstört.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Etoposid unterliegen je nach Patient beträchtlichen Schwankungen. Die Verteilung erfolgt rasch, die Plasmaproteinbindung liegt bei ca. 94 %. Die Abbaukinetik im Plasma ist durch eine biexponentielle Kurve charakterisiert und lässt sich als Zweiphasenprozess beschreiben mit einer anfänglichen Halbwertszeit von ungefähr 1,5 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit zwischen 4 und 11 Stunden. Die Werte für die Gesamtkörper-Clearance liegen zwischen 33 und 38 ml/min und sind ebenso wie die terminale Halbwertszeit in einem Bereich von 100 – 600 mg/m² dosisunabhängig. Im selben Dosisbereich ist ein linearer Anstieg der AUC und Cmax in Verbindung mit der Dosis festzustellen.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen liegt bei ca. 32 % des Körpergewichts. Etoposid weist eine relativ schlechte Penetration in die Zerebrospinalflüssigkeit auf. Etwa 45 % der verabreichten Dosis wird über den Urin ausgeschieden, zwei Drittel werden innerhalb von 72 Stunden ausgeschieden. Lediglich 6% oder weniger der intravenös verabreichten Dosis können als Etoposid in der Galle nachgewiesen werden.

Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können die Einweißbindung von Etoposid beeinträchtigen.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Reproduktionstoxizität: Bei Verabreichung in einer geringeren als der klinisch üblichen Dosierung an Ratten hat sich Etoposid als teratogen erwiesen.


Mutagenität: Positive Ergebnisse aus in-vitro- und in-vivo-Untersuchungen zur genetischen


Toxizität und zu Chromosomenmutationen lassen darauf schließen, dass Etoposid eine mutagene Wirkung besitzt.


Kanzerogenität: Es wurden keine Tierversuche durchgeführt, um die karzinogene Wirkung von Etoposid zu bestimmen.

Aufgrund der DNA-schädigenden Wirkung und des Mutagenitätspotentials ist Etoposid jedoch in seiner Wirkung auf den Menschen als potentiell karzinogen einzustufen.


6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Benzylalkohol (20mg/ml)

Ethanol 96% (v/v) (260,60mg/ml)

Citronensäure

Macrogol 300

Polysorbat 80


6.2 Inkompatibilitäten


Etoposid darf außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Bei Kunststoffgeräten aus Acryl- oder ABS-Polymeren wurden bei Verwendung von unverdünntem Neoposid 20mg/ml – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Risse festgestellt. Diese Wirkung wurde bei Etoposid nach vorschriftsmäßiger Verdünnung des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung nicht beobachtet.


6.3 Dauer der Haltbarkeit


In der Verkaufsverpackung: 3 Jahre Verdünnte Lösungen: 24 Stunden


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Für das Konzentrat gelten keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung.


Nach dem Öffnen bleibt das Medikament bei Raumtemperatur 24 Stunden lang chemisch und physikalisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht ist das verdünnte Arzneimittel sofort zu verwenden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerungszeit und die Lagerungsbedingungen für die gebrauchsfertige Lösung vor Verwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und würden normalerweise 24 Stunden bei 2 – 8 C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. Siehe Abschnitt 6.6.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Bernsteinfarbene Glas-Durchstechflaschen Typ I gemäßPh.Eur. mit einem nominalen Füllvolumen von 5 ml (50mg/2,5ml, 100mg/5ml), 10ml (200mg/10ml), 20ml (400mg/20ml) und 50ml (1000mg/50ml) mit oder ohne bruchfeste Kunststoffumantelung (Neo-Safe®).Die Durchstechflaschen sind verschlossen mit fluorpolymerbeschichteten Chlorbutyl-Gummistopfen gemäß Ph.Eur..


1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 2,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Etoposid.

1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 100 mg Etoposid.

1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 200 mg Etoposid.

1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 400 mg Etoposid.

1, 5 oder 10 Durchstechflaschen mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 1000 mg Etoposid.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung


Handhabung gemäß den Richtlinien für Zytostatika.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht unverdünnt verwendet werden.


Darf nur mit isotonischer Natriumchloridlösung oder isotonischer Glukoseinfusionslösung verdünnt werden. Um Ausfällungen zu vermeiden, sollte die Konzentration von Etoposid in der gebrauchsfertigen Infusionslösung 0,4 mg/ml nicht überschreiten.


Wie bei allen anderen potentiell zytotoxischen Verbindungen ist auch beim Umgang mit Etoposid äußerste Sorgfalt geboten (Handschuhe, Schutzmaske, Schutzkleidung). Kontakt mit Haut und Schleimhäuten ist zu vermeiden.


Sollte Etoposid mit der Haut in Berührung kommen, ist mit Wasser zu spülen.


Ausschließlich zur intravenösen Verabreichung geeignet.

Zur einmaligen Entnahme bestimmt.

Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Spritzen, Behälter, saugfähige Materialien, Reste der Lösung und andere kontaminierte Materialien sind in einen eigens dafür bestimmten dichten Behälter einzubringen und entsprechend den lokalen Verfahren zu verbrennen.

Nicht verwendetes Arzneimitteloder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Nur klare partikelfreie Lösungen verwenden.

Schwangere Personen sollten vom Umgang mit zytotoxischen Substanzen ausgeschlossen werden.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.


7. INHABER DER ZULASSUNG


NeoCorp GmbH

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen


8. ZULASSUNGSNUMMER


59934.00.00


9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG


11.10.2004 / 22.09.2006


10. STAND DER INFORMATION


Mai 2013


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig

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