Document: 21.12.2007   Fachinformation (deutsch) change

• 25.11.2008   Fachinformation (deutsch)
• 21.12.2007   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

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mibe+ Logo Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.

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Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.

Wirkstoffe: Benzylpenicillin-Natrium

Benzylpenicillin-Procain

Benzylpenicillin-Benzathin

1 Durchstechflasche mit Pulver enthält:

Benzylpenicillin-Natrium 180 mg

(entsprechend 300 000 I.E. Benzylpenicillin)

Benzylpenicillin-Procain 1 H₂O 297 mg

(entsprechend 300 000 I.E. Benzylpenicillin)

Benzylpenicillin-Benzathin 507 mg

(entsprechend 600 000 I.E. Benzylpenicillin)

Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1

Pulver (in Durchstechflasche) und Lösungsmittel (in Ampulle) zur Herstellung einer Injektionssuspension

Systemische und / oder lokale Infektionen, die durch Benzyl­penicillin-empfindliche Erreger verursacht sind, insbeson­dere solche durch Streptococcus pyogenes (Gruppe A Strepto­kokken), Streptococcus pneumoniae und Spirochäten.

Die i.m. Gabe von einem Depotpenicillin ist dann angezeigt, wenn eine orale Therapie, z.B. mit Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), nicht möglich ist. Bei schweren Infektionen ist eine i.v. Therapie mit einem geeigneten wasserlöslichen Arzneimittel der i.m. Applikation vorzuziehen.

Eitrige Angina, Pharyngitis, "Angina-Plaut-Vincenti", Scharlach, Sinusitis, Otitis media verursacht durch Streptococcus pyogenes und S. pneumoniae

Rezidivprophylaxe nach Folgekrankheiten von Strepto­kokkeninfektionen (z.B. rheumatisches Fieber)

Lobär- und Segmentpneumonie, Bronchopneumonien, akute bakterielle Bronchitiden

Diese Infektionen können zusätzlich zu den lokalen zahn­ärztlichen Maßnahmen mit einem Depotpenicillin behandelt werden, wenn eine orale Gabe, z.B. von Phenoxymethylpeni­cillin (Penicillin V) nicht möglich ist.

- Behandlung der Syphilis (nicht bei HIV-positiven Patienten):

Frühsyphilis (primäre, sekundäre oder latente Syphilis bei maximal einjähriger Infektionsdauer) ohne patho­logische Liquorbefunde

Syphilis mit einer mehr als einjährigen Infektionsdauer (latente, kardiovaskuläre oder späte benigne Syphilis) mit Ausnahme der Neurosyphilis und nur beim Vorliegen apathologischer Liquorbefunde.

Gegebenenfalls ist die Kombination mit einem weiteren geeigneten Antibiotikum angezeigt.

National und international anerkannte Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung von Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.zu berücksichtigen.

Dosierung

Der Internationale Biologische Referenzstandard für Benzyl­penicillin wurde 1968 abgeschafft, nachdem die Substanz vollständig durch analytische Prüfmethoden charakterisiert werden konnte. Für die quantitative Angabe der Dosierung bevorzugt man jedoch noch die (biologischen) Einheiten (I.E.).

Im Allgemeinen erhalten in Abständen von 4 bis 7 Tagen (bei Bedarf kann das Injektionsintervall verkürzt werden):

1 200 000 I.E.

Rezidivprophylaxe nach Folgekrankheiten von Streptokokken­infektionen (z.B. rheumatisches Fieber) und Erysipel

Erwachsene und Kinder über 40 kg Körpergewicht 1- bis 2-mal pro Monat 1 200 000 I.E.

Frühsyphilis (primäre, sekundäre oder latente Syphilis bei maximal einjähriger Infektionsdauer) ohne pathologische Liquorbefunde

2 400 000 I.E. einmalig injiziert (je 1 200 000 I.E. an zwei verschiedenen Injektionsorten)

Syphilis mit einer mehr als einjährigen Infektionsdauer (latente, kardiovaskuläre oder späte benigne Syphilis) mit Ausnahme der Neurosyphilis und nur beim Vorliegen apatho­logischer Liquorbefunde:

3 Injektionen von je 2 400 000 I.E. in Abständen von einer Woche

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Nierenfunktionsstörungen sind in üblicher Dosierung keine toxischen Spiegel von Benzylpenicillin zu erwarten (Beachte "Besonderer Hinweis" unter 4.4 "Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Dosierung bei Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind keine Dosisanpassungen erforderlich.

Dosierung bei Hämodialysepatienten

Benzylpenicillin ist hämodialysierbar. Untersuchungen zum Einfluss der Dialyse auf die Benzylpenicillin-Plasmaspiegel liegen nicht vor, so dass im Einzelfall entschieden werden sollte, ob Dialysepatienten mit Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E. behandelt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Herstellung der Suspension

Das Suspendieren des Inhalts einer Durchstechflasche Reta­cillin^®compositum 1,2 Mio I.E.sollte mit dem beigegebe­nen Lösungsmittel erfolgen. Das Lösungsmittel wird in die Durchstechflasche eingespritzt und anschließend die Fla­sche geschwenkt. Starkes Schütteln ist wegen Schaumbildung zu vermeiden.

Die Injektionssuspension ist nur zur einmaligen Entnahme vorgesehen. Die Anwendung muss unmittelbar nach Öffnung der Ampulle und der Herstellung der Injektionssuspension erfolgen. Nicht verbrauchte Reste sind zu verwerfen.

Injektion

Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.wird ausschließlichtief intramuskulärmit langer, dicker Nadel (Kanülendurchmesser 0,90 mm) in den oberen äußeren Quadranten der Gesäß­musku­latur in Stichrichtung auf den Darmbeinkamm oder nach der Methode von Von Hochstetter injiziert. Der Einstich sollte möglichst senkrecht zur Hautoberfläche, die Injektion möglichst fern von größeren Gefäßen erfolgen. In jedem Fall muss vor der Injektion aspiriert werden. Bei der Aspiration von Blut oder bei Schmerzen unter der Injektion muss diese abgebrochen werden.

Die Injektion darf nicht in Gewebe mit verminderter Durch­blutung erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.3. Gegenanzeigen). Bei wiederholter Anwendung ist die Injek­tionsstelle zu wechseln.

Die Injektion soll möglichst langsam und nur mit schwachem Druck vorgenommen werden. Ein "Verreiben" nach der Injek­tion ist zu vermeiden.

Bei der Langzeitbehandlung mit Depotpenicillinen (z.B. bei Rezidivprophylaxe nach rheumatischem Fieber) kann es nach wieder­holten Injektio­nen in ein engbegrenztes Areal im Muskel­ge­webe zu einer Gewebsschädigung sowie Durchwachsung mit Blut­gefäßen kommen, wodurch bei jeder weiteren Injektion die Möglichkeit des Eindringens von Injektionsgut in die Blut­bahn, sei es durch direkte Injektion in ein Blutgefäß, sei es durch Einpressen infolge des Injektionsdruckes oder gar durch "Verreiben" des Depots, vergrößert wird. Es empfiehlt sich daher, bei der Langzeitbehandlung jede Injektion mög­lichst weit entfernt vom Ort der letzten Injektion vorzu­nehmen.

Hinweis:

Wegen der möglichen Nebenwirkungen(Nicolau- oder Hoigné-Syndrom) ist es dringend geboten, durch einen Aspirations­versuch mit leerer Injektionsspritze die intravasale Lage der Kanüle auszuschließen.

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer ist vom Ansprechen der Erreger bzw. dem klinischen Erscheinungsbild abhängig.

Die Rezidiv-Prophylaxe bei rheumatischem Fieber sollte über mindestens 5 Jahre nach der letzten Attacke erfolgen.

Bei einer Überempfindlichkeit gegen andere Betalactam-Anti­biotika (z.B. Cephalosporine, Imipenem), ausgenommen Mono­bactame (Aztreonam), kann eine Kreuzallergie bestehen.

Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.darf nicht angewendet werden bei

- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Lokal­anästhetika vom Ester-Typ, Sulfonamide, Benzoesäure (Parabene), Benzylpenicillin und Benzathin, Soja, Erdnuss oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

- bekanntem Mangel an Pseudocholinesterase mit Folge erheb­licher herabgesetzter Enzymaktivität

- Behandlung von Neugeborenen mit konnataler Syphilis.

- in Geweben mit verminderter Durchblutung.

Bei Kindern unter 2 Jahren sind intramuskuläre Applikationen kontraindiziert, sofern andere Applikationsformen möglich sind.

Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.darf nicht subkutan, intravenös, intraarteriell, peridual, spinal oder in andere Körperhöhlen injiziert oder instilliert werden.

Bei Patienten mit Verdacht auf Penicillin-Überempfindlich­keit oder allergischer Reaktionsbereitschaft ist wegen der Depotwirkung besondere Vorsicht bei der Anwendung von Reta­cillin^®compositum 1,2 Mio I.E. geboten.

Bei jeder Anwendung sollten eine ausreichende Nachbeobach­tung und Möglichkeiten zur Schockbekämpfung gewährleistet sein. Bei anamnestischen Hinweisen auf eine Penicillin-Allergie muss vor der Anwendung von Depotpräparaten aus­drücklich gewarnt werden.

Da schwere allergische Sofortreaktionen auch bei Erstanwen­dung möglich sind, sollte eine ärztliche Überwachung bzw. Erreichbarkeit über mindestens 1 Stunde gewährleistet sein.

Bei Patienten mit Dermatomykosen wurden parallergische Reak­tionen aufgrund einer Antigengemeinschaft zwischen Penicil­lin und Dermatophyten beobachtet, die bereits bei erst­maliger Gabe auftreten können.

Langfristige und wiederholte Anwendung kann zu Superinfek­tionen mit resistenten Bakterien und Sprosspilzen führen.

Bei primären Koagulopathien und medikamentöser Herabset­zung der Gerinnungsfähigkeit, z.B. mit Cumarinen, ist Retacillin^® compositum 1,2 Mio I.E. nicht zu empfehlen.

Bei Diabetikern ist mit einer verzögerten Resorption aus dem intramuskulären Depot zu rechnen.

Bei versehentlicher intravenöserInjektion eines Depot­penicillins kann ein Hoigné-Syndrom auftreten, das durch Todesangst, Halluzinationen, Sehstörungen, Ohrensausen, Schwindel, Parästhesien oder Tachykardien sowie bedingt durch das im Arzneimittel enthaltene Benzylpenicillin-Procain durch Erscheinungen einer Procain-Intoxikation ge­kennzeichnet ist. In der Regel verschwinden diese Symptome innerhalb von 30 Minuten vollständig, über schwere Verläufe mit z.T. letalem Ausgang wurde auch berichtet.

Nach versehentlicher intraarteriellerApplikation eines Depotpenicillins kann ein Nicolau-Syndrom auftreten. Neben den örtlichen ischämiebedingten Befunden (Schmerzen, Blässe, Ödem- und Blasenbildung mit anschließender Nekrotisierung) sind schwere Verlaufsformen mit Schock und Verbrauchs­koagulopathie möglich.

Bei der Behandlung der Syphilis kann es zu einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen. 2 bis 12 Stunden nach Applika­tion des Depotpenicillins kann es zu Kopfschmerzen, Fieber, Schweißausbrüchen, Schüttelfrost, Muskel- und Gelenkschmer­zen, Übelkeit, Tachykardie, Blutdruckanstieg und nachfolgen­dem Blutdruckabfall kommen. Nach 10 bis 12 Stunden klingen die Symptome wieder ab. Bei Auftreten solcher Reaktionen ist sofort ein Arzt zu verständigen, der die Vitalfunktionen überwacht und in Abhängigkeit vom Schweregrad entsprechende Gegenmaßnahmen einleitet.

Bei der Behandlung der Syphilis ist der Therapieerfolg durch eine geeignete Untersuchung nachzuweisen.

Für die Syphilisbehandlung kann bei Nicht-HIV-Patienten ein Depotpenicillin verwendet werden, außer bei Spätlatenz und Neurosyphilis.

Bei HIV-Patienten ist zur Behandlung der Syphilis eine intravenöse Benzylpenicillin-Behandlung erforderlich.

Anhaltende schwere Durchfälle können ein Zeichen für eine potentiell lebensbedrohliche pseudomembranöse Kolitis sein. Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.sollte abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (z.B. Vanco­mycin oral). Die Peristaltik hemmende Arzneimittel sind kontraindiziert.

Endokarditis und septische Verläufe bei Schweinerotlauf (hervorgerufen durch Erysipelothrix rhusiopathiae) sind intravenös mit Benzylpenicillin zu therapieren.

Da Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.Benzylpenicillin-Procain enthält, darf die Anwendung nur mit besonderer Vor­sicht erfolgen bei:

- Myasthenia gravis;

- Störungen des Herz-Reizleitungssystems;

- Herzinsuffizienz.

Ist eine Allergie gegen Procain bekannt, so kann eine Kreuz­allergie gegenüber anderen Ester-Lokalanästhetika und chemisch verwandten Substanzen in Form einer Paragruppen­allergie auftreten. Chemische Basis dieser Gruppenallergie ist eine an den Benzolring gebundene Amino- bzw. Hydroxyl­gruppe, die sich in Parastellung zu den anderen Resten be­findet. Auch bei kutaner Form der Procain-Allergie kann sich eine Gruppenallergie entwickeln mit entsprechenden Symptomen auf Sulfonamide, orale Antidiabetika, bestimmte Farbstoffe, Röntgenfilmentwickler usw.
Bei bekannter Allergie gegen Sulfonamide ist eine kreuzallergische Reaktion auf Procain nicht auszuschließen.

Bei Patienten mit Pseudocholinesterase-Mangel und erheblich herabgesetzter Enzymaktivität muss verstärkt mit toxischen Symptomen bei Procain-Applikation gerechnet werden.

Es ist zu beachten, dass unter Behandlung mit Blutgerin­nungshemmern (Antikoagulanzien, wie z.B. Heparin), nicht­steroidalen Antirheumatika oder Plasmaersatzmitteln nicht nur eine versehentliche Gefäßverletzung im Rahmen der Schmerzbehandlung zu ernsthaften Blutungen führen kann, sondern dass allgemein mit einer erhöhten Blutungsneigung gerechnet werden muss. Gegebenenfalls sollten die Blutungs­zeit und die partielle Thromboplastinzeit (PTT), rsp. akti­vierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), bestimmt, der Quick-Test durchgeführt und die Thrombozytenzahl überprüft werden. Diese Untersuchungen sollten bei Risikopatienten auch im Falle einer Low-dose-Heparinprophylaxe (vorsorgliche Behandlung mit dem Blutgerinnungshemmer Heparin in niedriger Dosis) vor der Anwendung von Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.durchgeführt werden.

Eine Durchstechflasche Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium-Ionen, d.h. es ist im Grunde "Natrium-frei".

Besonderer Hinweis:

Bei Nierenfunktionsstörungen ist die verlangsamte Ausschei­dung von Povidon zu beachten. Auf Grund des Povidongehaltes kann nicht ausgeschlossen werden, dass es nach häufiger oder längerdauernder Anwendung in sehr seltenen Fällen zu einer Speicherung von Povidon im Retikuloendothelialen System (RES) oder zu örtlichen Ablagerungen und Fremdkörpergranulomen kommen kann, die zur Verwechslung mit Geschwülsten Anlass geben können.

Therapie des anaphylaktischen Schocks:

Neben anderen gebräuchlichen Notfallmaßnahmen (Atemwege freihalten!)

medikamentöse Sofortmaßnahmen:

Sofort:Epinephrin (Adrenalin) i.v.

Nach Verdünnen von 1 ml der handelsüblichen Lösung (1:1000) auf 10 ml oder unter Verwendung einer Epinephrin-Fertig­spritze (1:10 000) wird zunächst davon 1 ml (= 0,1 mg Epinephrin) unter Puls- und Blutdruckkontrolle langsam intrave­nös injiziert (cave: Herzrhythmusstörungen!).

danach:Antihistaminika; Volumensubstitution i.v., z.B. Plasmaexpander, Humanalbumin, Vollelektrolyt-Lösung

anschließend:Glucocorticoide i.v.

z.B. 250 bis 1 000 mg Prednisolon (oder äquivalente Menge eines Derivats). Die Glucocorticoid-Gabe kann wiederholt werden.

Bei Kindern ist die Dosierung der genannten Präparate dem Körpergewicht bzw. dem Alter entsprechend zu reduzieren.

Weitere Therapiemaßnahmen sind zu erwägen, z.B. künstliche Beatmung, Sauerstoffinhalation.

Eine sorgfältige Überwachung des Patienten ist erforderlich, da die Symptome rezidivieren können.

Wenn nach intramuskulärer Gabe von Retacillin^® compositum 1,2 Mio I.E. schwere allergische Symptome auftreten, muss die chirurgische Entfernung des Depotareals in Erwägung gezogen werden.

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika wie Aminoglykosiden kann zu einem synergistischen Effekt führen.

Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.sollte jedoch nicht mit bakteriostatisch wirkenden Chemotherapeutika wie Tetracycli­nen, Chloramphenicol, Makroliden und Sulfonamiden kombiniert werden.

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt durch Hemmung der tubulären Sekretion von Benzylpenicillin zu erhöhten Serumkonzentrationen und zu einer Verlängerung der Elimina­tionshalbwertszeit. Darüber hinaus hemmt Probenecid auch den Penicillin-Transport aus der Zerebrospinalflüssigkeit, so dass bei gleichzeitiger Gabe von Probenecid die ohnehin schlechte Penetration von Benzylpenicillin in das Gehirn­gewebe noch verringert wird.

Die Eliminationshalbwertszeit von Benzylpenicillin wird gleichfalls unterschiedlich verlängert durch Salicylate, Phenylbutazon, Indometacin und Sulfinpyrazon.

Da das Arzneimittel Benzylpenicillin-Procain enthält, sind folgende Wechselwirkungen von Procain mit anderen Arznei­mitteln zu beachten:

- Verlängerung der Wirkung durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien;

- Verstärkung der Wirkung durch Physostigmin;

- Verminderung der Wirksamkeit der Sulfonamide.

Aufgrund des Procain-Gehaltes von Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.sollte das Arzneimittel nicht gemeinsam mit Cholinesterase-Inhibitoren eingesetzt werden. Durch deren Einfluss auf den Procain-Metabolismus kommt es zu einer Erhöhung der Procain-Toxizität. Andere pharmakologische Eigenschaften der Cholinesterasehemmer könnten die Procain-Toxizität ebenfalls beeinflussen.

Physostigmin kann in niedrigen Dosierungen einen protektiven Effekt gegen toxische Procain-Wirkungen haben.

Unter der Therapie mit Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.kann die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva beeinträchtigt sein. Es empfiehlt sich deshalb, zusätzlich andere Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.

Treten Durchfälle auf, so kann die Resorption anderer oral verabreichter Arzneimittel gestört und somit deren Wirkung beeinträchtigt werden.

Beeinflussung labordiagnostischer Untersuchungen

Die Eiweißbestimmung im Urin mittels Präzipitationsverfahren (Sulfosalicylsäure, Trichloressigsäure), der Folin-Ciocalteu- Lowry-Methode oder der Biuret-Methode kann zu falsch posi­tiven Ergebnissen führen. Die Eiweißbestimmung im Harn sollte daher mit anderen Methoden durchgeführt werden.

Ebenfalls zu falsch positiven Ergebnissen kann die Amino­säurebestimmung im Urin mittels der Ninhydrin-Methode füh­ren.

Penicilline binden an Albumin. In elektrophoretischen Metho­den zur Albumin-Bestimmung kann dadurch eine Pseudobisalbu­minämie vorgetäuscht werden.

Unter der Therapie mit Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.können der nichtenzymatische Harnzuckernachweis und der Uro­bilinogen-Nachweis falsch positiv ausfallen.

Bei der Bestimmung von 17-Ketosteroiden (mittels der Zimmer­mann-Reaktion) im Urin können unter der Therapie mit Reta­cillin^®compositum 1,2 Mio I.E.erhöhte Werte auftreten.

Schwangerschaft

Benzylpenicillin und Procain sind plazentagängig.

Aus tierexperimentellen Untersuchungen und den bisherigen Erfahrungen mit der Anwendung von Benzylpenicillinbei Schwangeren haben sich keine Anhaltspunkte für fruchtschädi­gende Wirkungen ergeben. Eine Anwendung von Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.während der gesamten Schwangerschaft ist bei entsprechender Indikationsstellung möglich (s.a. 5.3 "Präklinische Daten zur Sicherheit").

In der Schwangerschaft sollte das Procain-haltige Arznei­mittel dennoch nur unter sorgfältiger Indikationsstellung zur Anwendung kommen, auch wenn besondere Risiken bisher nicht bekannt geworden sind.

Stillzeit

Benzylpenicillin und Procain werden mit der Muttermilch aus­geschieden.

Die Milchgängigkeit von Benzylpenicillin ist gering. Die Konzentration in der Muttermilch kann 2 bis 15 % der mütter­lichen Serumwerte erreichen. Obwohl bislang bei mit Mutter­milch ernährten Säuglingen keine Nebenwirkungen berichtet wurden, muss die Möglichkeit einer Sensibilisierung oder einer Beeinträchtigung der Darmflora in Betracht gezogen werden.

Auf Durchfälle und Sprosspilzbesiedlung der Schleimhäute sollte beim Säugling geachtet werden.

Da das Arzneimittel Benzylpenicillin-Procain enthält, kann im Einzelfall nicht ausgeschlossen werden, dass nach der Injektion die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbei­ten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird.

Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Überempfindlichkeitsreaktionen

Allergische Reaktionen treten gelegentlich (> 0,1 % bis < 1 %) bis häufig (>1 % bis < 10%), lebensbedrohliche anaphylaktische Schockreaktionen selten (>0,01 % bis < 0,1 %) auf.

Milde Verlaufsformen manifestieren sich als poly­morphes (morbilli- oder skarlatiformes) Exanthem mit und ohne Eosinophilie.

Schwerwiegender sind urtikarielle oder ödematöse Hauter­scheinungen, angioneurotisches Ödem, Larynxödem, allergische Vasculitis, Erythema nodosum, allergische Purpura, arteriel­le Gefäßverschlüsse, eosinophile pulmonale Infiltrate, Bronchospasmus, Arzneimittelfieber, Serumkrankheits-Syndrom und anaphylaktische Reaktionen.

Ca. 5 % der allergischen Reaktionen nach Gabe eines Depot­penicillins, das Benzylpenicillin-Procain enthält, beruhen auf einer Procain-Allergie.

Eine urtikarielle Sofortreaktion muss immer als bedrohliches Zeichen angesehen werden und zwingt strikt zum Therapieab­bruch.

Sehr selten (< 0,01 %) kann es zum lebensbedrohlichen ana­phylaktischen Schock kommen (Gegenmaßnahmen siehe unter 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Im Zusammenhang mit einer Benzylpenicillin-Therapie wurde sehr selten (< 0,01 %) über das Auftreten schwerer, zum Teil lebensbedrohlicher bullöser Hautreaktionen, in der Regel mit Schleimhautbeteiligung, berichtet (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom).

Zwischen Penicillinen und Stoffwechselprodukten von Derma­tophyten kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Patienten mit Dermatomykosen bereits bei erstmaliger Gabe von Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.allergische Reak­tionen auftreten können (zur Therapie des anaphylaktischen Schocks siehe 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Allergische Spätreaktionen kommen erst nach Tagen zur Aus­bildung. Dazu gehört die seltene Allergie vom Typ der Serum­krankheit. Sie kann mit Fieber, Gelenkschwellungen und einem allergischen Exanthem einhergehen.

Wirkungen auf die Leber

Sehr selten (< 0,01 %) wurde über das Auftreten einer Hepa­titis und / oder Cholestase berichtet. Diese Reaktionen traten im Gefolge von oder begleitend mit Schock, Exanthem, exfoliativer Dermatitis, Fieber und / oder Eosinophilie oder einem Serumkrankheits-Syndrom auf.

Beeinflussung des Magen-Darm-Traktes

Glossitis, Stomatitis, Lingua villosa nigra, Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle treten gelegentlich (> 0,1 % bis < 1 %) auf. Beim Auftreten von schweren, wässrigen Durch­fällen während oder nach der Therapie, die mit Fieber oder Bauchschmerzen einhergehen können, ist an eine antibiotika­bedingte pseudomembranöse Enterokolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen seltenen Fällen (> 0,01 % bis < 0,1 %) ist Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzu­leiten, z.B. Vancomycin oral, 4 x 250 mg täglich. Peristal­tikhemmende Mittel sind kontraindiziert.

Jarisch-Herxheimer-Reaktion

Bei der Behandlung von Spirochäteninfektionen (Syphilis, Borreliose) kann es (meist 2 bis 12 Stunden nach der ersten Dosis) zum Auftreten einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen, die durch Fieber, Schüttelfrost, Allgemein- und Herdsymptome gekennzeichnet ist (siehe auch 4.4 "Warnhin­weise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Lokale Reaktionen

Auch bei sachgerechter Ausführung kann die intramuskuläre Injektion von Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.schmerz­haft sein. Häufig (>1 % bis < 10%) werden Infiltrate oder Fieberreaktionen gesehen.

Sonstige Nebenwirkungen

Bei versehentlicher intravenöserInjektion eines Depotpeni­cillins kann ein Hoigné-Syndrom auftreten (weitere Hinweise hierzu siehe unter Abschnitt 4.4. „Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Nach versehentlicher intraarteriellerApplikation eines Depotpenicillins kann ein Nicolau-Syndrom auftreten (weitere Hinweise hierzu siehe unter Abschnitt 4.4. „Warnhinweise und Vor­sichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Sehr selten (< 0,01 %) sind psychotische Reaktionen und Krampfanfälle beobachtet worden, die wahrscheinlich auf das in vivo freigesetzte Procain zurückzuführen sind.

Die langfristige und wiederholte Anwendung von Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E. kann zu Superinfektionen mit resis­tenten Bakterien und Sprosspilzen führen.

Sojalecithin kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

4.9.1. Symptome

Die bei der hoch dosierten Benzylpenicillin-Therapie mög­lichen neurotoxischen Reaktionen treten aufgrund der nied­rigen Plasmaspiegel dieses Depotpräparates nicht auf.

Bei versehentlicher intravasaler Applikation sind folgende Symptome einer Überdosierung bezüglich Procain zu beach­ten:

Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.wirkt aufgrund des Ge­haltes an Benzylpenicillin-Procain in niedrigen toxischen Dosierungen als zentrales Nervenstimulans, in hohen toxi­schen Bereichen kommt es zu Depression der zentralen Funk­tionen. Die Procain-Intoxikation verläuft in 2 Phasen:

- ZNS: Periorale Missempfindungen, Gefühl der tauben Zunge, Unruhe, Delirium, Krämpfe (tonisch-klonisch);

- Kardiovaskulär: Herzfrequenz erhöht, Blutdruck erhöht, Rötung der Haut.

2. Depression

- ZNS: Koma, Atemstillstand;

- Kardiovaskulär: Pulse nicht tastbar, Blässe, Herzstill­stand.

Patienten mit einer beginnenden Procain-Intoxikation fallen zunächst durch exzitatorische Symptome auf. Sie werden un­ruhig, klagen über Schwindel, akustische und visuelle Stö­rungen sowie Kribbeln, vor allem an Zunge und Lippenbereich. Die Sprache ist verwaschen, Schüttelfrost und Muskelzu­ckungen sind Vorboten eines drohenden generalisierten Krampfanfalls. Subkonvulsive Plasmaspiegel von Procain führen oft auch zu Schläfrigkeit und Sedierung der Patienten. Die Krampfanfälle sind zuerst von klonisch-tonischer Form. Bei fortschreitender ZNS-Intoxikation kommt es zu einer zunehmenden Funktionsstörung des Hirnstammes mit den Symptomen Atemdepression und Koma bis hin zum Tod.

Ein Blutdruckabfall ist häufig das erste Zeichen eines toxi­schen Effekts auf das kardiovaskuläre System. Die Hypoten­sion wird hauptsächlich durch eine Hemmung bzw. Blockade der kardialen Reizleitung verursacht. Diese toxischen Wirkungen sind jedoch klinisch von relativ untergeordneter Bedeutung.

4.9.2. Therapiemaßnahmen

Spezielle Maßnahmen bei Überdosierung durch Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E., außer dem Absetzen des Medika­mentes, sind nicht erforderlich.

Benzylpenicillin ist hämodialysierbar.

Procain-Intoxikationen sind nur bei versehentlicher intra­vasaler Gabe von Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.zu erwarten.

Bei Intoxikation durch Procain sind zentral wirkende Analep­tika kontraindiziert.

Pharmakotherapeutische Gruppe:

ATC-Code: J01C E08 (Beta-Lactamase-sensitive Penicilline)

Benzylpenicillin-Natrium, -Procain und -Benzathin sind Salze zur parenteralen Anwendung des biosynthetisch gewonnenen, nicht penicillinasefesten, bakterizid wirkenden Antibioti­kums Benzylpenicillin, das die Zellwandbiosynthese prolife­rierender Mikroorganismen durch Blockierung der bakteriellen Transpeptidase hemmt. Keime im Ruhestadium werden nur in geringem Maße bakteriostatisch beeinflusst.

Mit Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.lassen sich nur Infektionen, deren Erreger minimale bakteriostatische Hemm­konzentrationen (MHK) von 0,1 E/ml und weniger aufweisen, behandeln.

Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.wirkt zuverlässig bei Infektionen durch die gegen Benzylpenicillin hoch empfindli­chen Stämme von Streptococcus pyogenes(betahämolysierende Streptokokken der serologischen Gruppe A). Streptokokken anderer Serogruppen können eine verminderte Penicillinemp­findlichkeit aufweisen, die höhere Dosen von Benzylpeni­cillin-Natrium erfordern und oft nicht durch intramuskuläre Gabe von Penicillin zu behandeln sind.

Generell hoch empfindlich sind Treponema pallidum, Borre­lien-Arten und Erysipelothrix rhusiopathiae.

Da in Deutschland penicillinresistente Pneumokokken (Streptococcus pneumoniae) sehr selten auftreten, ist die Behandlung von Pneumokokken-Infektionen (außer Sepsis und Meningitis) mit Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.möglich, wenn eine orale Therapie nicht möglich und eine i.v. Thera­pie nicht indiziert ist.

Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.darf nur intramuskulär appliziert werden. Die in dem Arzneimittel vorhandenen Salze von Benzylpenicillin unterscheiden sich in ihrem pharmakoki­netischen Verhalten:

Während die Wirkung von Benzylpenicillin-Natrium sofort ein­setzt und kurze Zeit anhält, bewirkt Benzylpenicillin-Pro­cain eine verzögerte Freisetzung von Benzylpenicillin und Benzylpenicillin-Benzathin einen Depoteffekt über mehrere Tage.

Nach intramuskulärer Injektion von 0,5 bzw. 1 Millionen I.E. Benzylpenicillin-Natriumwerden nach einer Stunde Plasma­konzentrationen von 4,8 bzw. 12 µg/ml gemessen. Aufgrund der Halbwertszeit von Benzylpenicillin von 30 bis 60 Minuten fallen die Serumspiegel rasch wieder ab.

Durch den Benzylpenicillin-Procain-Anteil mit seiner verzö­gerten Resorption werden auch nach 24 Stunden noch wirksame Serumspiegel gefunden. Nach 300 000 I.E. Benzylpenicillin-Procain werden binnen 1 bis 3 Stunden Spitzenwerte von 0,9 µg Benzylpenicillin/ml angegeben, die nach 24 Stunden auf 0,1 µg/ml und nach 48 Stunden auf 0,03 µg/ml abfallen. Die Halbwertszeit von Benzylpenicillin-Procain beträgt > 12 Stunden.

Benzylpenicillin-Benzathin wird nach intramuskulärer Injek­tion im Gewebsdepot nur langsam zu Benzylpenicillin hydroly­siert und dann resorbiert. Als Mindestserumspiegel für eine sichere Wirkung auf A-Streptokokken und ähnlich gut empfind­liche Erreger gelten 0,03 I.E. Benzylpenicillin/ml. Unter Be­rücksichtigung von Sicherheitsfaktoren werden 0,1 I.E./ml ge­fordert. Beim Erwachsenen unterschreitet der Serumspiegel nach 300 000 I.E. Benzylpenicillin-Benzathin diesen Wert binnen 72 Stunden nicht, nach Retacillin^® compositum 1,2 Mio I.E. (entsprechend 600 000 I.E. Benzylpenicillin-Benzathin) wird er sogar für 7 Tage aufrechterhalten. Die Halbwertszeit beträgt für Benzylpenicillin-Benzathin mehr als 24 Stunden.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen von Benzylpenicillin entspricht dem Extrazellularraum. Die Plasmaeiweißbindung beträgt rund 50 %.

Benzylpenicillin ist gut gewebegängig. Das betrifft vor allem die Haut, die Lunge, das Nierengewebe und die Leber, weniger die Muskulatur und das Knochengewebe. In den meisten Geweben betragen die extrazellulären Konzentrationen 25 bis 60 % der Serumspiegel.

In der Pleura-, Perikard- und Synovialflüssigkeit werden nur unter Entzündungsbedingungen Konzentrationen von mehr als 25 % der Serumwerte erreicht.

Im fetalen Kreislauf und im Fruchtwasser beträgt die Konzen­tration von Benzylpenicillin bis zu 50 % und in der Milch bis zu 10 % der mütterlichen Serumkonzentrationen.

Elimination:

Die Ausscheidung von Benzylpenicillin erfolgt zu 85 bis 90 % über die Nieren, davon bis zu 70 % in aktiver Form, der Rest als inaktive Metaboliten, z.B. als Penicilloinsäure. Dabei werden 80 bis 90 % des Benzylpenicillins über tubuläre Se­kretion und 10 bis 20 % über glomeruläre Filtration elimi­niert.

Neugeborene und Kleinkinder verfügen über eine geringere Ausscheidungskapazität. Innerhalb der ersten Lebenswochen beträgt die Eliminationshalbwertszeit 3 Stunden, nach der 2. Lebenswoche 1,4 Stunden.

Ein geringer Teil von Benzylpenicillin wird biliär ausge­schieden. Die Exkretion in die Lebergalle entspricht der Serumkonzentration. In der Blasengalle erfolgt eine Anrei­cherung auf das 2- bis 3fache.

Bioverfügbarkeit:

Eine in den Jahren 1999/2000 durchgeführte Bioverfügbar­keitsstudie an 12 männlichen Probanden mit einer einmalig intramuskulär verabreichten Dosis von Retacillin^® compositum 1,2 Mio I.E. (entsprechend 300 000 Einheiten I.E. Benzylpenicillin-Natrium, 300 000 I.E. Benzylpeni­cillin-Procain und 600 000 I.E. Benzylpenicillin-Benzathin) ergab im Vergleich zu intramuskulär verabreichten 1,2 Millionen Einheiten Benzylpenicillin-Natrium im Cross-Over-Design:

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Testpräparat Referenzpräparat

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maximale Plasma-

konzentration 4,171 12,411

(C_max [µg/ml]): +1,078 + 3,149

Zeitpunkt der maximalen

Plasmakonzentration 0,53 0,46

(t_max [h]): +0,19 +0,21

Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-

Kurve 17,62 20,88

(AUC₀[h x µg/ml]): + 2,80 + 6,12

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Angabe der Werte als Mittelwerte und Standardabweichung

Mittlerer Benzylpenicillin-Plasmaspiegelverlauf über 14 Tage nach i.m. Applikation des Testpräparates im Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Mittlerer Benzylpenicillin-Plasmaspiegelverlauf über 12 Stun­den nach i.m. Applikation des Referenzpräparates im Konzen­trations-Zeit-Diagramm:

Akute Toxizität

Die Toxizität von Benzylpenicillin ist sehr gering. In tier­experimentellen Untersuchungen fanden sich nach parenteraler Gabe nur geringe akut toxische Wirkungen.

Chronische Toxizität

Tierexperimentelle Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Benzylpenicillin liegen nicht vor.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Benzylpenicillin wurde nur unzureichend auf mutagene Wir­kungen untersucht. Mehrere bakterielle Tests ergaben keine Hinweise auf eine Induktion von Gen-Mutationen. In-vitro- und In-vivo-Tests zum Nachweis von Chromosomenaberrationen sind methodisch unzulänglich, ergeben aber keine relevanten Verdachtsmomente.

Langzeituntersuchungen von Benzylpenicillin am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor.

Reproduktionstoxizität

Benzylpenicillin ist plazentagängig. 1 bis 2 Stunden post applicationem werden im fetalen Serum den mütterlichen Serumwerten entsprechende Konzentrationen erreicht. Bishe­rige Erfahrungen mit Schwangeren sowie Untersuchungen an Ratten, Kaninchen und Affen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben.

1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension enthält:

15 mg Povidon (K 17); (3-sn-Phosphatidyl)cholin (Sojalecithin), Polysorbat 80 (pflanzlich), Natriumcitrat, Citronensäure, Mannitol (Ph.Eur.), Simeticon

Der Natrium-Gehalt pro Durchstechflasche beträgt 0,50 mmol, entsprechend 11,6 mg Natrium-Ionen.

Der Procain-Gehalt pro Durchstechflasche beträgt 128,8 mg Procain.

1 Ampulle mit 5 ml Lösungsmittel enthält:

Wasser für Injektionszwecke

Bisher sind keine bekannt.

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Die Injektionssuspension von Retacillin^®compositum 1,2 Mio I.E.ist unmittelbar vor der Anwendung frisch zuzubereiten.

Vor Licht geschützt in der Faltschachtel und nicht über 25 °C lagern / aufbewahren!

Durchstechflasche mit Pulver und Ampulle mit Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension in Faltschachtel

Packung mit

1 Durchstechflasche mit Pulver und

1 Ampulle mit 5 ml Lösungsmittel N 1

Packung (Bündelpackung) mit

2 x 1 Durchstechflasche mit Pulver und

2 x 1 Ampulle mit 5 ml Lösungsmittel N 2

Packung (Bündelpackung) mit

5 x 1 Durchstechflasche mit Pulver und

5 x 1 Ampulle mit 5 ml Lösungsmittel N 2

Packung (Bündelpackung) mit

10 x 1 Durchstechflasche mit Pulver und

10 x 1 Ampulle mit 5 ml Lösungsmittel N 3

Keine speziellen Hinweise

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Otto-Schott-Straße 15

07745 Jena

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Telefax (03641) 648 180

3000371.01.00

27.05.2005

Dezember 2007

Verschreibungspflichtig