Nitrendipin Dura 10 Mg Tabletten

Document: 04.02.2014 Fachinformation (deutsch) change

Künftig vorgesehener Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Nitrendipin dura 10 mg Tabletten Nitrendipin dura 20 mg Tabletten

Wirkstoff: Nitrendipin

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Nitrendipin dura 10 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 10 mg Nitrendipin.

Nitrendipin dura 20 mg Tabletten:

1 Tablette enthält 20 mg Nitrendipin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

Nitrendipin dura 10 mg Tabletten:

gelbe, runde, beiderseits gewölbte Tabletten mit Markierungskerbe auf der einen Seite und Prägung „10“ auf der anderen Seite

Nitrendipin dura 20 mg Tabletten:

gelbe, runde, beiderseits gewölbte Tabletten mit Markierungskerbe auf der einen Seite

Hinweis zur Teilung der Tabletten:

„Tablette ist nicht zur Teilung vorgesehen!“

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Essentielle Hypertonie

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung sollte individuell nach dem Schweregrad der Erkrankung durchgeführt werden. Soweit nicht anders verordnet gelten folgende Richtdosen:

2-mal täglich (morgens und abends) 1 Tablette Nitrendipin dura 10 mg oder 1-mal täglich (morgens) 1 Tablette Nitrendipin dura 20 mg (entsprechend 20 mg Nitrendipin pro Tag).

Die Tagesdosis kann bei unzureichender Blutdrucksenkung stufenweise auf bis zu 2-mal täglich 2 Tabletten Nitrendipin dura 10 mg bzw. 2-mal täglich 1 Tablette Nitrendipin dura 20 mg (entsprechend 40 mg Nitrendipin) erhöht werden.

Die maximale Tagesdosis beträgt 40 mg Nitrendipin.

Bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, insbesondere bei älteren Patienten, kann der Abbau des Arzneimittels verzögert sein, wodurch es zu unerwünschtem Blutdruckabfall kommen kann. Die Dosierung bei diesen Patienten sollte daher zunächst mit 1 Tablette (entsprechend 10 mg Nitrendipin) unter häufiger Blutdruckkontrolle erfolgen. Sollte dennoch der Blutdruck zu stark absinken, ist ggf. ein Arzneimittelwechsel erforderlich.

Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit nach der Mahlzeit eingenommen.

Die Einnahme darf nicht zusammen mit Grapefruit-Saft erfolgen, da dies eine verstärkte Wirkung von Nitrendipin dura zur Folge haben kann (siehe unter 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“).

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

4.3 Gegenanzeigen

Nitrendipin dura darf nicht verabreicht werden,

- bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Nitrendipin oder andere Calciumantagonisten vom 1,4-Dihydropyridintyp sowie einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 4.4 und 6.1),

- bei Herz-Kreislauf-Schock,

- bei höhergradiger Aortenklappen-/Subaortenklappenstenose,

- bei akutem Myokardinfarkt (innerhalb der ersten 4 Wochen nach dem Ereignis),

- bei instabiler Angina pectoris,

- während der Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Aufgrund von Erfahrungen mit dem strukturell ähnlichen Calciumantagonisten Nifedipin ist damit zu rechnen, dass Rifampicin den Metabolismus von Nitrendipin in Folge einer Enzyminduktion beschleunigt und dass somit keine wirksamen Nitrendipin-Plasmaspiegel erreicht werden. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Dekompensierte Herzinsuffizienz

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei dekompensierter Herzinsuffizienz.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann die Wirkung von Nitrendipin verstärkt oder verlängert sein. Die Behandlung muss daher mit der niedrigsten Dosis begonnen werden (10 mg Nitrendipin = 1 Tablette Nitrendipin dura 10 mg pro Tag), und der Behandlungsverlauf muss sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Sollte dennoch der Blutdruck zu stark absinken, ist ggf. ein Präparatewechsel erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Angina pectoris

Gelegentlich kann es, insbesondere zu Beginn der Behandlung, zum Auftreten von Angina pec-toris-Anfällen bzw. bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen. Vereinzelt ist das Auftreten eines Herzinfarktes beschrieben worden.

CYP3A4 System

Nitrendipin wird über das Cytochrom P450 3A4-System metabolisiert. Daher können Arzneimittel, die dieses Enzymsystem inhibieren oder induzieren, den First-Pass-Metabolismus oder die Ausscheidung von Nitrendipin verändern (siehe Abschnitt 4.5).

Die Plasmaspiegel von Nitrendipin können z. B. durch folgende Arzneimittel, die als Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4-Enzymsystems bekannt sind, erhöht werden:

- Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin),

- Anti-HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir),

- Antimykotika vom Azol-Typ (z. B. Ketoconazol),

- die Antidepressiva Nefazodon und Fluoxetin,

- Quinupristin/Dalfopristin,

- Valproinsäure,

- Cimetidin und Ranitidin.

Wenn Nitrendipin dura mit einem dieser Arzneimittel angewendet wird, sollte der Blutdruck überwacht werden und, falls erforderlich, eine Verringerung der Nitrendipin-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Unbedenklichkeit von Nitrendipin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht belegt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Arzneimittel, die Nitrendipin beeinflussen:

Nitrendipin wird über das Cytochrom P450 3A4-System metabolisiert, das sowohl in der Darmschleimhaut als auch in der Leber vorkommt. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses System induzieren oder hemmen, den First-Pass-Metabolismus oder die Ausscheidung von Nitrendipin beeinflussen.

Sowohl das Ausmaß wie auch die Dauer der Interaktionen sollten in Betracht gezogen werden, wenn Nitrendipin zusammen mit den nachfolgend aufgeführten Arzneimitteln verabreicht werden soll:

Rifampicin

Aufgrund von Erfahrungen mit dem strukturell ähnlichen Calciumantagonisten Nifedipin ist zu erwarten, dass Rifampicin wegen seiner enzyminduzierenden Wirkung die Metabolisierung von Nitrendipin beschleunigt. Da hierdurch die Wirksamkeit von Nitrendipin abgeschwächt werden kann, darf Nitrendipin nicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Arzneimittel, die das Cytochrom P450 3A4-System inhibieren:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Nitrendipin mit einem der nachfolgend aufgeführten Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4-Systems sollte der Blutdruck überwacht und ggf. die NitrendipinDosis verringert werden (siehe Abschnitt 4.2):

Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin)

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Nitrendipin und Makrolid-Antibiotika durchgeführt. Da aber bekannt ist, dass bestimmte Makrolid-Antibiotika das Cytochrom P450 3A4-System hemmen, kann ein Anstieg der Plasmakonzentration von Nitrendipin bei gleichzeitiger Anwendung nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Azithromycin (obwohl strukturell verwandt mit den Makrolid-Antibiotika) zeigt keine enzyminhibierende Wirkung.

Anti-HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Ritonavir)

Formale Studien mit Nitrendipin und bestimmten Anti-HIV-Protease-Inhibitoren wurden nicht durchgeführt. Wegen der starken Hemmung des Cytochrom P450 3A4-Systems durch diese Wirkstoffe, kann ein Anstieg der Plasmakonzentration von Nitrendipin bei gleichzeitiger Anwendung nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Antimykotika vom Azol-Typ (z. B. Ketoconazol)

Eine formale Interaktionsstudie mit bestimmten Antimykotika vom Azol-Typ wurde nicht durchgeführt. Da aber bekannt ist, dass Wirkstoffe dieser Substanzklasse das Cytochrom P450 3A4-System hemmen und verschiedene Berichte über Interaktionen mit anderen Dihydropyridin-Calciumantagonisten vorliegen, kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Stoffe bei oraler Gabe zusammen mit Nitrendipin die systemische Bioverfügbarkeit von Nitrendipin aufgrund des verringerten First-Pass-Metabolismus deutlich erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Nefazodon

Formale Studien zur möglichen Interaktion mit Nefazodon wurden nicht durchgeführt. Wegen der bekannten starken Hemmwirkung dieses Antidepressivums auf das Cytochrom P450 3A4-System, kann bei gleichzeitiger Anwendung die Nitrendipin-Plasmakonzentration erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4).

Fluoxetin

Erfahrungen mit dem strukturähnlichen Dihydropyridin-Calciumantagonisten Nimodipin haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Nimodipin und dem Antidepressivum Fluoxetin zu ca. 50 % höheren Nimodipin-Plasmakonzentrationen führt. Gleichzeitig wurde der Fluo-xetin-Plasmaspiegel deutlich erniedrigt, während der aktive Metabolit, Norfluoxetin, davon nicht betroffen war. Ein klinisch relevanter Anstieg der Nitrendipin-Plasmakonzentrationen kann daher bei gleichzeitiger Anwendung von Fluoxetin nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Quinupristin/Dalfopristin

Aufgrund der Erfahrungen mit dem strukturähnlichen Calciumantagonisten Nifedipin können die Plasmakonzentrationen von Nitrendipin bei gleichzeitiger Anwendung von Quinupris-tin/Dalfopristin erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Valproinsäure

Formale Studien zur Untersuchung möglicher Interaktionen zwischen Nitrendipin und Valproinsäure wurden nicht durchgeführt. Aufgrund von Ergebnissen mit dem strukturähnlichen Calciumantagonisten Nimodipin können jedoch auch bei Nitrendipin erhöhte Plasmakonzentrationen und somit auch eine Zunahme der Nitrendipin-Wirkungen nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Cimetidin, Ranitidin

Durch Cimetidin - und in geringerem Ausmaß auch durch Ranitidin - kann es zu höheren Nitrendipin-Plasmaspiegeln und folglich zu einer verstärkten Wirkung von Nitrendipin kommen (siehe Abschnitt 4.4).

Antiepileptika, die das Cytochrom P450 3A4-System induzieren, wie z. B.:

Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin

Studien zur Interaktion zwischen Nitrendipin und diesen Antikonvulsiva liegen nicht vor. Jedoch ist bekannt, dass Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin das Cytochrom P450 3A4-System induzieren und somit eine klinisch relevante Verringerung der Bioverfügbarkeit von Nitrendipin zur Folge haben können. Mit einer verringerten Wirksamkeit von Nitrendipin muss daher gerechnet werden. Falls wegen der gleichzeitigen Anwendung von Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin eine erhöhte Nitrendipin-Dosis eingenommen wird, sollte bei Absetzen der Antikonvulsiva die Nitrendipin-Dosis verringert werden.

Wirkungen von Nitrendipin auf andere Arzneimittel:

Blutdrucksenkende Arzneimittel

Nitrendipin kann den blutdrucksenkenden Effekt von gleichzeitig verabreichten Antihypertensiva verstärken, wie z. B.:

- Diuretika,

- Beta-Rezeptorenblocker,

- ACE-Inhibitoren,

- Angiotensin-1-(AT-1-)Rezeptorantagonisten,

- andere Calciumantagonisten,

- Alpha-Rezeptorenblocker,

- PDE-5-Inhibitoren,

- Alpha-Methyldopa.

Digoxin

Nitrendipin kann eine Erhöhung des Digoxin-Plasmaspiegels bewirken. Die Patienten sollen auf Symptome einer Digoxin-Überdosierung überwacht und der Plasmaspiegel kontrolliert werden. Ggf. ist die Digoxin-Dosis zu verringern.

Muskelrelaxantien

Die Wirkung von Muskelrelaxantien wie z. B. Pankuronium kann unter gleichzeitiger Therapie mit Nitrendipin verlängert und verstärkt werden.

Interaktionen mit Nahrungsmitteln und Getränken:

Grapefruitsaft

Grapefruitsaft hemmt das Cytochrom P450 3A4-System. Aufgrund eines verringerten FirstPass-Metabolismus und einer verlangsamten Ausscheidung führt die Einnahme von Dihydropy-ridin-Calciumantagonisten mit Grapefruitsaft zu höheren Plasmakonzentrationen.

Als Folge kann eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung auftreten. Erfahrungen mit dem strukturell ähnlichen Calciumantagonisten Nisoldipin haben gezeigt, dass dieser Effekt über mindestens 3 Tage nach der letzten Einnahme von Grapefruitsaft anhalten kann.

In zeitlichem Zusammenhang mit der Nitrendipin-Behandlung ist deshalb der Genuss von Grapefruit bzw. Grapefruitsaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft darf keine Behandlung mit Nitrendipin dura erfolgen (siehe Abschnitt 4.3), da experimentelle Studien mit maternaltoxischen Dosierungen Hinweise auf Fruchtschädigungen ergeben haben. Erfahrungen beim Menschen liegen nicht vor.

Stillzeit

In der Stillzeit darf Nitrendipin dura nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Nitrendipin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Da keine Erfahrungen über mögliche Auswirkungen auf den Säugling vorliegen, muss abgestillt werden, wenn während der Stillzeit eine Behandlung mit Nitrendipin dura notwendig wird.

Fertilität

In Einzelfällen von In-vitro-Fertilisation wurden Calciumantagonisten mit reversiblen biochemischen Veränderungen in der Kopfregion von Spermatozoen in Verbindung gebracht, die zu einer Beeinträchtigung der Spermienfunktion führen könnten. In Fällen, bei denen Männer bei der Zeugung eines Kindes durch In-vitro-Fertilisation wiederholt erfolglos blieben und wo keine andere Erklärung dafür gefunden werden kann, sollten Calciumantagonisten als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Behandlung des Bluthochdrucks mit diesen Arzneimitteln bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert werden, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofiles

In diesem Abschnitt werden Daten aus klinischen Studien, Spontanmeldungen nach Zulassung des Produktes sowie weiteren Quellen zusammengefasst. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf der Analyse der klinischen Studien oder wurden aus den Spontanmeldungen abgeschätzt.

Die häufigsten Nebenwirkungen (>1/100 bis < 1/10) sind Kopfschmerz, Palpitationen, Vasodilatationen, Ödeme, Blähungen, Unwohlsein und Angstreaktionen. Aufgrund der allgemeinen Erfahrung wird keine dieser Nebenwirkungen als schwerwiegend eingeschätzt. Bis auf Angstreaktionen und Unwohlsein beruhen alle Nebenwirkungen auf dem Wirkmechanismus von Nitrendipin.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Hypotension, Angina pectoris (Brustschmerzen) sowie allergische Reaktionen, einschließlich Angioödem. Diese treten gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) auf. Abhängig von ihrer Ausprägung kann eine unverzügliche medizinische Behandlung notwendig sein.

Nebenwirkungen, die als „gelegentlich“ gekennzeichnet sind, wurden mit einer Häufigkeit von unter 3 % beobachtet. Ausnahmen hiervon sind Ödem (6,2 %), Kopfschmerz (4,7 %) und Vasodilatation (3,0 %).

Die Häufigkeitsangaben der Nebenwirkungen basieren auf plazebokontrollierten klinischen Studien mit Nitrendipin, sie sind nach CIOMS III Kategorien sortiert (Datengrundlage: Nitrendipin n=824, Plazebo n=563). Fälle von Gingiva-Hyperplasie sind nur aus Spontanmeldungen bekannt. Darauf basierend wurde die Häufigkeit < 1/400 geschätzt (3/X Regel).

Die Häufigkeiten, mit denen einzelne Nebenwirkungen auftreten, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Innerhalb jeder Gruppe sind die Nebenwirkungen absteigend ihrer Schwere sortiert.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktion, einschließlich Hautreaktionen und allergische Öde-me/Angioödeme
Psychiatrische Erkrankungen	Angstreaktionen	Schlafstörungen	Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerz	Vertigo, Migräne, Benommenheit, Schläfrigkeit, Hypäs-thesie, Parästethesie	Tremor
Augenerkrankungen		Sehstörungen
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Tinnitus
Herzerkrankungen	Palpitationen	Angina pectoris, Brustschmerz, Tachykardie
Gefäßerkrankungen	Oedem, Vasodilatati-	Hypotension

	on
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe, Nasenbluten
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Blähungen	gastrointestinale Schmerzen und Abdominalschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Verstopfung, Gastroenteritis, GingivaHyperplasie
Leber- und Gallenerkrankungen		Vorrübergehende Erhöhung der Leberenzymwerte
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Erythem
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Unwohlsein	unspezifische Schmerzen

In Einzelfällen wurde vor allem bei älteren Patienten unter einer Langzeittherapie eine Gynäkomastie beobachtet, die sich nach Absetzen des Arzneimittels zurückbildete.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovi-gilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome einer Überdosierung:

Bei einer Überdosierung muss mit einem verstärkten Auftreten von Flush, Kopfschmerzen, starkem Blutdruckabfall (mit Kreislaufkollaps) und Herzfrequenzveränderungen (Tachykardie, Bradykardie) gerechnet werden.

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:

Als erste Therapiemaßnahme kommt eine Magenspülung mit anschließender Instillation von Aktivkohle in Betracht. Die Vitalfunktionen sollten überwacht werden. Bei extremer Blutdrucksenkung ist Dopamin oder Noradrenalin indiziert, auf mögliche Nebenwirkungen (insbesondere Herzrhythmusstörungen) durch Katecholamine ist zu achten. Falls - wie bei Überdosierungen/Intoxikationen mit anderen Calciumantagonisten beobachtet - Bradykardien auftreten, ist Atropin bzw. Orciprenalin indiziert.

Nach Erfahrungen bei Intoxikationen mit anderen Calciumantagonisten führt die wiederholte intravenöse Gabe von 10 ml Calciumgluconat oder chlorid 10 %, die anschließend als Dauerinfusion weitergeführt wird (cave: Hyperkalzämie), meist zu einer raschen Besserung der Symptomatik; Katecholamine waren hier mitunter nur in hoher Dosierung wirksam.

Darüber hinaus richtet sich die Therapie nach den im Vordergrund stehenden Symptomen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Calciumantagonist vom Dihydropyridin-Typ ATC-Code: C08CA08

Als Calciumantagonist hemmt Nitrendipin den transmembranären Calciumeinstrom in die glatten Gefäßmuskelzellen.

Daraus resultieren folgende Wirkungen:

Schutz vor gesteigertem Calciumioneneinstrom in die Zelle Hemmung der myogenen, calciumabhängigen Gefäßmuskelkontraktion Herabsetzung des peripheren Gefäßwiderstandes Senkung des pathologisch erhöhten arteriellen Blutdrucks Leichter natriuretischer Effekt, vor allem zu Beginn der Behandlung.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Nitrendipin zu ca. 80% resorbiert. Maximale Plasmakonzentration werden nach ca. 1,5 bis 2 Stunden erreicht. Aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Effektes beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Nitrendipin nur 16 ± 6%. Nitrendipin akkumuliert nicht. Das Verteilungsvolumen im steady state (VDss) beträgt nach intravenöser Gabe 5,0 + 1,6 l/kg KG. Die Proteinbindung beträgt 97 - 99%.

Nitrendipin unterliegt einer extensiven Metabolisierung und wird zu 5 pharmakodynamisch nur schwach (1000mal schwächer als die Muttersubstanz) wirksamen Metaboliten abgebaut.

Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt 2 - 24 Stunden.

Aufgrund der extensiven Metabolisierung und der niedrigen renalen Clearence wird Nitrendipin zu weniger als 0,1 % renal eliminiert. Nach oraler Anwendung werden 35 - 45 % der Dosis innerhalb der ersten 24 Stunden als polare Metaboliten renal ausgeschieden. Innerhalb 96 Stunden sind ca. 77 % der verabreichten Dosis renal und ca. 8 % in die Faeces ausgeschieden.

Die totale orale Clearence von Nitrendipin beträgt ca. 81 - 87 l/h.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde - möglicherweise als Folge eines verminderten First- pass-Effektes - eine um das 2 - 3fache erhöhte Bioverfügbarkeit von Nitrendipin beobachtet; die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen war verlängert.

Nitrendipin ist placentagängig und geht in die Muttermilch über.

Nitrendipin ist nicht dialysierbar.

Durch Einnahme mit Grapefruit-Saft wird die Bioverfügbarkeit von Nitrendipin erhöht; es kommt zu einer Hemmung des First-pass-Metabolismus.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Nach einmaliger oraler Applikation zeigte Nitrendipin bei Ratten und Kaninchen eine geringe Toxizität (LD₅₀ > 2500 mg/kg KG).

Hunde reagierten etwas empfindlicher (LD₅₀ > 100 mg/ kg KG).

b) Chronische Toxizität / Subchronische Toxizität

Bei der Ratte wurde Nitrendipin in Versuchen bis zu 3 Monaten in Dosen bis zu 100 mg/kg KG schädigungslos vertragen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Nitrendipin zeigte in mehreren Tests in vitro und in vivo keine mutagenen Eigenschaften. In einer Studie über 2 Jahre bei Ratten (Dosen bis zu 125 mg/kg KG) bzw. über 21 Monate bei Mäusen (Dosen bis zu 100 mg/kg KG) waren keine Hinweise auf kanzerogene Effekte festzustellen.

d) Reproduktionstoxizität

In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten wurden bis zu einer Dosis von 10 mg/kg KG per os keine schädigenden Wirkungen auf die Fertilität und die peri-/postnatale Entwicklung festgestellt. Ergebnisse einer Embryotoxizitätsstudie an Affen zeigten, dass die deutliche ma-ternaltoxische Dosis von 100 mg/kg KG Defekte im Bereich der Phalangen hervorrief.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Nitrendipin dura 10 mg/- 20 mg:

Maisstärke; mikrokristalline Cellulose; Copovidon; Natriumdodecylsulfat; Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 5 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern!

Wegen der Lichtempfindlichkeit von Nitrendipin sind die Tabletten erst unmittelbar vor Einnahme aus der Blisterfolie zu entnehmen, um den Lichtschutz zu wahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-PVC-PVDC-Blister

Nitrendipin dura 10 mg/Nitrendipin dura 20 mg: Originalpackungen mit 50 und 100 Tabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. Zulassungsnummern

Nitrendipin dura 10 mg Tabletten: 39499.00.00 Nitrendipin dura 20 mg Tabletten: 39499.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassungen/Verlängerung der Zulassungen

10.03.1997 / 24.04.2003

10. Stand der Information

Juli 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Zusätzliche Angaben der Firma Mylan dura GmbH zur Bioverfügbarkeit von Nitrendipin dura 20 mg Tabletten

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1988 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 20 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

maximale Plasmakonzentration (Cmax) in ng/ml:

Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) in h:

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-») in ng/ml x h:

Nitrendipin dura 20 mg

9,76 ± 0,53 1,75 ± 0,14 87,53 ± 7,10

Referenzpräparat

9,97 ± 0,53 1,70 ± 0,16 87,41 ± 7,73

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite

Mittlere Plasmaspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrati-ons-Zeit-Diagramm:

0 4 8 12 16

Zeit [h]

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