Oncaspar

Informationen zur Option: Injektionslösung, Zeigen Sie andere Wahl

Document: 29.11.2013 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Oncaspar^® Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

5 ml Injektionslösung enthalten Pegaspargase entsprechend 3750 I.E. L‑Asparaginase.

(Eine I.E. L-Asparaginase ist als die Menge Enzym definiert, die benötigt wird, um bei pH 7,3 und 37 °C 1 µmol Ammoniak pro Minute freizusetzen.)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Oncaspar^® ist als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie zur Reinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf "native" L-Asparaginasen angezeigt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Soweit nicht anders verordnet, gilt folgendes Dosierungsschema:

Die empfohlene Dosierung für Oncaspar^®ist 2500 I.E. (entsprechend 3,3 ml Oncaspar^®)/m² Körperoberfläche alle 14 Tage.

Kinder mit einer Körperoberfläche ≥0,6 m² erhalten 2500 I.E. (entsprechend 3,3 ml Oncaspar^®)/m² Körperoberfläche alle 14 Tage.

Kinder mit einer Körperoberfläche < 0,6 m² erhalten 82,5 I.E. (entsprechend 0,1 ml Oncaspar^®)/kg Körpergewicht.

Als Bestandteil einer Kombinationstherapie kann Oncaspar^®entweder intravenös oder intramuskulär zur Einleitung, Konsolidierung oder Erhaltungstherapie gegeben werden.

Die bevorzugte Art der Anwendung ist die intramuskuläre Injektion, da im Vergleich zur intravenösen Injektion die Häufigkeit von Lebertoxizität, Koagulopathie, gastrointestinalen Beschwerden und Nierenbeeinträchtigung geringer ist.

Die intravenöse Verabreichung von Oncaspar^®soll über einen Zeitraum von 1-2 Stunden in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Dextrose-Lösung zusammen mit einer bereits laufenden Infusion erfolgen.

Bei intramuskulärer Verabreichung von Oncaspar^®sollte das an einer Stelle injizierte Volumen bei Kindern maximal zwei Milliliter, bei Erwachsenen maximal drei Milliliter betragen. Sollen mehr als zwei Milliliter verabreicht werden, ist die Dosis auf mehrere Injektionsstellen zu verteilen.

Es wird empfohlen, dass Oncaspar^®in Kombinationsschemata nur von Ärzten angewendet wird, die die Wirkungen und Risiken des entsprechenden Schemas gut kennen.

Die alleinige Gabe von Oncaspar^®zur Induktion sollte nur in außergewöhnlichen Fällen erfolgen, nämlich dann, wenn eine Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika wie Vincristin, Methotrexat, Cytarabin, Daunorubicin oder Doxorubicin aufgrund von Toxizität oder anderer patientenspezifischer Faktoren nicht angezeigt ist.

Bei Eintritt der Remission muss eine geeignete Erhaltungstherapie begonnen werden. Oncaspar^®kann als Teil der Erhaltungstherapie eingesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Oncaspar^®ist bei Patienten mit Pankreatitis (auch in der Vorgeschichte) kontraindiziert. Es soll nicht angewendet werden bei Patienten, die im Zusammenhang mit einer früheren L-Asparaginase-Therapie akute hämorrhagische Reaktionen hatten.

Oncaspar^®ist auch kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (bei Patienten, die bereits früher schwere allergische Reaktionen, wie z. B. Urticaria, Bronchialspasmen, Hypotonie, Kehlkopfödem oder andere schwere Nebenwirkungen nach der Verabreichung von Oncaspar^®gezeigt haben).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Spezielle Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung

Angesichts der Unvorhersehbarkeit von unerwünschten Reaktionen soll Oncaspar^®nur von einer in der Anwendung von antineoplastischen Substanzen erfahrenen Person verabreicht werden.

Besonders bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf die anderen Formen von L-Asparaginase können während der Therapie Überempfindlichkeitsreaktionen auf Oncaspar^®, z. B. lebensbedrohende Anaphylaxie, auftreten. Eine Routinevorsichtsmaßnahme sollte darin bestehen, die Patienten eine Stunde unter Bereithaltung von Wiederbelebungsausrüstung und sonstigen Mitteln, die zur Behandlung einer Anaphylaxie erforderlich sind (Epinephrin, Sauerstoff, intravenöse Steroide etc.), zu beobachten.

Patienten, die Oncaspar^®erhalten, unterliegen einem höheren Risiko auf Blutungsstörungen als gewöhnlich, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln mit gerinnungshemmenden Eigenschaften wie Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel (siehe Wechselwirkungen). Oncaspar^®kann immunsuppressive Aktivität entwickeln. Daher besteht die Möglichkeit, dass der Einsatz des Arzneimittels bei Patienten Infektionen begünstigen kann.

Auf eine Kombinationstherapie, die Oncaspar^®einschließt, können eine schwere hepatische Toxizität und eine Toxizität am zentralen Nervensystem folgen.

Vorsicht ist geboten, wenn Oncaspar^®in Kombination mit anderen hepatotoxischen Wirkstoffen gegeben wird, besonders bei vorliegender Leberdysfunktion.

Informationen für den Patienten

Patienten sollten über mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen auf Oncaspar^®, einschließlich sofortiger Anaphylaxie, informiert werden. Patienten, die Oncaspar^®erhalten, unterliegen einem erhöhten Risiko auf Blutungsstörungen. Patienten sollten aufgeklärt werden, dass Oncaspar^®nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit erhöhtem Blutungsrisiko verabreicht werden sollte (siehe Wechselwirkungen).

Laborkontrollen

Die Erniedrigung der Anzahl zirkulierender Krebszellen im Blut (Lymphoblasten) ist oft recht ausgeprägt; in den ersten Tagen nach Therapiebeginn werden häufig normale oder zu niedrige Leukozytenwerte beobachtet. Dies kann mit einer ausgeprägten Erhöhung der Harnsäurekonzentration im Serum einhergehen. Die Entwicklung einer Harnsäure-Nephropathie ist möglich. Als Kontrolle der therapeutischen Wirkung sollten die Konzentrationen der Blutkörperchen (peripheres Blutbild) und das Knochenmark des Patienten eng überwacht werden.

Enzymbestimmungen im Blut (Amylase im Serum) sollten häufig durchgeführt werden, um frühere Anzeichen einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse zu erkennen. Beim Auftreten einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse ist die Behandlung abzubrechen und darf nicht wieder aufgenommen werden.

Die Blutzuckerwerte sollten während der Behandlung mit Oncaspar^®wegen eines möglichen Anstiegs überwacht werden.

Sollte Oncaspar^®in Verbindung mit einer hepatotoxischen Chemotherapie angewendet werden, sollten die Patienten auf eine Leberdysfunktion hin überwacht werden.

Oncaspar^®kann sich auf eine Reihe von Serumproteinen auswirken. Daher sollten regelmäßig Fibrinogen, PT und PTT untersucht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Verminderung von Serumprotein durch Oncaspar^®kann die Toxizität anderer an Protein gebundener Arzneimittel erhöhen.

Zusätzlich kann Oncaspar^®durch die Hemmung der Proteinsynthese und Zellteilung den Wirkungsmechanismus anderer Substanzen, wie z. B. Methotrexat, die die Zellteilung zur Entfaltung ihrer Wirkung benötigen, stören.

Oncaspar^®kann die enzymatische Entgiftung anderer Arzneimittel stören, insbesondere in der Leber.

Die Anwendung von Oncaspar^®kann zu schwankenden Koagulationsfaktoren führen. Dieses kann die Veranlagung zu Blutungen und/oder Thrombosen fördern.

Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien wie Cumarin, Heparin, Dipyridamol, Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika.

Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung mit Vincristin kann dessen Toxizität verstärken und erhöht das Risiko anaphylaktischer Reaktionen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Prednison und Pegaspargase kann eine Veränderung von Gerinnungsparametern (z.B. Fibrinogen- und ATIII-Senkung) verstärkt vorkommen.

Methotrexat und Cytarabin können unterschiedlich interferieren: Eine vorausgehende Applikation dieser Substanzen kann die Pegaspargase-Wirkung synergistisch steigern. Bei nachfolgender Applikation dieser Substanzen kann die Pegaspargase-Wirkung antagonistisch abgeschwächt werden.

Pegaspargase kann die Toxizität anderer Medikamente durch Beeinflussung der Leberfunktion erhöhen.

Bedingt durch die Gesamtsituation mit Berücksichtigung der meist durchgeführten Kombinationschemotherapie und der Grundkrankheit erhöht eine gleichzeitige Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen das Risiko für schwere Infektionen. Eine Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen sollte daher frühestens 3 Monate nach Abschluss der gesamten antileukämischen Behandlung durchgeführt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit Oncaspar^®nicht durchgeführt. Es ist daher nicht bekannt, ob Oncaspar^®bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen oder die Reproduktionsfähigkeit beeinflussen kann. Jedoch führten Tierstudien mit dem Wirkstoff Asparaginase zu Fehlbildungen und embryoletalen Wirkungen. Deshalb darf Oncaspar^®nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Unter der Behandlung muss ein sicherer Empfängnisschutz gewährleistet sein.

Es ist nicht bekannt, ob Oncaspar^®in die Muttermilch übertritt. Da viele Arzneistoffe in die Muttermilch übertreten können und folglich das Risiko ernsthafter unerwünschter Reaktionen auf Oncaspar^®beim gestillten Säugling besteht, sollte entweder abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern (Schläfrigkeit, Müdigkeit und Verwirrung), dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenhang mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Neben immunologischen Reaktionen auf das zugeführte Fremdprotein kann eine Pegaspargase-Therapie zu Störungen in Organsystemen führen, die eine hohe Proteinsyntheseleistung aufweisen (insbesondere Leber und Pankreas). Da Pegaspargase meistens in der Kombinationstherapie zum Einsatz kommt, ist die Abgrenzung von Nebenwirkungen anderer Medikamente oft schwierig.

Das Nebenwirkungsspektrum der Pegaspargase stimmt mit dem der Asparaginase weitgehend überein. Daher wurden aus Sicherheitsgründen auch Nebenwirkungen aufgeführt, die im Zusammenhang mit der Asparaginase-Anwendung auftraten, aber unter Pegaspargase bisher nicht beobachtet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Organsystem	Häufigkeit und Symptom
Untersuchungen	Häufig: Anstieg der Amylase im Blut
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig: Milde bis moderate Myelosuppression aller drei Zelllinien; Gerinnungsstörungen durch Beeinträchtigung der Proteinsynthese: Blutungen, disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) bzw. Thrombosen; bei cerebraler Manifestation Apoplex, Krampfanfälle, Kopfschmerzen oder Bewusstlosigkeit Sehr selten: Hämolytische Anämie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: ZNS-Funktionsstörungen in Form von Agitiertheit, Depression, Halluzination, Verwirrtheit und Somnolenz (leichte Bewusstseinsstörung); EEG-Veränderungen (verminderte Alphawellenaktivität, vermehrte Theta- und Deltawellenaktivität), evtl. durch Hyperammonämie Selten: Krampfanfälle und schwere Bewusstseinsstörung, bis hin zum Koma, können auftreten. Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) Sehr selten : Feinschlägiger Tremor der Finger
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Sehr häufig: Milde bis moderate gastrointestinale Reaktionen wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Krämpfe, Diarrhö und Gewichtsverlust Häufig: Akute Pankreatitis, Störungen der exokrinen Pankreasfunktion mit Diarrhö Gelegentlich: Parotitis Selten: Hämorrhagische oder nekrotisierende Pankreatitis Sehr selten: Pseudozysten des Pankreas, letale Pankreatitiden, Pankreatitis mit gleichzeitiger akuter Parotitis
Erkrankungen der Niere und Harnwege	Selten: Akutes Nierenversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig: allergische Reaktionen der Haut Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
Endokrine Erkrankungen	Häufig: Störungen der endokrinen Pankreasfunktion mit diabetischer Ketoazidose, hyperosmolarer Hyperglykämie Sehr selten: Passagerer sekundärer Hypothyreoidismus, Abfall von Thyroxin-bindendem Globulin, Hypoparathyreoidismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr häufig: Veränderung der Lipidwerte im Blut (z.B. Cholesterinsenkung oder –erhöhung, Triglyceriderhöhung, Anstieg der VLDL-Fraktion und LDL-Senkung, erhöhte Lipoproteinlipaseaktivität), meist ohne klinische Symptome; Anstieg des Harnstoffes im Blut durch prärenale Stoffwechselimbalanz, Gelegentlich: Erhöhte Harnsäurewerte im Blut (Hyperurikämie) , Hyperammonämie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Nicht bekannt: Infektionen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig Schmerz an der Injektionsstelle, Ödeme Häufig: Fieber, Schmerzen (Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, abdominale Schmerzen) Selten: Lebensbedrohlich hohes Fieber (Hyperpyrexie)
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig: Allergische Reaktionen (lokales Erythem, Urtikaria, Pruritus, Angioödem, Fieber, Myalgie, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie, Blutdruckabfall, bis hin zum anaphylaktischen Schock)
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig: Veränderungen der Leberparameter (z.B. Alkalische Phosphatase, Transaminasen im Serum, LDH, Bilirubin im Serum), fettige Veränderung der Leber, Hypoalbuminämie, die unter anderem zu Ödemen führen kann Selten: Cholestase, Ikterus, Leberzellnekrosen und Leberversagen mit z.T. tödlichem Ausgang

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Pegaspargase kann eine milde bis moderate Myelosuppression hervorrufen, wobei alle drei Zelllinien betroffen sein können. Therapeutische Konsequenzen ergeben sich daraus im Allgemeinen nicht. Eine hämolytische Anämie wurde im Zusammenhang mit Pegaspargase in einzelnen Fällen beobachtet.

Durch Beeinträchtigung der Proteinsynthese kann es zu Gerinnungsstörungen kommen, die sich sowohl als Blutungen als auch als disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) bzw. Thrombosen äußern können, wobei mit zunehmender Dauer nach Absetzen der Therapie das Thromboserisiko im Vordergrund zu stehen scheint.

Neben der Pegaspargase können jedoch auch die gleichzeitige Therapie mit anderen myelosuppressiven Medikamenten bzw. die Grunderkrankung selbst für diese Nebenwirkungen verantwortlich sein.

Etwa die Hälfte aller schweren Blutungen und Thrombosen betreffen cerebrale Gefäße und können z. B. zu einem Apoplex, Krampfanfällen, Kopfschmerzen oder Bewusstlosigkeit führen.

Ein erhöhtes Thromboserisiko wurde im Rahmen der ALL-BFM 95-Studie für Kinder beschrieben, die unter nativer Asparaginase Faktor V-Mutationen, APC-Resistenz bzw. verminderte Serumspiegel an Protein S, Antithrombin III oder Protein C aufwiesen. Bei diesen Patienten sollte nach Möglichkeit auf die Verwendung zentralvenöser Katheter verzichtet werden, da hierdurch das Risiko thromboembolischer Komplikationen weiter verstärkt werden kann. Im Rahmen der Induktionstherapie der ALL sollte nach Möglichkeit ein zentralvenöser Zugang erst nach Beendigung der Pegaspargase-Behandlung gelegt werden.

Die Störungen von Blutgerinnung und Fibrinolyse können sich laborchemisch z. B. als Abfall des Fibrinogens, des Faktor IX, des Faktor XI, des Antithrombin III, des Protein C und des Plasminogens als auch als Anstieg des von Willebrand-Faktors, des Plasminogenaktivator-1-Inhibitors, des Prothrombinfragment 1 und 2 und von Fibrinogenspaltprodukten (D-Dimere) manifestieren.

Thrombozytopenie oder Sepsis erhöhen das Blutungsrisiko.

Eine regelmäßige Kontrolle des Blutgerinnungsprofils ist erforderlich. Fibrinogen kann als Parameter des pro- und antikoagulatorischen Systems angesehen werden. Wenn überhaupt, dann erscheint bei einem ausgeprägten Abfall von Fibrinogen oder ATIII eine gezielte Substitution denkbar. ATIII wird als Infusion verabreicht, Dosierung: 100 minus aktueller Wert in % x kg KG. Fibrinogen wird als fresh frozen plasma (FFP) in der Dosierung 10 – 15 ml/kg KG verabreicht.

Erkrankungen des Nervensystems

Pegaspargase kann in einzelnen Fällen zu ZNS-Funktionsstörungen führen, die sich häufig in Form von Agitiertheit, Depression, Halluzinationen, Verwirrtheit und Somnolenz (leichte Bewusstseinsstörung) und selten in Form von Krampfanfällen und schwerer Bewusstseinsstörung bis hin zum Koma äußern können. EEG-Veränderungen, die sich als verminderte Alphawellenaktivität und vermehrte Theta- und Deltawellenaktivität zeigen, können auftreten. Als mögliche Ursache sollte eine Hyperammoniämie ausgeschlossen werden.

Sehr selten wurde ein feinschlägiger Tremor der Finger beschrieben.

Selten kann ein reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) auftreten. Dieses ist im MRT durch umkehrbare (wenige Tage bis hin zu Monaten) Schäden/ Ödeme vor allem im posterioren Bereich des Gehirns gekennzeichnet. Symptome des RPLS sind im Wesentlichen Bluthochdruck, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, veränderter seelischer Zustand sowie akute Sehstörungen.

Es wurde von Patienten berichtet, die ein RPLS unter Kombinationschemotherapie mit unter anderem L-Asparaginase entwickelten. Dabei ist unklar, ob RPLS durch L-Asparaginase, durch die Begleitmedikation oder zugrunde liegende Erkrankungen verursacht wurde.

RPLS wird symptomatisch behandelt. Im Vordergrund stehen hierbei eine antihypertone Therapie und die Behandlung der Krampfanfälle mit Antiepileptika. Auch wird das Absetzen bzw. eine Dosisreduktion von immunsupprimierenden Medikamenten empfohlen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Etwa die Hälfte der Patienten entwickeln milde bis moderate gastrointestinale Reaktionen, wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Krämpfe, Diarrhö und Gewichtsverlust.

Eine akute Pankreatitis kann häufig auftreten. In Einzelfällen wurde über die Bildung von Pseudozysten (mit bis zu vier Monaten Verzögerung nach der letzten Behandlung) berichtet. Daher sollten bis zu vier Monate nach Abschluss der Pegaspargase-Therapie geeignete Untersuchungen (z.B. Ultraschall) durchgeführt werden. Da die genaue Pathogenese unbekannt ist, können nur supportive Maßnahmen empfohlen werden.

Selten kommt es zu einer hämorrhagischen oder nekrotisierenden Pankreatitis. Ein Fall einer Pankreatitis mit gleichzeitiger akuter Parotitis ist bei Asparaginase-Behandlung beschrieben worden.

Über hämorrhagische oder nekrotisierende Pankreatitis mit letalem Verlauf ist in Einzelfällen berichtet worden.

In der Literatur sind zwei Fallberichte einer Parotitis ohne Zusammenhang mit einer Pankreatitis beschrieben. Nach Absetzen von L-Asparaginase bildete sich diese innerhalb von Tagen zurück. In einer Studie von Chan et al. 2002 entwickelten vier Kinder eine Parotitis nach Behandlung mit Asparaginase-haltigen Therapieprotokollen.

Durch Störungen der exokrinen Pankreasfunktion kann es zu einer Diarrhö kommen.

Während oder auch nach Beendigung der Pegaspargase-Therapie kann die Amylase im Serum ansteigen. In diesen Fällen sollte Pegaspargase nicht weiter verabreicht werden.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Während der Therapie mit L-Asparaginase-haltigen Regimen kann selten ein akutes Nierenversagen auftreten. Dabei ist unklar, ob L-Asparaginase, die Begleitmedikation oder die Grunderkrankung hierfür ursächlich sind.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Allergische Reaktionen können sich an der Haut manifestieren. Es wurde ein Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) unter L-Asparaginase beschrieben.

Endokrine Erkrankungen

Veränderungen der endokrinen Pankreasfunktion werden häufig beobachtet, und äußern sich vorwiegend in Form eines gestörten Glukosemetabolismus. Sowohl diabetische Ketoazidosen als auch hyperosmolare Hyperglykämien sind beschrieben worden, die im Allgemeinen auf eine exogene Insulinzufuhr ansprechen.

Als Ursache hierfür wird einerseits eine verminderte Insulinsynthese als Folge der Pegaspargase-bedingten Proteinsynthesehemmung, andererseits eine gestörte Insulinsekretion bzw. Reduzierung der Anzahl der Insulinrezeptoren diskutiert.

Risikofaktoren für eine Hyperglykämie sind Alter > 10 Jahre, Übergewicht und das Down-Syndrom.

Unter Pegaspargase-Behandlung sind daher regelmäßige Urin- und Blutzuckerkontrollen angezeigt.

Vereinzelt ist es nach Asparaginase-Anwendung zu passagerem und sekundärem Hypothyreoidismus und Abfall von Thyroxinbindendem Globulin gekommen. Des Weiteren wurde über Hypoparathyreoidismus berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Eine Veränderung der Lipidwerte im Blut (z.B. Cholesterinsenkung oder –erhöhung, Triglyceriderhöhung, Anstieg der VLDL-Fraktion und LDL-Senkung, erhöhte Lipoproteinlipaseaktivität) wurde beobachtet, die in den meisten Fällen ohne klinische Symptome verläuft und keine Therapieumstellung erfordert. Die Veränderungen könnten auch im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Glukokortikoidgabe stehen.

Bei stark erhöhten Werten (z. B. Triglyceride > 2000 mg/dl) sind aufgrund des erhöhten Pankreatitisrisikos engmaschige Kontrollen empfehlenswert.

Ein Anstieg des Harnstoffes im Blut kommt sehr häufig vor, ist dosisunabhängig und ist fast immer ein Ausdruck einer prärenalen Stoffwechselimbalanz.

Es kann zu erhöhten Harnsäurewerten im Blut (Hyperurikämie) und zu Hyperammonämie kommen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Während der Therapie mit L-Asparaginase-haltigen Regimen können Infektionen auftreten. Ob diese durch L-Asparaginase, die Grunderkrankung oder Begleitmedikation hervorgerufen werden, ist oftmals nicht zu differenzieren.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

2 - 5 Stunden nach der Injektion tritt häufig Fieber auf, das meistens spontan abklingt. Häufig wurden Schmerzen (Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen und abdominale Schmerzen) im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen und Pankreatitis beobachtet. Selten wurde ein lebensbedrohlich hohes Fieber (Hyperpyrexie) beobachtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Es können spezifische Antikörper gegen das Fremdprotein Pegaspargase gebildet werden, die einerseits gelegentlich zu klinischen Hypersensitivitätsreaktionen führen können und andererseits in der Lage sind, die Pegaspargase zu inaktivieren.

Allergische Reaktionen werden nach Verabreichung von Pegaspargase häufig beobachtet und können sich als lokales Erythem, Urtikaria, Pruritus, Angioödem, Schmerz an der Injektionsstelle, Fieber, Myalgie, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie, Blutdruckabfall, bis hin zum anaphylaktischen Schock äußern.

Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Hypersensitivitätsreaktionen steigt mit der Anzahl verabreichter Dosen, jedoch können in seltenen Fällen allergische Reaktionen bereits bei der ersten Pegaspargase-Applikation auftreten.

Bei einem Teil der Patienten können neutralisierende Antikörper gegen Pegaspargase auftreten, ohne dass eine klinische Hypersensitivitätssymptomatik beobachtet wird. Diese Antikörper können jedoch zu einer mehr oder weniger schnellen Inaktivierung und damit beschleunigten Elimination der Pegaspargase führen („silent inactivation“). Eine Messung des Asparaginase-Spiegels erscheint daher empfehlenswert (Einzelheiten siehe Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) oder alternativ Produktinformation medac Asparaginase-Aktivitäts-Test (MAAT)).

Eine vorhergehende intrakutane Testung schließt anaphylaktische Reaktionen nicht aus.

Beim Auftreten allergischer Symptome ist das Medikament sofort abzusetzen. Je nach Schwere des Krankheitsbildes ist als Gegenmaßnahme die Gabe von Antihistaminika, Cortison und eventuell kreislaufstabilisierenden Substanzen indiziert.

Leber- und Gallenerkrankungen

Veränderungen der Leberparameter sind sehr häufig. Eine dosisunabhängige Erhöhung der Alkalischen Phosphatase und der Transaminasen im Serum, der LDH und des Bilirubins im Serum werden häufig beobachtet. Eine fettige Veränderung der Leber kann sehr häufig festgestellt werden.

Selten können Cholestase, Ikterus, Leberzellnekrosen und Leberversagen mit z. T. tödlichem Ausgang auftreten.

Durch die beeinträchtigte Proteinsynthese kann es zu einem Absinken der Serumproteine kommen. Das Albumin im Serum sinkt dosisunabhängig unter der Behandlung bei der Mehrzahl der Patienten. Offenbar ist die α₂- und β-Fraktion am meisten betroffen, während die α₁-Fraktion unverändert ist. Da das Albumin im Serum für die Bindung und die Transportfunktion von einigen Arzneistoffen wichtig ist, sollte der Serumspiegel des Albumins besonders bei der Anwendung von Kombinationstherapien beobachtet werden. Als Folge der Hypoalbuminämie können Ödeme auftreten.

4.9 Überdosierung

Ein klinisch-relevantes Antidot existiert nicht. Im Falle von anaphylaktischen Reaktionen muss sofort mit Antihistaminika, Epinephrin, Sauerstoff und intravenöser Steroidgabe behandelt werden.

Erfahrungen mit Überdosierungen liegen bisher nur bei drei Patienten vor, die alle 10000 I.E./m² Körperoberfläche Oncaspar^®als intravenöse Infusion erhielten.

Ein Patient entwickelte einen leichten Anstieg der Leberenzymwerte; der zweite Patient entwickelte 10 Minuten nach Beginn der Infusion einen Ausschlag, der durch Gabe eines Antihistaminikums und Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit kontrolliert wurde. Der dritte Patient zeigte keinerlei Nebenwirkungen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastika und immunmodulierende Mittel

ATC-Code: L01XX24

Bei vielen Patienten mit akuter Leukämie, insbesondere lymphatischer, sind die malignen Zellen zum Überleben auf eine exogene Quelle von L-Asparagin angewiesen. Normale Zellen sind dagegen in der Lage, L-Asparagin zu synthetisieren und durch seinen raschen Entzug bei der Behandlung mit dem Enzym L-Asparaginase weniger betroffen. Dies ist ein einzigartiger Therapieansatz auf der Basis eines metabolischen Defekts in der L-Asparagin-Synthese bestimmter maligner Zellen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Bei Erwachsenen mit Leukämie und Lymphomen waren die anfänglichen Plasmakonzentrationen von L-Asparaginase nach intravenöser Gabe proportional zur Dosis. Die Eliminationshalbwertzeit aus dem Plasma lag zwischen 315 und 588 Stunden (Mittel: t = 14,9 Tage); sie schien von Dosierung, Einfach- oder Mehrfachgabe unbeeinflusst und war unabhängig von Alter, Geschlecht, Körperoberfläche, Nieren- und Leberfunktion, Diagnose und Schwere der Krankheit. Das Verteilungsvolumen war gleich dem geschätzten Plasmavolumen. Unmittelbar nach einer einstündigen intravenösen Infusion war Asparagin nicht mehr feststellbar, und L-Asparaginase konnte über mindestens 15 Tage nach der ersten Behandlung mit Oncaspar^®nachgewiesen werden. Im Urin konnte das Enzym nicht festgestellt werden.

Patienten mit neu diagnostizierter akuter lymphatischer Leukämie (ALL) erhielten eine einzelne intramuskuläre Injektion von Oncaspar^®(2500 I.E./m² Körperoberfläche) bzw. nativer Asparaginase aus E. coli (25000 I.E./m² Körperoberfläche) oder aus Erwinia(25000 I.E./m² Körperoberfläche). Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Oncaspar^®war statistisch signifikant länger (5,8 Tage) als die Plasmaeliminations-Halbwertszeiten der nativen Asparaginasen aus E. coli (1,4 Tage) und Erwinia(0,6 Tage). Es ergaben sich keine Unterschiede im Verteilungsvolumen der Arzneimittel. Auch der sofortige Zelltod leukämischer Zellen in vivo, bestimmt mittels Rhodamin-Fluoreszenz, war bei den drei L-Asparaginase-Zubereitungen gleich.

Mehrfach rückfällige ALL-Patienten wurden im Rahmen einer Induktionstherapie entweder mit Oncaspar^®oder mit nativer Asparaginase aus E. coli behandelt.

Oncaspar^®wurde in einer Dosis von 2500 I.E./m² Körperoberfläche intramuskulär am 1. Tag und 15. Tag der Induktion gegeben. Die mittlere Plasmahalbwertzeit von Oncaspar^®war bei nicht allergischen Patienten 4,5 Tage (AUC 8,9 I.E./ml/Tag), bei allergischen Patienten 2,3 Tage (AUC 5,8 I.E./ml/Tag).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Nur sehr hohe Dosen von Oncaspar^®als Einzeldosis intraperitoneal an Mäuse gegeben (25000 –100000 I.E./kg Körpergewicht) verursachten den Tod von 12% der Mäuse. Bei den gleichen Dosierungen wurde eine geringgradige Hepatotoxizität beobachtet. Nebenwirkungen waren Körpergewichtsverlust, Piloerektion und verringerte Aktivität. Ein verringertes Milzgewicht könnte ein Anzeichen potentieller immunsuppressiver Eigenschaften des Arzneimittels sein.

Toxizität bei wiederholter Gabe

Eine vierwöchige Studie an Ratten mit einer Dosis von 400 I.E./kg/Tag i.p. ergab im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Abnahme von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht.

Eine dreimonatige Studie von Oncaspar^®in einer Dosis von 500 I.E./kg i.v. oder i.m. an Mäusen ergab geringe hepatozelluläre Veränderungen.

Eine vorübergehend verringerte Körpergewichtszunahme und eine leichte zeitweise Verringerung der Gesamtleukozytenzahl wurden bei Hunden beobachtet, die intravenös oder intramuskulär mit 1200 I.E./kg wöchentlich über 2 Wochen behandelt wurden. Zusätzlich trat bei einem von vier Hunden eine erhöhte SGPT-Aktivität auf.

Reproduktionstoxizität

Mit Oncaspar^®wurden keine Versuche zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Embryotoxizitätsstudien mit dem Wirkstoff Asparaginase haben bei Ratten, Mäusen und Kaninchen Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Es wurden multiple Fehlbildungen und embryoletale Wirkungen bei Dosen im therapeutischen Bereich beobachtet. Untersuchungen zum Einfluss auf die Fertilität und die Peri-Postnatalentwicklung wurden nicht durchgeführt.

Es liegen keine Erfahrungen beim Menschen mit der Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Kanzerogenität, Mutagenität, Beeinträchtigung der Fertilität

Langzeit-Kanzerogenitätsuntersuchungen oder Studien zur Wirkung auf die Fertilität an Tieren wurden mit Oncaspar^®nicht durchgeführt. Im Ames-Test mit Salmonella typhimurium-Stämmen erwies sich Oncaspar^®als nicht mutagen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumdihydrogenphosphat 1H₂O

Natriummonohydrogenphosphat 7H₂O

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Bisher keine bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Nicht verwenden, falls die Lösung trüb ist oder sich ein Niederschlag gebildet hat.

Nicht anwenden, falls länger als 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C –8 °C).

Nicht einfrieren.

NICHT SCHÜTTELN!

Restmenge verwerfen!

Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf dem Behältnis und der äußeren Umhüllung angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden!

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Oncaspar^®ist in Packungen mit

1 Durchstechflasche (Typ I Glas) mit 5 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung [N1] (deutsche Kennzeichnung) oder

1 Durchstechflasche (Typ I Glas) mit 5 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung [N1] (deutsch-englische Kennzeichnung) erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

1 Flasche enthält 3750 I.E. Pegaspargase (entspr. 750 I.E./ml), in einer klaren, farblosen phosphatgepufferten Natriumchloridlösung, pH 7,3.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel kann bei Berührung Reizungen hervorrufen. Die Lösung muss daher mit besonderer Vorsicht gehandhabt und verabreicht werden. Einatmen der Dämpfe sowie Berührung mit Haut und Schleimhaut, insbesondere den Augen, sind zu vermeiden. Im Falle eines Kontaktes ist mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wasser zu spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

sigma-tau Pharma Ltd.

21 Holborn Viaduct

London

EC1A 2DY

Vereinigtes Königreich

Vertrieb in Deutschland:

sigma-tau Arzneimittel GmbH

Schadowstr. 44

40212 Düsseldorf

Telefon: 0211 68 77 17-0

Telefax: 0211 16 15 27

E-Mail: info@sigma-tau.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

30204.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

07.11.1994/27.03.2001

10. STAND DER INFORMATION

November 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Stand: 11/2013