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1. Injektionslösung
2. Oncaspar

Document: 29.11.2013   Gebrauchsinformation (deutsch) change

• 29.11.2013   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 09.07.2012   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 12.12.2005   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 09.07.2002   Gebrauchsinformation (deutsch)

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PACKUNGSBEILAGE

GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

Oncaspar^®Injektionslösung

5 ml Injektionslösung enthalten Pegaspargase entspr. 3750 I.E. L-Asparaginase

Wirkstoff: Pegaspargase

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen.

• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

• Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet:

1. Was ist Oncaspar^®und wofür wird es angewendet?

2. Was müssen Sie vor der Anwendung von Oncaspar^®beachten?

3. Wie ist Oncaspar^®anzuwenden?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Oncaspar^®aufzubewahren?

6. Weitere Informationen

1. WAS IST ONCASPAR^®UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?

Oncaspar^®ist ein Arzneimittel (Zytostatikum), das den L-Asparagin-Spiegel in den Tumorzellen erniedrigt, so dass die Proteinsynthese in diesen Zellen zum Erliegen kommt.

Oncaspar^® wird angewendet als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie zur Reinduktion bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Kindes- und Erwachsenenalter bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf „native“ L-Asparaginasen.

2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON ONCASPAR^®BEACHTEN?

Oncaspar^®darf nicht angewendet werden,

• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Pegaspargase oder einen der sonstigen Bestandteile von Oncaspar^® sind (wenn Sie bereits früher schwere allergische Reaktionen, wie z. B. Nesselsucht, Bronchialkrämpfe, niedrigen Blutdruck, Kehlkopfödem oder andere schwere Nebenwirkungen nach der Verabreichung von Oncaspar^® gezeigt haben).

• wenn Sie eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse haben oder in der Vergangenheit hatten.

Besondere Vorsicht bei der Anwendung von Oncaspar^®ist erforderlich,

• wenn Sie gleichzeitig andere Arzneimittel mit gerinnungshemmenden Eigenschaften wie Acetylsalicylsäure und nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel anwenden (siehe Wechselwirkungen). Sie unterliegen einem höheren Risiko auf Blutungsstörungen als gewöhnlich.

• falls Oncaspar^® aufgrund möglicher immunsuppressiver Aktivität bei Ihnen Infektionen begünstigt.

• wenn Sie eine Kombinations­chemotherapie erhalten, die Oncaspar^® einschließt. Es kann eine schwere hepatische Toxizität und eine Toxizität am zentralen Nervensystem folgen. Vorsicht ist geboten, wenn Oncaspar^® in Kombination mit anderen hepatotoxischen Wirkstoffen gegeben wird, besonders bei vorliegender Leberdysfunktion.

Bei Anwendung von Oncaspar^®mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen / anwenden bzw. vor kurzem eingenommen / angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Ihr Arzt kann Ihnen sagen, ob unter diesen Umständen mit Unverträglichkeiten zu rechnen ist oder ob besondere Maßnahmen, wie z. B. eine neue Dosisfestsetzung, erforderlich sind, wenn dieses Arzneimittel bei Ihnen angewendet wird.

Die Verminderung von Serum-Protein durch Oncaspar^®kann die Toxizität anderer, an Protein gebundener Arzneimittel erhöhen.

Zusätzlich kann Oncaspar^®durch die Hemmung der Proteinsynthese und Zellteilung den Wirkungsmechanismus anderer Substanzen wie z. B. Methotrexat, die die Zellteilung zur Entfaltung ihrer Wirkung benötigen, stören.

Oncaspar^®kann die enzymatische Entgiftung anderer Arzneimittel stören, insbesondere in der Leber.

Die Anwendung von Oncaspar^®kann zu schwankenden Koagulationsfaktoren führen. Dieses kann die Veranlagung zu Blutungen und/oder Thrombose fördern.

Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulantien wie Cumarin, Heparin, Dipyridamol, Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika.

Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung mit Vincristin kann dessen Toxizität verstärken und erhöht das Risiko anaphylaktischer Reaktionen.

Bei gleichzeitiger Gabe von Prednison und Pegaspargase kann eine Veränderung von Gerinnungsparametern (z. B. Fibrinogen- und ATIII-Senkung) verstärkt vorkommen.

Methotrexat und Cytarabin können unterschiedlich interferieren: Eine vorausgehende Applikation dieser Substanzen kann die Pegaspargase-Wirkung synergistisch steigern. Bei nachfolgender Applikation dieser Substanzen kann die Pegaspargase-Wirkung antagonistisch abgeschwächt werden.

Pegaspargase kann die Toxizität anderer Medikamente durch Beeinflussung der Leberfunktion erhöhen.

Bedingt durch die Gesamtsituation mit Berücksichtigung der meist durchgeführten Kombinations­chemotherapie und der Grundkrankheit erhöht eine gleichzeitige Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen das Risiko für schwere Infektionen. Eine Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen sollte daher frühestens 3 Monate nach Abschluss der gesamten antileukämischen Behandlung durchgeführt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit Oncaspar^®nicht durchgeführt. Es ist daher nicht bekannt, ob Oncaspar^®bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen oder die Reproduktionsfähigkeit beeinflussen kann. Jedoch führten Tierstudien mit dem Wirkstoff L-Asparaginase zu Fehlbildungen und embryoletalen Wirkungen. Deshalb darf Oncaspar^®nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Unter der Behandlung muss ein sicherer Empfängnisschutz gewährleistet sein.

Es ist nicht bekannt, ob Oncaspar^®in die Muttermilch übertritt. Da viele Arzneistoffe in die Muttermilch übertreten können und folglich das Risiko ernsthafter unerwünschter Reaktionen auf Oncaspar^®beim gestillten Säugling besteht, sollte entweder abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt werden, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern (Schläfrigkeit, Müdigkeit und Verwirrung), dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenhang mit Alkohol.

3. WIE IST ONCASPAR^® ANZUWENDEN?

Soweit nicht anders verordnet, gilt folgendes Dosierungsschema:

Alter (Körperoberfläche)	Einzeldosis
Kinder ( 0,6 m²)	82,5 I.E. (entsprechend 0,1 ml Oncaspar®) /kg Körpergewicht
Kinder ( 0,6 m²)	2500 I.E. (entsprechend 3,3 ml Oncaspar®) /m² Körperoberfläche alle 14 Tage
Jugendliche und Erwachsene	2500 I.E. (entsprechend 3,3 ml Oncaspar®) /m² Körperoberfläche alle 14 Tage

Art und Dauer der Anwendung

Als Bestandteil einer Kombinationstherapie kann Oncaspar^®entweder intravenös oder intramuskulär zur Einleitung, Konsolidierung oder Erhaltungstherapie gegeben werden.

Die bevorzugte Art der Anwendung ist die intramuskuläre Injektion, da im Vergleich zur intravenösen Injektion die Häufigkeit von Lebertoxizität, Koagulopathie, gastrointestinalen Beschwerden und Nierenbeeinträchtigung geringer ist.

Die intravenöse Verabreichung von Oncaspar^®soll über einen Zeitraum von 1 – 2 Stunden in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 5 %iger Dextrose-Lösung zusammen mit einer bereits laufenden Infusion erfolgen.

Bei intramuskulärer Verabreichung von Oncaspar^®sollte das an einer Stelle injizierte Volumen bei Kindern maximal 2 ml, bei Erwachsenen maximal 3 ml betragen. Sollen mehr als 2 ml verabreicht werden, ist die Dosis auf mehrere Injektionsstellen zu verteilen.

Es wird empfohlen, dass Oncaspar^®in Kombinationsschemata nur von Ärzten angewendet wird, die die Wirkungen und Risiken des entsprechenden Schemas gut kennen.

Die alleinige Gabe von Oncaspar^®zur Induktion sollte nur in außergewöhnlichen Fällen erfolgen, nämlich dann, wenn eine Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika wie Vincristin, Methotrexat, Cytarabin, Daunorubicin oder Doxorubicin aufgrund von Toxizität oder anderer patientenspezifischer Faktoren nicht angezeigt ist.

Bei Eintritt der Remission muss eine geeignete Erhaltungstherapie begonnen werden. Oncaspar^®kann als Teil der Erhaltungstherapie eingesetzt werden.

Wenn Ihnen eine zu große Menge von Oncaspar^®verabreicht wurde

Ein klinisch relevantes Antidot existiert nicht. Im Falle von anaphylaktischen Reaktionen muss sofort mit Epinephrin, Sauerstoff, intravenöser Steroidgabe und Antihistaminika behandelt werden.

Erfahrungen mit Überdosierungen liegen bisher nur bei drei Patienten vor, die alle 10.000 I.E./m² Körperoberfläche Oncaspar^®als intravenöse Infusion erhielten.

Ein Patient entwickelte einen leichten Anstieg der Leberenzymwerte; der zweite Patient entwickelte 10 Minuten nach Beginn der Infusion einen Ausschlag, der durch Gabe eines Antihistaminikums und Verringerung der Infusionsgeschwindigkeit kontrolliert wurde. Der dritte Patient zeigte keinerlei Nebenwirkungen.

Laborkontrollen

Die Erniedrigung der Anzahl zirkulierender Krebszellen im Blut (Lymphoblasten) ist oft recht ausgeprägt; in den ersten Tagen nach Therapiebeginn werden häufig normale oder zu niedrige Leukozytenwerte beobachtet. Dies kann mit einer ausgeprägten Erhöhung der Harnsäurekonzentration im Serum einhergehen. Die Entwicklung einer Harnsäure-Nephropathie ist möglich. Als Kontrolle der therapeutischen Wirkung sollten die Konzentrationen der Blutkörperchen (peripheres Blutbild) und das Knochenmark des Patienten eng überwacht werden.

Enzymbestimmungen im Blut (Serum-Amylase) sollten häufig durchgeführt werden, um frühe Anzeichen einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse zu erkennen. Beim Auftreten einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse ist die Behandlung abzubrechen und darf nicht wieder aufgenommen werden.

Die Blutzuckerwerte sollten während der Behandlung mit Oncaspar^®wegen eines möglichen Anstiegs überwacht werden.

Sollte Oncaspar^®in Verbindung mit einer hepatotoxischen Chemotherapie angewendet werden, sollten die Patienten auf eine Leberdysfunktion hin überwacht werden.

Oncaspar^®kann sich auf eine Reihe von Serum-Proteinen auswirken. Daher sollten regelmäßig Fibrinogen, PT und PTT untersucht werden.

4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?

Wie alle Arzneimittel kann Oncaspar^® Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10

Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100

Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000

Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10.000

Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Organsystem	Häufigkeit und Symptom
Untersuchungen	Häufig: Anstieg der Amylase im Blut
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig: Milde bis moderate Myelosuppression aller drei Zelllinien; Gerinnungsstörungen durch Beeinträchtigung der Proteinsynthese: Blutungen, disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) bzw. Thrombosen; bei cerebraler Manifestation Apoplex, Krampfanfälle, Kopfschmerzen oder Bewusstlosigkeit Sehr selten: Hämolytische Anämie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: ZNS-Funktionsstörungen in Form von Agitiertheit, Depression, Halluzination, Verwirrtheit und Somnolenz (leichte Bewusstseinsstörung); EEG-Veränderungen (verminderte Alphawellenaktivität, vermehrte Theta- und Deltawellenaktivität), evtl. durch Hyperammonämie Selten: Krampfanfälle und schwere Bewusstseinsstörung, bis hin zum Koma, können auftreten. Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) Sehr selten: Feinschlägiger Tremor der Finger
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes	Sehr häufig: Milde bis moderate gastrointestinale Reaktionen wie Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Krämpfe, Diarrhö und Gewichtsverlust Häufig: Akute Pankreatitis, Störungen der exokrinen Pankreasfunktion mit Diarrhö Gelegentlich: Parotitis Selten: Hämorrhagische oder nekrotisierende Pankreatitis Sehr selten: Pseudozysten des Pankreas, letale Pankreatitiden, Pankreatitis mit gleichzeitiger akuter Parotitis
Erkrankungen der Niere und Harnwege	Selten: Akutes Nierenversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig: Allergische Reaktionen der Haut Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
Endokrine Erkrankungen	Häufig: Störungen der endokrinen Pankreasfunktion mit diabetischer Ketoazidose, hyperosmolarer Hyperglykämie Sehr selten: Passagerer sekundärer Hypothyreoidismus, Abfall von Thyroxin-bindendem Globulin, Hypoparathyreoidismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr häufig: Veränderung der Lipidwerte im Blut (z. B. Cholesterinsenkung oder –erhöhung, Triglyceriderhöhung, Anstieg der VLDL-Fraktion und LDL-Senkung, erhöhte Lipoproteinlipaseaktivität), meist ohne klinische Symptome; Anstieg des Harnstoffes im Blut durch prärenale Stoffwechselimbalanz, Gelegentlich: Erhöhte Harnsäurewerte im Blut (Hyperurikämie), Hyperammonämie
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	nicht bekannt: Infektionen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig: Schmerz an der Injektionsstelle, Ödeme Häufig: Fieber, Schmerzen (Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, abdominale Schmerzen) Selten: Lebensbedrohlich hohes Fieber (Hyperpyrexie)
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig: Allergische Reaktionen (lokales Erythem, Urtikaria, Pruritus, Angioödem, Fieber, Myalgie, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie, Blutdruckabfall, bis hin zum anaphylaktischen Schock)
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig: Veränderungen der Leberparameter (z. B. Alkalische Phosphatase, Transaminasen im Serum, LDH, Bilirubin im Serum), fettige Veränderung der Leber, Hypoalbuminämie, die unter anderem zu Ödemen führen kann Selten: Cholestase, Ikterus, Leberzellnekrosen und Leberversagen mit z. T. tödlichem Ausgang

Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Pegaspargase kann eine milde bis moderate Myelosuppression hervorrufen, wobei alle drei Zelllinien betroffen sein können. Therapeutische Konsequenzen ergeben sich daraus im Allgemeinen nicht. Eine hämolytische Anämie wurde im Zusammenhang mit Pegaspargase in einzelnen Fällen beobachtet.

Durch Beeinträchtigung der Proteinsynthese kann es zu Gerinnungsstörungen kommen, die sich sowohl als Blutungen als auch als disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) bzw. Thrombosen äußern können, wobei mit zunehmender Dauer nach Absetzen der Therapie das Thromboserisiko im Vordergrund zu stehen scheint.

Neben der Pegaspargase können jedoch auch die gleichzeitige Therapie mit anderen myelosuppressiven Medikamenten bzw. die Grunderkrankung selbst für diese Nebenwirkungen verantwortlich sein.

Etwa die Hälfte aller schweren Blutungen und Thrombosen betreffen cerebrale Gefäße und können z. B. zu einem Apoplex, Krampfanfällen, Kopfschmerzen oder Bewusstlosigkeit führen.

Ein erhöhtes Thromboserisiko wurde im Rahmen der ALL-BFM 95-Studie für Kinder beschrieben, die unter nativer Asparaginase Faktor V-Mutationen, APC-Resistenz bzw. verminderte Serum-Spiegel an Protein S, Antithrombin III oder Protein C aufwiesen. Bei diesen Patienten sollte nach Möglichkeit auf die Verwendung zentralvenöser Katheter verzichtet werden, da hierdurch das Risiko thromboembolischer Komplikationen weiter verstärkt werden kann. Im Rahmen der Induktionstherapie der ALL sollte nach Möglichkeit ein zentralvenöser Zugang erst nach Beendigung der Pegaspargase-Behandlung gelegt werden.

Die Störungen von Blutgerinnung und Fibrinolyse können sich laborchemisch z. B. als Abfall des Fibrinogens, des Faktor IX, des Faktor XI, des Antithrombin III, des Protein C und des Plasminogens als auch als Anstieg des von Willebrand-Faktors, des Plasminogenaktivator-1-Inhibitors, des Prothrombinfragment 1 und 2 und von Fibrinogenspaltprodukten (D-Dimere) manifestieren.

Thrombozytopenie oder Sepsis erhöhen das Blutungsrisiko.

Eine regelmäßige Kontrolle des Blutgerinnungsprofils ist erforderlich. Fibrinogen kann als Parameter des pro- und antikoagulatorischen Systems angesehen werden. Wenn überhaupt, dann erscheint bei einem ausgeprägten Abfall von Fibrinogen oder ATIII eine gezielte Substitution denkbar. ATIII wird als Infusion verabreicht, Dosierung: 100 minus aktueller Wert in % x kg KG. Fibrinogen wird als fresh frozen plasma (FFP) in der Dosierung 10 – 15 ml/kg KG verabreicht.

Erkrankungen des Nervensystems

Pegaspargase kann in einzelnen Fällen zu ZNS-Funktionsstörungen führen, die sich häufig in Form von Agitiertheit, Depression, Halluzinationen, Verwirrtheit und Somnolenz (leichte Bewusstseinsstörung) und selten in Form von Krampfanfällen und schwerer Bewusstseinsstörung bis hin zum Koma äußern können. EEG-Veränderungen, die sich als verminderte Alphawellenaktivität und vermehrte Theta- und Deltawellenaktivität zeigen, können auftreten. Als mögliche Ursache sollte eine Hyperammoniämie ausgeschlossen werden.

Sehr selten wurde ein feinschlägiger Tremor der Finger beschrieben.

Selten kann ein reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) auftreten. Dieses ist im MRT durch umkehrbare (wenige Tage bis hin zu Monaten) Schäden/Ödeme vor allem im posterioren Bereich des Gehirns gekennzeichnet. Symptome des RPLS sind im Wesentlichen Bluthochdruck, Krampfanfälle, Kopfschmerzen, veränderter seelischer Zustand sowie akute Sehstörungen.

Es wurde von Patienten berichtet, die ein RPLS unter Kombinationschemotherapie mit unter anderem L-Asparaginase entwickelten. Dabei ist unklar, ob RPLS durch L-Asparaginase, durch die Begleitmedikation oder zugrunde liegende Erkrankungen verursacht wurde.

RPLS wird symptomatisch behandelt. Im Vordergrund stehen hierbei eine antihypertone Therapie und die Behandlung der Krampfanfälle mit Antiepileptika. Auch wird das Absetzen bzw. eine Dosisreduktion von immunsupprimierenden Medikamenten empfohlen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Etwa die Hälfte der Patienten entwickeln milde bis moderate gastrointestinale Reaktionen, wie Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Krämpfe, Diarrhö und Gewichtsverlust.

Eine akute Pankreatitis kann häufig auftreten. In Einzelfällen wurde über die Bildung von Pseudozysten (mit bis zu vier Monaten Verzögerung nach der letzten Behandlung) berichtet. Daher sollten bis zu vier Monate nach Abschluss der Pegaspargase-Therapie geeignete Untersuchungen (z. B. Ultraschall) durchgeführt werden. Da die genaue Pathogenese unbekannt ist, können nur supportive Maßnahmen empfohlen werden.

Selten kommt es zu einer hämorrhagischen oder nekrotisierenden Pankreatitis. Ein Fall einer Pankreatitis mit gleichzeitiger akuter Parotitis ist bei Asparaginase-Behandlung beschrieben worden.

Über hämorrhagische oder nekrotisierende Pankreatitis mit tödlichem Verlauf ist in Einzelfällen berichtet worden.

In der Literatur sind Fallberichte einer Parotitis ohne Zusammenhang mit einer Pankreatitis beschrieben, die gelegentlich auftritt. Nach Absetzen von L-Asparaginase bildete sich diese innerhalb von Tagen zurück.

Durch Störungen der exokrinen Pankreasfunktion kann es zu einer Diarrhö kommen.

Während oder auch nach Beendigung der Pegaspargase-Therapie kann die Amylase im Serum ansteigen. In diesen Fällen sollte Pegaspargase nicht weiter verabreicht werden.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Über ein akutes Nierenversagen wurde in seltenen Fällen berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Allergische Reaktionen können sich an der Haut manifestieren. Es wurde ein Fall von toxischer epidermaler Nekrolyse (Lyell-Syndrom) unter L-Asparaginase beschrieben.

Endokrine Erkrankungen

Veränderungen der endokrinen Pankreasfunktion werden häufig beobachtet, und äußern sich vorwiegend in Form eines gestörten Glukosestoffwechsels. Sowohl diabetische Ketoazidosen als auch hyperosmolare Hyperglykämien sind beschrieben worden, die im Allgemeinen auf eine exogene Insulinzufuhr ansprechen.

Als Ursache hierfür wird einerseits eine verminderte Insulinsynthese als Folge der Pegaspargase-bedingten Proteinsynthesehemmung, andererseits eine gestörte Insulinsekretion bzw. Reduzierung der Anzahl der Insulinrezeptoren diskutiert.

Risikofaktoren für eine Hyperglykämie sind Alter > 10 Jahre, Übergewicht und das Down-Syndrom.

Unter Pegaspargase-Behandlung sind daher regelmäßige Urin- und Blutzucker­kontrollen angezeigt.

Vereinzelt ist es nach Asparaginase-Anwendung zu passagerem und sekundärem Hypothyreoidismus und Abfall von Thyroxinbindendem Globulin gekommen. Des Weiteren wurde über Hypoparathyreoidismus berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Eine Veränderung der Lipidwerte im Blut (z. B. Cholesterinsenkung oder –erhöhung, Triglyceriderhöhung, Anstieg der VLDL-Fraktion und LDL-Senkung, erhöhte Lipoproteinlipaseaktivität) wurde beobachtet, die in den meisten Fällen ohne klinische Symptome verläuft und keine Therapieumstellung erfordert. Die Veränderungen könnten auch im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Glukokortikoidgabe stehen.

Bei stark erhöhten Werten (z. B. Triglyceride > 2000 mg/dl) sind aufgrund des erhöhten Pankreatitisrisikos engmaschige Kontrollen empfehlenswert.

Ein Anstieg des Harnstoffes im Blut kommt sehr häufig vor, ist dosisunabhängig und ist fast immer ein Ausdruck einer prärenalen Stoffwechselimbalanz.

Es kann zu erhöhten Harnsäurewerten im Blut (Hyperurikämie) und zu Hyperammonämie kommen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Bei der Therapie mit Pegaspargase können Infektionen auftreten. Eine Abgrenzung vom Einfluss der Grunderkrankung und der Begleitmedikation ist oftmals schwierig.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

2 – 5 Stunden nach der Injektion tritt häufig Fieber auf, das meistens spontan abklingt. Häufig wurden Schmerzen (Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen und abdominale Schmerzen) im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen und Pankreatitis beobachtet. Selten wurde ein lebensbedrohlich hohes Fieber (Hyperpyrexie) beobachtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Es können spezifische Antikörper gegen das Fremdprotein Pegaspargase gebildet werden, die einerseits gelegentlich zu klinischen Hypersensitivitätsreaktionen führen können und andererseits in der Lage sind, die Pegaspargase zu inaktivieren.

Allergische Reaktionen werden nach Verabreichung von Pegaspargase häufig im Therapieverlauf beobachtet und können sich als lokales Erythem, Urtikaria, Pruritus, Angioödem, Schmerz an der Injektionsstelle, Fieber, Myalgie, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie, Blutdruckabfall, bis hin zum anaphylaktischen Schock äußern.

Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Hypersensitivitätsreaktionen steigt mit der Anzahl verabreichter Dosen, jedoch können in seltenen Fällen allergische Reaktionen bereits bei der ersten Pegaspargase-Applikation auftreten.

Bei einem Teil der Patienten können neutralisierende Antikörper gegen Pegaspargase auftreten, ohne dass eine klinische Hypersensitivitätssymptomatik beobachtet wird. Diese Antikörper können jedoch zu einer mehr oder weniger schnellen Inaktivierung und damit beschleunigten Elimination der Pegaspargase führen („silent inactivation“). Eine Messung des Asparaginase-Spiegels erscheint daher empfehlenswert (Einzelheiten siehe Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) oder alternativ Produktinformation medac Asparaginase-Aktivitäts-Test (MAAT)).

Eine vorhergehende intrakutane Testung schließt allergische Reaktionen nicht aus.

Beim Auftreten allergischer Symptome ist das Medikament sofort abzusetzen. Je nach Schwere des Krankheitsbildes ist als Gegenmaßnahme die Gabe von Antihistaminika, Cortison und eventuell kreislaufstabilisierenden Substanzen indiziert.

Leber- und Gallenerkrankungen

Veränderungen der Leberparameter sind sehr häufig. Eine dosisunabhängige Erhöhung der Alkalischen Phosphatase und der Transaminasen im Serum, der LDH und des Bilirubins im Serum werden häufig beobachtet. Eine fettige Veränderung der Leber kann sehr häufig festgestellt werden.

Selten können Cholestase, Ikterus und Leberzellnekrosen und Leberversagen mit z. T. tödlichem Ausgang auftreten.

Durch die beeinträchtigte Proteinsynthese kann es zu einem Absinken der Serum-Proteine kommen. Das Albumin im Serum sinkt dosisunabhängig unter der Behandlung bei der Mehrzahl der Patienten. Offenbar ist die α₂- und β-Fraktion am meisten betroffen, währenddie α ₁-Fraktion unverändert ist. Da das Albumin im Serum für die Bindung und die Transportfunktion von einigen Arzneistoffen wichtig ist, sollte der Serum-Spiegel des Albumins besonders bei der Anwendung von Kombinationstherapien beobachtet werden. Als Folge der Hypoalbuminämie können Ödeme auftreten.

5. WIE IST ONCASPAR^®AUFZUBEWAHREN?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Sie dürfen Oncaspar^®nicht verwenden, wenn Sie Folgendes bemerken: Trübung der Lösung oder Bildung eines Niederschlags.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Sie dürfen das Arzneimittelnicht anwenden, wenn es länger als 48 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde.

Nicht schütteln!

Restmenge verwerfen.

6. WEITERE Informationen

Was Oncaspar^®enthält

• Der Wirkstoff ist: Pegaspargase. 5 ml Injektionslösung enthalten Pegaspargase entsprechend 3750 I.E. L-Asparaginase. (Eine I.E. L-Asparaginase ist als die Menge Enzym definiert, die benötigt wird, um bei pH 7,3 und 37 °C 1 mol Ammoniak pro Minute freizusetzen.)

• Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumdihydrogenphosphat x 1 H₂O, Natriummonohydrogenphosphat x 7 H₂O, Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Wie Oncaspar^®aussieht und Inhalt der Packung

Oncaspar^®ist in Packungen mit

1 Durchstechflasche mit 5 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung (deutsche Kennzeichnung) oder

1 Durchstechflasche mit 5 ml gebrauchsfertiger Injektionslösung (deutsch-englische Kennzeichnung) erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer

sigma-tau Pharma Ltd.

21 Holborn Viaduct

London

EC1A 2 DY

Vereinigtes Königreich

Herstellung und Vertrieb in Deutschland

sigma-tau Arzneimittel GmbH

Schadowstr. 44

40212 Düsseldorf

Deutschland

Tel.: 0211 68 77 17-0

Fax: 0211 16 15 27

Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im November 2013.

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Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:

Angesichts der Unvorhersehbarkeit von unerwünschten Reaktionen auf Oncaspar^®soll Oncaspar^®nur von einer in der Anwendung von Krebs-Chemotherapeutika erfahrenen Person verabreicht werden.

Besonders bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf die anderen Formen von L-Asparaginase können während der Therapie Überempfindlichkeitsreaktionen auf Oncaspar^®, z. B. lebensbedrohende Anaphylaxie, auftreten. Eine Routinevorsichtsmaßnahme sollte darin bestehen, die Patienten eine Stunde unter Bereithaltung von Wiederbelebungsausrüstung und sonstigen Mitteln, die zur Behandlung einer Anaphylaxie erforderlich sind (Epinephrin, Sauerstoff, intravenöse Steroide etc.), zu beobachten.

Patienten sollten über mögliche Überempfindlichkeitsreaktionen auf Oncaspar^®, einschließlich sofortiger Anaphylaxie, informiert werden. Patienten, die Oncaspar^®erhalten, unterliegen einem erhöhten Risiko auf Blutungsstörungen. Patienten sollten aufgeklärt werden, dass Oncaspar^®nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln mit erhöhtem Blutungsrisiko verabreicht werden sollte (siehe Wechselwirkungen).

Dieses Arzneimittel kann bei Berührung Reizungen hervorrufen. Die Lösung muss daher mit besonderer Vorsicht gehandhabt und verabreicht werden. Einatmen der Dämpfe sowie Berührung mit Haut und Schleimhaut, insbesondere den Augen, sind zu vermeiden. Im Falle eines Kontaktes ist mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wasser zu spülen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.