Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

PYRAZINAMID „Lederle“, 500 mg, Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: 1 Tablette enthält: 500 mg Pyrazinamid

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Tabletten

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Pulmonale und extrapulmonale Tu­berkulose

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Standard-Dosierung bei täglicher Einnahme:

a) Kinder über 10 Jahre und Er­wachsene: 30 - 35 - 40 mg/kg Körper­gewicht

Patienten unter 50 kg Körpergewicht:

1,5 g Pyrazinamid (3 Tabletten)

Patienten mit 50 - 75 kg Körperge­wicht: 2,0 g Pyrazinamid (4 Tabletten)

Patienten über 75 kg Körpergewicht:

2,5 g Pyrazinamid (5 Tabletten)

Die Tagesdosis soll als Einzelgabe verabfolgt und grundsätzlich nicht verteilt werden.

b) Für Kinder von 3 - 10 Jahren (nur bei strenger Indikationsstellung):

30 - 35 mg/kg Körpergewicht ent­sprechend einer Tagesdosis von 0,5- 0,8 - 1,0 g Pyrazinamid (1 - 2 Tab­letten).

c) Für Kinder unter 3 Jahren:

Anwendung nur bei vitaler Indikation.

Intermittierende Verabreichung bei Erwachsenen:

Patienten unter 50 kg Körpergewicht:

3,0 g Pyrazinamid (6 Tabletten)

Patienten über 50 kg Körpergewicht:

4,0 g Pyrazinamid (8 Tabletten) bei jeweils 2-mal wöchentlicher Ein­nahme.

Die Dosierung 2-mal pro Woche ent­spricht ca. 50 - 70 mg/kg Körper­gewicht

PYRAZINAMID „Lederle“ Tabletten sollten nach einer Mahlzeit einge­nommen werden.

Einnahmedauer während der Ini­tialphase der Behandlung: 2 - 3 Mo­nate.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Pyrazinamid oder einen der sonstigen Bestandteile.

Pyrazinamid darf nicht

- bei Patienten mit akuter Hepatitis oder binnen 6 Monaten nach Ablauf einer der­artigen

Erkrankung und

- bei Patien­ten mit Niereninsuffizienz und Gicht angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn der Behandlung sollten die Leber- und Nierenfunktionen überprüft werden. Ein erhöhtes Risiko für Patienten be­steht bei Alkoholmissbrauch.

Patien­ten, die mit Blutzucker senkenden Mitteln bzw. solche, die mit Gicht­mitteln behandelt werden, müssen engma­schiger überwacht werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In Kombination mit fol­genden Medikamenten kann es zu unerwünschten Wechselwirkun­gen kommen:

- Acetylsalicylsäure, Ascorbinsäure, jodhaltige Kontrastmittel, Gicht­mittel, welche die Ausscheidung von Harn­säure beeinflussen, wie z.B. Probe­necid (Harnsäure-ausscheidung ver­mindert, Aus­scheidung von Probe­necid verzögert), Blutzucker senken­de Mittel (Blutzuckersenkung be­schleunigt).

- Weiterhin kann Pyrazinamid die Be­stimmung des Bilirubins, der Harn­säurekonzentration, der Prothrom­binzeit, der Serum-GOT- bzw. der Serum-GTP-Aktivitäten und auch des Thyroxin-Spiegels beeinflussen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl bei Verabreichung von Pyra­zinamid während der ersten 3 Mona­te einer Schwangerschaft keine tera­togenen Schäden beobachtet wur­den, sollte Pyrazinamid während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Pyrazinamid kann auch bei bestim­mungsgemäßem Gebrauch das Re­aktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit der aktiven Teil­nahme im Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beein­trächtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maß im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (>1/1000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems:

Allergische Reaktionen - meist mil­der Natur - können auftreten.

Bei empfindlichen Patienten kann es zur Photosensibilisierung kommen. Deshalb sollte die Haut während der

Pyrazinamid-Behandlung nicht einer starken Sonnenbestrahlung ausge­setzt werden.

Erkrankungen des Gastro­intestinal­trakts:

Sehr selten sind Appetitlosigkeit, Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Sod­brennen und Krämpfe im Unter­bauch.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Leberfunktionsstörungen (Anstieg der Transaminasen-Werte), Leber­schäden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Störung des Purinstoffwechsels mit Harnsäureretention (Verminderung der Harnsäureausscheidung) und Hyperurikämie (Erhöhung des Harn­säure-Wertes im Blut), sowie daraus sich ergebene Arthralgien (Gelenk­beschwerden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr selten werden Störungen des blutbildenden Systems, sideroblasti­sche Anämien, Thrombozytopenie oder Porphyrie beobachtet. Als Fol­ge von Leberparenchymschäden be­steht die Möglichkeit einer Verlänge­rung der Blutgerinnungszeit.

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich Kopfschmerzen, Schwindel, Erregbarkeit, Schlaflosig­keit.

Endokrine Erkrankungen:

In Einzelfällen Beeinträchtigung der Nebennierenrindenfunktion und der Pankreasfunktion. Bei Dosierungen, die meist höher liegen als die emp­fohlenen, kann es zu Schwierigkei­ten bei der Insulineinstellung von Diabetikern kommen.

Sonstige Nebenwirkungen:

In Einzelfällen Photophobie und Pellagra.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

Spezifische Symptome einer Pyra­zinamidintoxikation sind nicht be­kannt. Die unter Punkt 4.8 aufgeführ­ten Nebenwirkungen können aller­dings in verstärkter Form auftreten.

b) Therapie von Intoxikationen

Im Notfall sind alle erforderlichen in­tensiv-medizinischen Maßnahmen einschließlich Magenspülung ange­zeigt.

Nach einer Pyrazinamid-Überdosie­rung sollte eine engmaschige Über­wachung der Leberwerte erfolgen.

Ein spezifisches Antidot existiert nicht.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN­­­­SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigen­schaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Pyrazinamid „Lederle“ ist ein Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose.

ATC-Code: J04AK01

Pyrazinamid wird meistens in Kombi­nation mit anderen Antituberkulo­semitteln angewendet. Es hat eine hochspezifische antibakterielle Wir­kung gegen Mycobacterium tuber­culosis. Mycobacterium bovis und andere Mykobakterienarten, außer gelegentlich Mycobacterium kansasii sind resistent. Pyrazinamid ist (im sauren Milieu) hochaktiv und hat so­mit gegenüber intrazellulär gelager­ten, langsam proliferierenden Erre­gern stark bakterizide Eigenschaften.

5.2 Pharmakokinetische Eigen­schaften

Pyrazinamid wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Die optimalen Serum­konzentrationen werden nach 2 bis 3 Stunden er­reicht und unterliegen individuellen Schwankungen entsprechend dem Körpergewicht (bei 1,5 g im Mittel bei 33 µg/ml, bei 3,0 g im Mittel bei 60 µg/ml). Die Serumkonzentrationen sind direkt proportional zu den thera­peutischen Dosierungen und umge­kehrt proportional zum Körperge­wicht. Zwischen den verabreichten Dosen und den erreichten Serum­spiegeln besteht ein direkter, nicht nur quantitativer, sondern auch ein zeitlicher Zusammenhang.

Bei einmaliger Verabreichung der gesamten Tagesdosis können ein­deutig höhere und therapeutisch län­ger wirksame Serumkonzentrationen erreicht werden, als nach Teilung der täglichen Dosierung. Die maximale Hemmkonzentration von Pyrazin­amid von 20 bzw. 25 µg/ml wird bei der Mehrzahl der Patienten für einen Zeitraum von ungefähr 6 - 10 Stun­den überschritten, wenn die Patien­ten die übliche Pyrazinamid-Dosis von 1 - 1,5 g bzw. 2 g erhalten ha­ben. Die Blutspiegelwerte sind von der Art der Applikation abhängig. Wird die Tagesdosis von 1,5 g in 3 Einzeldosen à 0,5 g verabreicht, ist die Konzentration von 20 µg/ml nur für die Dauer von 1 - 4 Stunden er­reicht. Bei einmaliger Einnahme der Tagesdosis von 1,5 g können Kon­zentrationen von mindestens 20 µg/ml über 12 Stunden bestehen.

Bei höherer Dosierung von 3 g Pyra­zinamid, alle 2 Tage appliziert, kön­nen Konzentrationen von 30 µg/ml über mehrere Stunden gehalten wer­den. Aufgrund der bestehenden indi­viduellen Schwankungen ist es emp­fehlenswert, mit einmaligen Tages­dosen zu behandeln und so zu do­sieren, dass Serumkonzentrationen zwischen 20 und 30 µg/ml aufrechterhalten werden. Die Mindesthemm­konzentrationen liegen bei 20 µg/ml. Die Serumhalbwertszeit beträgt im Mittel 6 - 10 Stunden und ist dosis­unabhängig aber körpergewichtsab­hängig.

Der Hauptmetabolit ist die Pyrazin­carbonsäure, die im Serum und Urin nachgewiesen wurde. Die Pyrazin­carbonsäure hat eine antibakterielle Wirkung, doch ist sie um etwa 50 % geringer als die von Pyrazinamid. Bei den sehr niedrigen Serumkon­zentrationen ist die therapeutische Wirkung des Hauptmetaboliten Pyra­zincarbonsäure zu vernach­lässigen.

Pyrazinamid diffundiert und penet­riert sehr gut in alle Gewebe und Körperflüssigkeiten. So konnten in der Lunge, in der Leber und in der Niere Konzentrationen von 15 - 25 µg/ml nachgewiesen werden.

Pyrazinamid überschreitet die unge­schädigte Blut-Hirn-Schranke und penetriert auch durch entzündete Hirnhäute. Im Liquor sind 5 Stunden nach oraler Applikation gleich hohe Spiegel wie im Serum nachzuwei­sen. Pyrazinamid konnte auch in pe­ripheren Nervenzellen nachgewiesen werden.

Die Serumproteinbindung beträgt ca. 50 %. Daten zur Plazentagängigkeit und zum Übergang in die Mutter­milch stehen nicht zur Verfügung.

Pyrazinamid wird ausschließlich re­nal ausgeschieden. Über 90 % von Pyrazinamid werden in der Niere rückresorbiert, die Pyrazincarbon­säure, die langsam gebildet wird, wird nicht rückresorbiert. Die Aus­-scheidung von Pyrazinamid und sei­nes Hauptmetaboliten erfolgt via glo­merulärer Filtration. In Verbindung mit der langsamen Ausscheidung von Pyrazinamid erklärt sich die lan­ge Halbwertszeit.

Für die Störung im Purinstoffwechsel mit verminderter renaler Ausschei­dung der Harnsäure wird die Pyra­zincarbonsäure verantwortlich ge­macht.

Die Harnsäureretention erfolgt rasch, ist passager und reversibel, führt also nicht zu Nierenschäden, d.h. die Leistungsverminderung der Niere kann nicht als toxische Wirkung auf die Nierenfunktion aufgefasst werden.

Nach Gabe von 3 g Pyrazinamid ist die Sekretion der Harnsäure max. 24 Stunden gehemmt.Bei dieser Do­sierung kommt es zu einem Harnsäure-Clearance-Abfall von 6 ml/min auf 1 ml/min.

Bioverfügbarkeit

In der folgenden Tabelle sind die mittleren Blutserumspiegel von 8 Probanden dargestellt, die in einer Cross over-Studie jeweils 500 mg PYRAZINAMID „Lederle“ und 500 mg eines Pyrazinamid-Vergleichsproduktes erhielten.

Tabelle 1:

^a Varianzanalyse zur Bestimmung der Bedeutung von Unterschieden zwischen den von Pyrazinamid

„Lederle“ und dem Produkt B erreichten Plasmaspiegeln

^b Keiner der Unterschiede in den Plasmaspiegeln war statistisch signifikant (z.B. war das

Wahrscheinlich­keitsniveau nicht kleiner als 0,05).

^c Ausgedrückt in µg/ml·h

Abkürzung: SD, Standardabweichung

Abb. 1: Pyrazinamidspiegel im Plas­ma von Probanden (N=8) nach Gabe von 500 mg als PYRAZINAMID "Le­derle" bzw. einem Vergleichsprodukt (cross over-Design)

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität (Tier)

Die LD₂₅ wird nach i.p. Applikation an Mäusen mit 750 mg/kg ange­geben, die Relation LD₇₅ zu LD₂₅ mit 1,37. Beim Hund war eine Dosis von 3 g/kg bei 30 % der Tiere letal.

Die Toxizität von Pyrazinamid ist demnach als sehr gering einzustu­fen. Auch die Erfahrungen in der Praxis haben über viele Jahre hin­weg bewiesen, dass Pyrazinamid keine toxischen Wirkungen zeigt.

Subchronische und chronische Toxizität (Tier)

In einem Versuch mit Ratten erhiel­ten die Tiere über 90 Tage täglich orale Dosen von 0,15 - 2,5 g/kg. Bis

0,62 g/kg wurde Pyrazinamid wir­kungslos vertragen. Darüber hinaus reagierten die Ratten mit Gewichts­depressionen.

Die biochemischen und hämatologi­schen Parameter blieben unverän­dert. Pathologisch wurden keine ab­normalen Befunde erhoben.

In einem 90-Tage-Versuch mit Hun­den erhielten die Tiere 0,25 g; 0,5 g und 1,0 g/kg. Auch Hunde zeigten bei den beiden niederen Dosierun­gen keine toxischen Symptome, hin­gegen reagierten sie nach 1,0 mg/kg mit Anorexie und Erbrechen in un­regelmäßigen Intervallen kurz nach der Applikation. Eines dieser Tiere reagierte mit erythematösen Haut­ausschlägen an beiden Ohren und allen vier Extremitäten über eine Zeitspanne von vier Wochen, da­nach ließen diese Erscheinungen nach, jedoch blieb das Haarkleid struppig. Aufgrund ihres moribunden Zustandes wurden beide Tiere nach 21 bzw. 58 Tagen getötet. Bei dem Tier mit Hautsymptomen kam es zu einer Leukozytose und erhöhter Blut­senkungsgeschwindigkeit. Die Werte der alkalischen Phosphatase stiegen bis zu 16 Bodansky-Einheiten an.

Diese Daten wiesen auf eine toxi­sche Leberschädigung hin, die sich dann auch bei der Sektion als schwere Lebernekrosen bestätigten. Auch in den Nieren wurden patho­gnomonische Alterationen wie grau­weiße Streifen im inneren Drittel der Medulla gefunden. Die anderen Or­gane waren unverändert.

In anderen Versuchen an Ratten mit Dosierungen bis zu 3 g/kg kam es bei der höchsten Dosierung zu Stö­rungen der Leberwerte, wie erhöhten Cholesterin-, GPI- und Phospho­lipidwerten. Bei Kaninchen, denen bis zu 250 mg/kg für eine Dauer bis zu 30 Tagen appliziert worden war, kam es zu keinen Abnormitäten.

Eine Kombination Ethionamid 30 mg/ kg + Pyrazinamid 50 mg/kg über eine Zeitspanne von 2 - 6 Monaten zeigte bei elektronenmikroskopischer Untersuchung Strukturveränderun­gen in den Leber­zellen, wie Destruk­tionen eines Teils der Mitochondrien, Verminderung der Ribosomen und Beeinflussung des endoplasmati­schen Netzes.

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass Pyrazinamid bei Versuchstieren erst in sehr hohen Dosierungen schädigend wirkt und dass das Auf­treten von Leber- und Nierenschä­digungen streng dosisabhängig zu be-

werten ist.

Bezogen auf die Do­sierung mg/kg KG liegen die gefun­denen Werte weit über denen, die beim Menschen zu therapeutischen Zwecken vorgesehen sind.

Kanzerogenität (Tier)

In den USA wurde über Pyrazinamid vom National Institute of Health eine am National Cancer Institute durch­geführte Untersuchung zur Kanzero­genität veröffentlicht. Der Versuch lief über 78 Wochen und beinhaltete eine nachfolgende Beobachtung der Versuchstiere bis zur 105. Woche.

Als Versuchstiere wurden Ratten und Mäuse beiderlei Geschlechts genommen, die Dosierungen lagen bei 5000 ppm bzw. 10 000 ppm im Futter. In beiden Untersuchungen standen pro Tierart je 25 Tiere je Geschlecht und Dosierungsgruppe im Versuch. Die Kontrollgruppen be­inhalteten entsprechend je 15 Tiere. Die Beobachtungen, Untersuchun­gen der Tiere und Auswertung der Ergebnisse wurden nach dem üb­lichen Schema vorgenommen. Die statistisch ausgewerteten Versuchs­ergebnisse erbrachten keinen An­haltspunkt für eine karzinogene Wir­kung von Pyrazinamid.

Mutagenität

An Kulturen von menschlichen Lym­phozyten wurden Untersuchungen zur Chromosomenaberration durch­geführt. Es ergab sich eine dosisab­hängige Rate der Schädigung der Chromosomen in der Metaphase. Die niedrigste verwendete Konzent­ration in der Kultur, nämlich 120 µg/ml ergab eine Aberrationsrate von 3 %, die sich bei 300 µg/ml auf 10 - 15 % und bei 600 µg/ml auf 25 - 30 % steigerte. Ähnliche Befunde wurden für Rifampicin und p-Amino­salicylsäure erhoben.

Im Ames-Test bewirkte Pyrazinamid ebenso wie Isoniazid nach metabo­lischer Aktivierung nur gegenüber dem S. typhimurium Stamm TA 100 eine mutagene Wirkung, nicht bei den Stämmen TA 1535, TA 1537, TA 1538 und TA 98.

In der Praxis konnten diese experi­mentellen Ergebnisse nicht bestätigt werden, wenn Pyrazinamid in thera­peutischen Konzentrationen verab­folgt worden war.

Teratogenität

Die Bewertungen der Teratogenität von Pyrazinamid beziehen sich auf Erfahrungsberichte mit der Verabfol­gung an Schwangere, die die Substanz im ersten Trimester der Schwangerschaft in Kombination mit Streptomycin, p-Aminosalicylsäure, Isoniazid, Ethionamid, Isoxyl und/ oder Thiacetazon erhalten hatten. Von den 18 Müttern insgesamt wur­den 19 Kinder geboren. Bei diesen Kindern ergaben sich nach einer Un­tersuchung im Alter von einer Woche bis zu einem Jahr, dass keine Schä­digungen aufgetreten sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Stearinsäure

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichts­maßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchdrückpackung

OP mit 20 Tabletten (N1)

OP mit 50 Tabletten (N2)

OP mit 100 Tabletten (N3)

AP mit 10 x 50, 5 x 100 und 10 x 100 Tabletten

6.6 Besondere Vorsichts­maßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

RIEMSER Arzneimittel AG

An der Wiek 7

17493 Greifswald - Insel Riems

Tel.: 038351-76 0

Fax: 038351- 308

8. Zulassungsnummer

2749.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

22.09.1982

10. Stand der Information

April 2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

spcde-pyrazinamidlederle-fi-2008-05-30.rtf Stand: Mai 2008 Seite: 17 von 17