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• 24.11.2009   Fachinformation (deutsch)
• 04.06.2008   Fachinformation (deutsch)

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PYRAZINAMID „Lederle“, 500 mg, Tabletten

PYRAZINAMID „Lederle“; 500 mg; Tabletten

1 Tablette enthält 500 mg Pyrazinamid.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Weiße, runde beidseitig gewölbte Tabletten mit Bruchkerbe.

Kombinationstherapie aller Arten von Tuberkulose, verursacht durch Mycobacterium tuberculosis.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von PYRAZINAMID „Lederle“ zu berücksichtigen.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 15 Jahren

Tägliche Therapie:

25 (20 - 30) mg/kg Körpergewicht

minimale Tagesdosis: 1,5 g,

maximale Tagesdosis: 2,5 g,

das entspricht bei Patienten mit einem Körpergewicht

unter 50 kg: 1,5 g Pyrazinamid = 3 Tabletten PYRAZINAMID „Lederle“

von 50 - 75 kg: 2,0 g Pyrazinamid = 4 Tabletten PYRAZINAMID „Lederle“

über 75 kg: 2,5 g Pyrazinamid = 5 Tabletten PYRAZINAMID „Lederle“

Intermittierende Therapie (nur wenn tägliche Gabe nicht realisierbar):

2 × wöchentlich je 50 (40 - 60) mg/kg Körpergewicht,

maximale Tagesdosis: 3,5 g das entspricht bei Patienten mit einem Körpergewicht

unter 50 kg: 3,0 g Pyrazinamid = 6 Tabletten PYRAZINAMID „Lederle“

über 50 kg: 3,5 g Pyrazinamid = 7 Tabletten PYRAZINAMID „Lederle“

oder

3 × wöchentlich je 35 (30 - 40) mg/kg Körpergewicht

maximale Tagesdosis: 2,5 g das entspricht bei Patienten mit einem Körpergewicht

unter 50 kg: 2,0 g Pyrazinamid = 4 Tabletten PYRAZINAMID „Lederle“

über 50 kg: 2,5 g Pyrazinamid = 5 Tabletten PYRAZINAMID „Lederle“

Kinder und Jugendliche bis 14 Jahre

Tägliche Therapie:

30 mg/kg Körpergewicht

maximale Tagesdosis: 1,5 g

das entspricht bei Kindern von 4 - 10 Jahren:

0,5 - 1 g Pyrazinamid = 1 - 2 Tabletten PYRAZINAMID „Lederle“

und bei Kindern von 11 - 14 Jahren:

1 - 1,5 g Pyrazinamid = 2 - 3 Tabletten PYRAZINAMID „Lederle“

Intermittierende Therapie (nur wenn tägliche Gabe nicht realisierbar):

Die intermittierende Einnahme sollte bei Kleinkindern nur bei vitaler Indikation erfolgen.

Die Dosierung beträgt zweimal wöchentlich 50 mg/kg Körpergewicht.

Bei Nierenfunktionsstörungenist die intermittierende Einnahme des Mittels anzuwenden.

Sie gewährleistet therapeutisch ausreichende Wirkstoffkonzentrationen, vermeidet aber gleichzeitig die unerwünschte Wirkstoffanhäufung im Körper.

Bei Dialysepatientenist ebenfalls intermittierende Verabreichung erforderlich. Hierbei sollte PYRAZINAMID „Lederle“ jeweils 6 Stunden vorder Dialyse eingenommen werden.

Zur Dosishöhe in beiden Fällen siehe den Abschnitt über die intermittierende Einnahme.

Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Pyrazinamid wird in Kombination mit anderen Antituberkulosemitteln angewendet.

Die Tabletten werden als Einmalgabe pro Tag nach einer Mahlzeit unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser) eingenommen.

Dauer der Anwendung

Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird PYRAZINAMID „Lederle“ zusammen mit anderen antituberkulotisch wirksamen Medikamenten während der Initialphase der Tuberkulosetherapie für insgesamt 8 Wochen verabreicht. Zur Verhinderung von Rückfällen ist eine Therapie mit PZA über 3 Monate möglich.

PYRAZINAMID „Lederle“ ist kontraindiziert bei

• vorhandenen schweren Leberfunktionsstörungen, bei akuten Lebererkrankungen (z. B. Hepatitis) sowie bis zu 6 Monate nach überstandener Hepatitis

• Allergie gegen Pyrazinamid oder einen der sonstigen Bestandteile von PYRAZINAMID „Lederle“

• Bei Patienten, die an Gicht leiden, sollte das Mittel nur bei dringender Indikation verordnet werden.

• Bei herabgesetzter Nierenfunktion sollte das Mittel nur in dringenden Fällen verordnet werden. In diesen Fällen ist Pyrazinamid intermittierend anzuwenden (siehe auch Dosierungsanleitung, Abschnitt 4.2). Vor Beginn der Behandlung sollten Leber- und Nierenfunktion überprüft werden.

• Ein erhöhtes Risiko besteht bei Patienten mit regelmäßigem Alkoholgebrauch bzw. Alkoholmissbrauch.

Vor und während der Behandlung sind regelmäßig ca. alle 3 - 4 Wochen Leber- und Nierenfunktionsprüfungen durchzuführen. Bei leichter Vorschädigung der Leber und erhöhter Anfälligkeit (z.B. bei gleichzeitigem Alkoholismus) sind Leberfunktionsprüfungen häufiger durchzuführen.

• Bei hohen Dosierungen (die meist höher als die Standarddosierung lagen) kann es zu Schwierigkeiten bei der Insulineinstellung von Diabetikern kommen.

• Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.8) kann in seltenen Fällen, insbesondere bei entsprechend anfälligen Patienten, zu Arthralgien führen. Deshalb sollte die Harnsäurekonzentration im Blut regelmäßig (alle 3 - 4 Wochen) bestimmt werden. Bei sehr hohen Harnsäurewerten im Blut kann eine Behandlung mit Urikosuria, z.B. Benzbromaron, notwendig werden.

• Unter Pyrazinamid-Therapie kann Photosensibilisierung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter Pyrazinamid-Therapie sollten sich deshalb nicht starker Sonneneinwirkung aussetzen.

Im Vergleich zu Schnell-Acetylierern sind Individuen, die als Langsam-Acetylierer bekannt sind, während einer Kombinationstherapie mit PZA, Rifampicin und Isoniazid einem erhöhten Risiko für Lebertoxizität ausgesetzt.

Unter der Behandlung mit PYRAZINAMID „Lederle“ können folgende Laborwerte beeinflusst werden:

Bestimmung des Bilirubins, Harnsäure, Prothrombinzeit, Serum-Aminotransferasen-Aktivität, Thyroxinspiegel.

Es wurde eine Interferenz von Pyrazinamid mit der Bestimmung des Serumeisens im Ferrochem II-Instrument festgestellt.

Klinisch relevante Interaktionen zwischen PZA und den folgenden Substanzen sind bekannt und werden im Abschnitt 4.5 detailliert beschrieben:

Acetylsalicylsäure, Ascorbinsäure, jodhaltige Kontrastmittel, Gichtmittel (z.B. Probenecid), blutzuckersenkende Mittel, Alkohol.

Zu unerwünschten Wechselwirkungen kann es in Kombination mit folgenden Medikamenten kommen:

Acetylsalicylsäure, Ascorbinsäure, jodhaltige Kontrastmittel; Gichtmittel, welche die Ausscheidung von Harnsäure beeinflussen, wie z.B. Probenecid (Harnsäureausscheidung vermindert, Ausscheidung von Probenecid verzögert), blutzuckersenkende Mittel (Blutzuckersenkung beschleunigt). Daher müssen Patienten, die mit blutzuckersenkenden Mitteln bzw. solche, die mit Gichtmitteln behandelt werden, häufiger (engmaschiger) überwacht werden.

PZA kann zu verminderten Rifampicin-Blutspiegeln führen (reduzierte Bioverfügbarkeit und erhöhte Clearance von Rifampicin). Nähere Informationen liegen nicht vor.

Während der Behandlung mit Pyrazinamid sollte kein Alkohol eingenommen werden, da es verstärkt zur Schädigung der Leber kommen kann und das Reaktionsvermögen erheblich beeinträchtigt wird.

Für PYRAZINAMID „Lederle“ liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale / fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3).

Pyrazinamid geht in die Muttermilch über.

Die Anwendung von PYRAZINAMID „Lederle“ in Schwangerschaft und Stillzeit sollte nur nach strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erfolgen.

PYRAZINAMID „Lederle“ kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Eine schnelle und gezielte Reaktion auf unerwartete plötzliche Ereignisse ist dann nicht mehr möglich.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (1/10)	Häufig (1/100 bis <1/10)	Gelegent-lich (1/1.000 bis <1/100)	Selten (1/10.000 bis <1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000 )	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
				Störungen des blutbildenden Systems, sideroblastische Anämie, Porphyrie, Thrombozyto-penie (siehe Zusätzliche Informationen, a)
Endokrine Erkrankungen
				Beeinträch-tigung der Neben-nierenrinden-funktion (17-Ketosteroid-Ausscheidung im Harn)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
				Pellagra (siehe Zusätzliche Informationen, b)
Erkrankungen des Nervensystems
			Kopfschmerzen, Schwindel, Erregbarkeit, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
	Appetitlosigkeit, Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Sodbrennen, Krämpfe im Unterbauch, Gewichts-abnahme
Leber- und Gallenerkrankungen
	Serumtrans-aminasen erhöht, Leberfunktions-störungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
	Photo-sensibilisierung (siehe Abschnitt 4.4)			Erythema multiforme
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
	Hyperurikämie (siehe Abschnitt 4.4)			Tubulo-interstitielle Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
				Hypertonie

Zusätzliche Informationen

^aAls Folge von Leberparenchymschäden besteht die Möglichkeit einer Verlängerung der Blutgerinnung, Verminderung des Fibrinogens;

^bPellegra ist eine Vitaminmangelkrankheit, die sich hauptsächlich in Haut- und Schleimhautveränderungen äußert, auch in Durchfällen und psychischen Veränderungen.

Symptome einer Überdosierung

Spezifische Symptome einer Pyrazinamid-Intoxikation sind nicht bekannt. Die bekannten Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) können allerdings in verstärkter Form auftreten.

In einer Studie wurde unmittelbar nach Einnahme von 4g Pyrazinamid ein starker Flush (starke Rötung und Jucken an der gesamten Hautoberfläche) beobachtet, der jedoch ohne Folgeerscheinungen nach Stunden völlig verschwand.

Maßnahmen bei Überdosierung

Im Notfall sind alle erforderlichen intensivmedizinischen Maßnahmen einschließlich Magenspülung angezeigt. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

PZA und seine Metaboliten sind hämodialysierbar (siehe Abschnitt 5.2)

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose.

ATC-Code: J04AK01

Wirkmechanismus:

Pyrazinamid (PZA) besitzt im sauren pH-Bereich eine bakterizide Wirkung, bevorzugt gegen langsam wachsende Tuberkuloseerreger. Die Ruheperiode nach der Entfernung von PZA (sog. ,,lag-phase‘‘) ist nach kurzer (6 Stunden) PZA-Einwirkung deutlich ausgeprägter als bei anderen Antituberkulotika, z.B. Rifampicin.

PZA ist unter Reagenzglasbedingungen kaum oder überhaupt nicht wirksam gegen Mycobacterium bovis (die meisten Stämme) und gegen die so genannten atypischen Mykobakterien. Eine Kreuzresistenz besteht nur mit Morphazinamid, einem Derivat des PZA, sonst zu keinem anderen Antituberkulotikum.

Der Wirkungsmechanismus von PZA gegen die Tuberkuloseerreger ist nicht bekannt. PZA wird intrazellulär (im Bakterium) aufgrund seiner Ähnlichkeit mit Nicotinamid durch die Nicotinsäureamidase (auch Pyrazinamidase genannt) in die Pyrazincarbonsäure überführt, die antimykobakteriell wirksam ist.

Resistenzmechanismus:

Die erworbene Resistenz empfindlicher Erreger aus klinischen Isolaten wird hauptsächlich durch eine Mutation des pnc A Gens verursacht. Dieses Gen kodiert für das Enzym Pyrazinamidase, welches Pyrazinamid in seine aktive, bakterizide Form Pyrazincarbonsäure umwandelt. Durch die Mutation im pnc A Gen oder seiner Promotor-Region kann dieser Prozess in den Bakterien nicht mehr ablaufen.

Etwa 70 - 97 % aller gegenüber Pyrazinamid resistenten Isolate von Mycobacterium tuberculosis tragen diese Mutation, während ein kleiner Teil der resistenten Stämme (3 - 30 %) keine Veränderungen im pnc A Gen oder seiner Promotor-Region aufweist. Dort werden variable Resistenzraten und Pyrazinamidase-Aktivitäten beobachtet. Der Mechanismus dieser Resistenz ist nicht bekannt.

Resistenz von Mycobacterium tuberculosis gegen Pyrazinamid entwickelt sich schnell in vitro und in Patienten, die mit Pyrazinamid allein behandelt werden.

Resistenzsituation:

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseerkrankungen mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis-Komplex gegenüber Pyrazinamid variiert örtlich und im Verlauf der Zeit.

Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 3,3 % zuletzt in Jahr 2006 an. Dies bedeutet, dass die Erreger der Tuberkuloseerkrankung üblicherweise empfindlich gegenüber Pyrazinamid sind.

Darüber hinaus sollte für die Therapie der Tuberkulose immer eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Absorption

PZA wird oral verabreicht und im Magen-Darm-Trakt schnell und vollständig resorbiert. Die erreichten Serumspiegel übersteigen den in vitro ermittelten Hemmwert von 25 mg PZA/L Nährboden, was als die für die Mehrzahl der sogenannten Wildstämme von Mycobacterium tuberculosis zutreffende minimale Hemmkonzentration angenommen wird.

Maximale Serumkonzentrationen (etwa 33 µg/mL nach Gabe von 1,5 g PZA und etwa 65 µg/mL nach Gabe von 3 g PZA) werden nach etwa 1 - 3 Stunden erreicht.

Hinzu kommt, dass offensichtlich bei Erreichen eines Blutspiegels von 25 mg PZA/L eine höhere zeitliche Abdeckung (,,coverage‘‘) des erwünschten Hemmwertes zu erreichen ist, wobei unter zeitlicher Abdeckung der Prozentsatz an Zeit innerhalb von insgesamt 48 Stunden, in dem PZA im Blut vorhanden ist, verstanden wird.

Von besonderem Interesse ist es, dass bei einer Einmal-Verabreichung von 1,5 g PZA eindeutig günstigere Blutspiegel erreicht werden als nach der Gabe von 3 mal 0,5 g PZA, was für die praktische Applikation von Bedeutung ist.

Verteilung

Über die Verteilung und Penetration des PZA liegen keine einheitlichen Angaben vor. Nach tierexperimentellen Versuchsergebnissen (Kaninchen) konnten in einigen Geweben (Lunge eingeschlossen) PZA-Konzentrationen festgestellt werden, die den Serumwerten entsprachen.

Beim Menschen ist eine PZA-Verteilung über alle Gewebe angenommen worden; in der Lunge, der Leber und den Nieren sind Werte bis zu 25 mg PZA/L nachgewiesen worden.

Die Penetration von PZA in periphere Nervenzellen ist gut. PZA kann sehr gut in das Zellinnere von Makrophagen eindringen, was eine erhebliche Rolle für die hohe antituberkulotische Wirkung hat. PZA ist sehr gut liquorgängig, 5 Stunden nach der Gabe konnten im Liquor cerebrospinalis gleiche Konzentrationen gefunden werden wie im Serum.

PZA wird wahrscheinlich nicht an Serumproteine gebunden. Es scheint aber eine Wechselbeziehung zwischen PZA und Eiweiß vorzuliegen, denn im Reagenzglas wurde festgestellt, dass PZA-haltiges Serum in halbsynthetische Nährböden gegeben einen 60 %‑igen Aktivitätsverlust des PZA aufweist, ohne dass die Ursache für dieses Phänomen erhoben werden konnte.

Metabolisierung

PZA wird beim Menschen vorwiegend in der Leber durch das mikrosomale P-450-Cytochrom-System zur Pyrazincarbonsäure metabolisiert. Diese wird weiter durch die Xanthinoxidase zur 5-Hydroxy-Pyrazincarbonsäure umgesetzt, dem Endprodukt des PZA-Stoffwechsels, das vollständig über die Nieren ausgeschieden wird. Andere PZA-Metaboliten sind vermutlich von geringerer Bedeutung.

Der Umbau des PZA in die Pyrazincarbonsäure vollzieht sich beim Menschen langsam und zusammen mit der relativ langsamen Nierenausscheidung erklärt dies die ziemlich lange PZA-Halbwertszeit (siehe unten).

Ausscheidung

PZA wird ausschließlich renal ausgeschieden. Dabei werden innerhalb von 24 Stunden etwa 70 % einer oralen PZA Dosis eliminiert, hauptsächlich über glomeruläre Filtration. Etwa 4 - 14 % werden unverändert und der Rest in Form von Metaboliten ausgeschieden.

PZA wird nach eigenen Untersuchungen in Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Innere Medizin der Universität Freiburg bei kontinuierlicher Peritonealdialyse (CAPD) zu 10 % dialysiert.

PZA kann auch hämodialysiert werden.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 4 bis 17 Stunden (in der Maus ca. 2 Stunden) mit statistisch signifikanten individuellen Unterschieden.

Linearität:

PZA Serumkonzentrationen sind direkt proportional zur Dosis im Bereich von 0,5 bis 3 g.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen:

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Verfügbarkeit von PZA ist bei hämodialysepflichtigen Patienten nur gering verändert (höhere Serumspiegel, reduzierte Ausscheidung). Die gemessenen Serumwerte waren zu gering um toxikologisch von Bedeutung zu sein. Jedoch kann eine eingeschränkte Ausscheidung von Pyrazincarbonsäure zur Harnsäure-Retention und damit, obwohl unwahrscheinlich, zu einem erhöhten Arthralgie-Risiko führen.

Studien in Patienten mit Niereninsuffizienz haben gezeigt, das PZA, Pyranzincarbonsäure, 5‑Hydroxy‑PZA und 5‑Hydroxy-Pyrazincarbonsäure per Hämodialyse effektiv aus dem Körper entfernt werden können.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden eine erhöhte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit von PZA, sowie eine 3‑fach erhöhte Exposition (AUC-Wert) und eine verdoppelte Halbwertszeit für Pyrazincarbonsäure beobachtet. Bei eingeschränkter Leberfunktion wird daher empfohlen, die PZA Dosis zu reduzieren und die Leberparameter sowie die Harnsäurewerte engmaschig zu überwachen.

Kinder

Im Vergleich zu Erwachsenen, kann die Rate unvollständiger oder verzögerter PZA Absorption bei Kindern erhöht sein. Nähere Informationen hierzu sind nicht bekannt.

Zusätzliche Informationen:

Für die Praxis relevant ist, dass bei einem Teil der Patienten die PZA-Blutspiegelwerte umgekehrt proportional dem Körpergewicht waren. Dies erklärt sich wahrscheinlich daraus, dass der Wassergehalt des Körpers eher zu dessen Oberfläche als zu dessen Gewicht proportional ist. Von diesem Befund aus legt es sich nahe, dass eine absolut lineare Anpassung der zu applizierenden Substanzmenge an eine Körpergewichtsskala nicht nötig, sogar nicht nützlich ist. Die vereinfachte Dosierungsvorschrift könnte von daher auch pharmakokinetisch gerechtfertigt sein.

Die präklinischen Daten aus den üblichen Studien zur Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität deuten auf kein Gefährdungspotential für den Menschen hin.

PZA erwies sich im Tierexperiment als Mittel von guter Absorption, Toleranz und sehr geringer Toxizität. Die Toxizität ist bedeutend schwächer als bei anderen Antituberkulotika.

Eine Dosis von 3,0 g/kg Körpergewicht war für ungefähr 30 % der Mäuse und Ratten letal. Bei Hunden wurden erhebliche Reaktionen mit Zeichen schwerer Lebertoxizität (erhöhte Aminotransferasen-Werte und Ikterus) bei der Applikation von 1,0 g PZA/kg Körpergewicht beobachtet. Diese Reaktionen traten kurz vor dem Tode der Tiere auf und wurden von einer ausgedehnten Lebernekrose begleitet.

Die orale Dosis bis 1,5 g/kg Körpergewicht für mehrere Wochen wurde von Mäusen und Ratten gut vertragen. In vielen tierexperimentellen Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass bei einer Dosierung von 500 mg/kg Körpergewicht keine Leberschäden feststellbar waren, auch histologisch nicht.

Aus vielen Untersuchungen geht eindeutig hervor, dass PZA erst bei sehr hoch dosierter Applikation von 1,5 - 3,0 g/kg Körpergewicht (von der Tierspezies abhängig) toxisch wirken kann.

Maisstärke, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Stearinsäure

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

PYRAZINAMID „Lederle“ Tabletten sind als Durchdrückpackungen in folgenden Packungsgrößen erhältlich:

OP mit 20 Tabletten (N1)

OP mit 50 Tabletten (N2)

OP mit 100 Tabletten (N3)

AP mit 10 x 50, 5 x 100 und 10 x 100 Tabletten

Keine speziellen Hinweise.

RIEMSER Arzneimittel AG

An der Wiek 7

17493 Greifswald - Insel Riems

Tel.: 038351-76 0

Fax: 038351-308

2749.00.00

22.09.1982

November 2009

Verschreibungspflichtig