Rifa 450 Mg
Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg überzogene Tablette
Fachinformation Stand: Juni 2009
Version: 06.00
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Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Rifa 150 mg, überzogene Tabletten
Rifa 300 mg, überzogene Tabletten
Rifa 450 mg, überzogene Tabletten
Rifa 600 mg, überzogene Tabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Wirkstoff: Rifampicin
Rifa 150 mg:
1 überzogene Tablette enthält 150 mg Rifampicin.
Rifa 300 mg:
1 überzogene Tablette enthält 300 mg Rifampicin.
Rifa 450 mg:
1 überzogene Tablette enthält 450 mg Rifampicin.
Rifa 600 mg:
1 überzogene Tablette enthält 600 mg Rifampicin.
Rifa /450 mg/600 mg
Enthält Glucose und Sucrose.
Rifa 150 mg/300 mg
Enthält Glucose, Lactose und Sucrose.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1
3. Darreichungsform
Rifa 150 mg.
Rotbraune, runde, bikonvexe, überzogene Tablette.
Rotbraune, runde, bikonvexe, überzogene Tablette.
Rifa 450 mg
Gelbgraue, langgestreckte, gewölbte, überzogene Tablette (Oblongform).
Rifa 600 mg
Weiße, langgestreckte, gewölbte, überzogene Tablette (Oblongform).
Überzogene Tablette
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung aller Formen der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Rifampicin, immer in Kombination mit weiteren gegen die Tuberkuloseerreger wirksamen Chemotherapeutika.
Die allgemein anerkannten Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen und speziell antimykobakteriellen Wirkstoffen bei der Behandlung mykobakterieller Infektionen sind zu beachten.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Therapie der Tuberkulose
Rifampicin wird zur Therapie der Tuberkulose im Rahmen der Standardtherapie (siehe unten „Dauer der Anwendung“) oder in anderen Kombinationsregimen in folgender Dosierung eingesetzt:
|
Altersgruppe |
Tagesdosis in mg/kg Körpergewicht |
Zur Beachtung |
|
Erwachsene und Kinder über 12 Jahre |
10 |
Die Tagesdosis bei Erwachsenen soll nicht unter 450 mg liegen und 600 mg nicht überschreiten. |
|
Kinder von 6 bis 12 Jahren |
10 bis 20 |
Bei langfristiger Therapie der Tuberkulose sollen 450 mg pro Tag nicht überschritten werden. |
Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin in der 8-wöchigen Initialphase mit weiteren antimykobakteriell wirksamen Antiinfektiva wie Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol oder Streptomycin, in der sich anschließenden 4-monatigen Stabilisierungsphase mit Isoniazid allein kombiniert.
Kinder unter 6 Jahren
Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg ist als feste orale Darreichungsform nicht zur Einnahme für Kinder unter 6 Jahren geeignet.
Ältere Patienten
Siehe Abschnitt 4.4
Dosierung bei intermittierender Therapie der Tuberkulose
Die intermittierende Therapie der Tuberkulose sollte nur in begründeten Ausnahmefällen und bei Erregern mit voller Sensitivität gegen die Erstlinientherapeutika eingesetzt werden.
Erwachsene:
Intermittierende Dosis bei 3-maliger Verabreichung pro Woche:
10 (8 bis 12) mg/kg Körpergewicht, wobei die maximale Tagesdosis wie auch bei der täglichen Therapie 600 mg nicht übersteigen sollte.
Intermittierende Dosis bei 2-maliger Verabreichung pro Woche:
10 (8 bis 12) mg/kg Körpergewicht, wobei die maximale Tagesdosis wie auch bei der täglichen Therapie 600 mg nicht übersteigen sollte.
Dosierung nach Therapieunterbrechung
Der Wiederbeginn der Gabe von Rifampicin nach einer Therapieunterbrechung im Rahmen der täglichen Therapie der Tuberkulose sollte einschleichend erfolgen. Erwachsene erhalten am ersten Tag 50 bis 150 mg mit sukzessiver Steigerung der Dosis (z. B. um 50 bis 150 mg täglich) bis zur gewünschten Dosis. Zu Risiken bei Wiederaufnahme der Therapie mit Rifampicin (Flu-Syndrom) siehe auch Abschnitt 4.4.
Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:
Bei leichteren Leberfunktionsstörungen (Transaminasewerte < 100 U/l können als Richtwert angesehen werden unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe Abschnitt 4.4) sollte die Therapie mit einschleichender Dosierung, d. h. Steigerung von 75 mg/d auf 450 bis 600 mg/d in 3 bis 7 Tagen (Erwachsene) begonnen und fortgesetzt werden unter engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion (Verbleib der Transaminasewerte unter dem obersten Grenzwert 100 U/l neben anderen Parametern) (siehe Abschnitt 5.2).
Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion (Transaminasen > 100 U/l neben anderen Parametern) ist Rifampicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifampicin unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten (siehe Abschnitt 5.2).
Dosierung bei gleichzeitig vorliegender eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion:
Bei gleichzeitig vorliegender leichter Einschränkung der Leberfunktion (Transaminasewerte < 100 U/l unter gleichzeitiger Beachtung zusätzlicher individueller Patientenmerkmale, siehe oben und Abschnitt 4.4) und eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Therapie mit Rifampicin unter Serumspiegelbestimmungen sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion durchgeführt werden.
Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion ist Rifampicin unabhängig von der Nierenfunktion kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Art der Anwendung
Um eine optimale Resorption zu gewährleisten, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis von Rifampicin zusammen mit den Kombinationspartnern in einer morgendlichen Einmalgabe auf nüchternen Magen, d. h. mindestens eine halbe Stunde vor oder 2 Stunden nach der Mahlzeit mit Flüssigkeit einzunehmen. Bei eventueller Magenunverträglichkeit kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne dass dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt wird.
Wegen der raschen bakteriellen Resistenzentwicklung bei Monotherapie ist Rifampicin immer Bestandteil einer Kombinationstherapie (siehe Abschnitt 4.4).
Dauer der Anwendung
Im Rahmen der Standardtherapie der Tuberkulose wird Rifampicin über die gesamte Dauer von 6 Monaten gegeben.
Therapieregime der Tuberkulose, in denen dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend die Kombinationspartner von Rifampicin modifiziert werden müssen, müssen in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden, sodass sich auch der Einsatz von Rifampicin verlängert.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen Rifampicin, gegen andere Rifamycine sowie gegen sonstige Bestandteile des Arzneimittels.
- Schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, Hepatitis, Leberzirrhose.
- Gleichzeitige Therapie mit den Proteinaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir und Tipranavir – mit wie auch ohne Ritonavir (siehe Abschnitt 4.4und 4.5).
- Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum Voriconazol (siehe Abschnitt 4.5).
- Gleichzeitige Therapie mit dem potenziell leberschädigenden Narkosemittel Halothan (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.
Durch Rifampicin-Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwicklung (Einstufen-Resistenz) bei Mykobakterien und anderen Erregern hervorgerufen (siehe Abschnitt 5.1). Um die Entwicklung und Verbreitung von Bakterienstämmen mit Rifampicin-Resistenz zu verhindern, ist Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum/Chemotherapeutikum zu kombinieren.
Gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit anderen Arzneimitteln (siehe Abschnitt 4.5):
Aufgrund einer Induktion des arzneimittelabbauenden Systems kann Rifampicin den Metabolismus gleichzeitig verabreichter Arzneimittel beeinflussen bzw. ist auch eine Beeinflussung der Verstoffwechselung von Rifampicin selbst durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel möglich.
Bei Beginn, aber auch bei Beendigung einer Rifampicintherapie kann es daher notwendig werden, die Dosis gleichzeitig verabreichter Arzneimittel, vor allem solcher mit enger therapeutischer Breite, anzupassen – abhängig vom Einfluss des Rifampicins auf deren Metabolismus (siehe Abschnitt 4.5).
Proteaseinhibitoren
Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Proteaseinhibitoren (sowohl in Form von Monoarzneimitteln als auch fixer Kombinationen, siehe Abschnitt 4.3) kann aufgrund der Cytochrom-P450-Stoffwechselaktivität beider Partner zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Proteaseinhibitoren führen mit der Folge eines Versagens der antiretroviralen Therapie. Gleichzeitig ist das Potenzial für eine Lebertoxizität unterschiedlichen Ausmaßes für die einzelnen Substanzen und deren Kombinationen erhöht (siehe Abschnitt 4.5).
Nicht-nucleosidische Reverse-Transkriptase Inhibitoren (NNRTI)
Nevirapin
Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Nevirapin wird nicht empfohlen, da nur wenige klinische Daten zur Dosisanpassung von Nevirapin bei gleichzeitiger Therapie mit Rifampicin verfügbar sind. Tritt bei Patienten, die mit Nevirapin behandelt werden eine Tuberkuloseinfektion auf, sollte ein Therapieregimen mit Rifabutin in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.5, Tab. 2a°).
Etravirin
Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin mit Etravirin wird nicht empfohlen. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, da die Anwendung von Etravirin nur in Kombination mit geboosterten Proteaseinhibitoren zugelassen ist, deren gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin wiederum kontraindiziert ist (siehe auch Abschnitt 4.5, Tab. 2a).
Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI)
Für die gleichzeitige Anwendung mit NRTIs wurde nicht für jeden Wirkstoff untersucht, da aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften der NRTIs in der Regel keine Wechselwirkungen zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.5, Tab. 2b).
Abacavir
Für die gleichzeitige Anwendung mit Abacavir (Elimination über UDP-Glucuronyltransferase) wurde eine leichte Erhöhung der Plasmaspiegel nachgewiesen, eine klinische Konsequenz ist jedoch nicht bekannt.
Chemokinrezeptor-5-Antagonisten
Maraviroc
Für Maraviroc, den einzigen Vertreter dieser Klasse, muss bei gleichzeitiger Einnahme/Anwendung mit Rifampicin eine geeignete Dosisanpassung durchgeführt werden (siehe auch Abschnitt 4.5, Tab. 2b).
Integrasehemmer
Raltegravir
Raltegravir, der einzige Vertreter dieser Klasse, kann mit Vorsicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden, eine Dosisanpassung ist (wegen dessen therapeutischer Breite) nicht erforderlich (siehe auch Abschnitt 4.5, Tab. 2b).
Paracetamol
Im Falle einer gleichzeitigen Verabreichung von Rifampicin und Paracetamol kann es zu einer Leberschädigung durch üblicherweise unschädliche Dosen von Paracetamol kommen. Die Verabreichung von Paracetamol unter Rifampicintherapie sollte daher nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung und unter besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Vitamin D
Rifampicin beeinträchtigt den Vitamin-D-Stoffwechsel. Symptome einer Erkrankung der Knochen sind erst bei längerer Rifampicingabe (> 1 Jahr) zu erwarten; im Falle einer Supplementierung mit Vitamin D sind Kontrollen der Serum-Calcium-Spiegel, der Serum-Phosphat-Spiegel sowie der Nierenfunktion erforderlich.
Hepatotoxizität, Unterernährung, Alkoholismus
Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5 bis 20 % der Behandelten ein Transaminasenanstieg feststellen. Verbleiben die Transaminasewerte < 100 U/l, kann es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte kommen. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l, Anstieg der Bilirubinkonzentrationen und entsprechender klinischer Symptomatik ist ein sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind (siehe Abschnitt 4.8). Nach einer entsprechenden Therapiepause wird dann die erneute Gabe von Rifampicin unter Umständen wieder vertragen.
Bei leichteren oder chronischen Leberfunktionsstörungen darf Rifampicin nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewendet werden. Hinsichtlich des Auftretens eines Ikterus bzw. einer Hepatomegalie sind vor allem Patienten mit vorbestehenden Leberschäden, wie Alkoholiker, und ältere Menschen gefährdet.
Bei alkoholabhängigen Patienten ist aufgrund einer potenziellen Vorschädigung der Leber eine strenge Nutzen-Risiko-Abschätzung durchzuführen.
Auch bei älteren und bei unterernährten Menschen ist vor Therapiebeginn eine strenge Nutzen–Risiko-Abschätzung durchzuführen.
Bei allen Patienten, insbesondere jedoch bei den genannten Risikogruppen, sind während des Einsatzes der für die Therapieregime der Tuberkulose üblichen Kombinationspartner von Rifampicin wie Isoniazid, Pyrazinamid und Protionamid regelmäßige Leberenzym- und Bilirubinkontrollen durchzuführen, um eine mögliche Schädigung der Leber auf Grund des den genannten Arzneimitteln eigenen lebertoxischen Potenzials frühzeitig erkennen zu können.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen wie beispielsweise Fieber, Hautrötungen, Pruritus oder Urtikaria kann nach einer Unterbrechung der Therapie und dem Abklingen der Symptome eine Weiterbehandlung möglich sein.
Beim Auftreten schwerwiegender Unverträglichkeitsreaktionen wie Thrombozytopenie, die sich eventuell auch als Nasenbluten äußern kann, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen ist Rifampicin sofort und endgültig abzusetzen (siehe Abschnitt 4.8) und die erforderlichen Notfallmaßnahmen sind einzuleiten. Zerebrale Blutungen und Todesfälle wurden in Fällen berichtet, in denen die Rifampicinbehandlung nach Auftreten einer Purpura fortgeführt oder wieder aufgenommen wurde.
Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung oder bei intermittierender Therapie kann eine hyperergische Sofortreaktion mit grippeähnlichen Symptomen (Flu-Syndrom), die mit gravierenden Komplikationen wie Schock oder Nierenversagen einhergehen können, eintreten (siehe Abschnitt 4.8).
Das Flu-Syndrom wird fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicineinnahme beobachtet und tritt umso häufiger auf, je höher die einzelnen Dosen und je länger das dazwischen liegende Intervall waren.
Es tritt meist 3 bis 6 Monate nach Beginn einer intermittierenden Therapie auf und äußert sich in Symptomen wie Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl, Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen. Die Symptome treten 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden, in Einzelfällen darüber hinaus, an (siehe Abschnitt 4.2und 4.8). Es kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Rifampicingabe zum Verschwinden gebracht werden.
Bei Wiederaufnahme der Therapie nach Unterbrechung, beim Wechsel von der intermittierenden auf die tägliche Einnahme und bei Wiederholung der Therapie muss Rifampicin einschleichend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2und 4.8).
Patienten sollten über die Risiken eines unbegründeten eigenmächtigen Therapieabbruchs und vor allem über die Risiken eines Neubeginns der Therapie ohne ärztliche Kontrolle informiert werden.
Rifampicin und Porphyrie
Rifampicin besitzt eine porphyrinogene Wirkung. Die Anwendung bei Genträgern einer akuten, intermittierenden Porphyrie (AIP), einer Porphyria variegata (PV) und einer hereditären Koproporphyrie (HKP) bedarf besonderer Vorsichtsmaßnahmen. Die Reaktionen betroffener Patienten fällt sehr individuell aus und ist offensichtlich abhängig von der individuellen Zugehörigkeit zu einer der Risikogruppen und von dem Grad der Aktivierung in unterschiedlichen Phasen des hepatischen Porphyrieprozesses. Die Wirkung auf den Porphyrinstoffwechsel sollte durch Untersuchungen auf Porphyrinvorläufer und Porphyrine im Urin regelmäßig kontrolliert werden. In jedem Fall sollte der Rat eines Porphyrie-Experten eingeholt werden.
Kontrazeption
Auf Grund der Wechselwirkung zwischen Rifampicin und Östrogen/Gestagen ist die empfängnisverhütende Wirkung oraler hormoneller Kontrazeptiva gestört. Unter der Therapie mit Rifampicin müssen zusätzlich andere, nicht hormonelle, kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt
Während bzw. nach Abschluss der Therapie mit Rifampicin kann eine antibiotikaassoziierte Kolitis auftreten, die lebensbedrohlich sein kann. In diesem Fall muss eine Beendigung der Gabe von Rifampicin in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist). Peristaltikhemmende Arzneimittel sind kontraindiziert.
Wirkung auf Körperflüssigkeiten
Rifampicin hat eine intensiv bräunlich rote Eigenfarbe, wodurch es nach Einnahme des Arzneimittels mit diesem Wirkstoff zu einer Verfärbung von Körperflüssigkeiten wie Speichel, Schweiß, Tränenflüssigkeit und der Ausscheidungsprodukte Urin und Stuhl kommt. Hierdurch kann es z. B. zu einer dauerhaften gelborangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen und auch zur Verfärbung von Kleidung kommen.
Kontrolle der Nierenfunktion
Die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist vor allem bei längerfristiger Anwendung von Rifampicin erforderlich.
Das Auftreten eines akuten Nierenversagens, einer interstitiellen Nephritis sowie von Tubulusnekrosen während der Therapie mit Rifampicin wurde berichtet. Ein sofortiger und endgültiger Therapieabbruch ist in solchen Fällen erforderlich. Im Allgemeinen kommt es nach Absetzen der Therapie zu einer Normalisierung der Nierenfunktion.
Kontrolle des Blutbildes
Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden, da unter Rifampicintherapie unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Blut und Blutbestandteile auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).
Bei der Einnahme von Rifampicin in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann das Risiko postnataler Blutungen bei der Mutter aufgrund einer durch den Geburtsvorgang erhöhten Blutungsneigung und beim Neugeborenen aufgrund einer noch unzureichenden Vitamin-K-Versorgung und dadurch unzureichender Produktion von Gerinnungsfaktoren erhöht sein. Daher sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes erforderlich sowie auch die Bestimmung der Gerinnungsparameter.
Eine Behandlung mit Vitamin K kann in solchen Fällen angezeigt sein.
Laborchemische Untersuchungen und Diagnostik
Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B12und Folsäure sind nicht verwertbar.
Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophtalein-Ausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Der Bromsulfophtalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.
Rifampicin verursacht falsch positive Ergebnisse im Immunoassay zur Bestimmung von Opiaten im Urin.
Röntgenkontrastmittel
Rifampicin kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontrastmitteln, die für die Gallenblasen-untersuchung verwendet werden, verzögern, ohne dass dies eine klinische Relevanz für die Untersuchung hat.
Rifa 150 mg/Rifa 300 mg
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Rifa 150 mg oder Rifa 300 mg nicht einnehmen.
Rifa 450 mg/Rifa 600 mg
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose–Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Rifa 450 mg oder Rifa 600 mg nicht einnehmen.
Rifampicin beeinflusst den Metabolismus zahlreicher, gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe, wobei mehrere Mechanismen als Ursache der Wechselwirkungen diskutiert werden:
- Rifampicin induziert das Cytochrom-P450-System der Leber. Die vermehrte Bildung des Isoenzymkomplexes CYP3A4 wird dabei über den Pregnan X-Rezeptor (PXR) und in geringerem Maße über den Constitutive Androstane Rezeptor (CAR) vermittelt. Auch eine Reihe weiterer CYP-Isoenzyme werden durch Rifampicin induziert (z. B. CYP2A, CYP2B, CYP2C).
- Rifampicin erhöht die UPD-Glucuronosyl-Transferase 1 A, welche die Glucuronidierung einer Reihe von Substanzen in der Niere katalysiert.
- Rifampicin beeinflusst wahrscheinlich den zellulären Transport von Wirkstoffen, vermittelt durch eine Wirkung auf das Transportprotein p-Glykoprotein.
Rifampicin selbst wird bei gleichzeitiger Gabe bestimmter anderer Wirkstoffe in seinem Metabolismus beeinflusst, sodass es zu einer Erhöhung oder Erniedrigung seiner Bioverfügbarkeit mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Rifampicin kommen kann.
Es sind daher in jedem Einzelfall die Wechselwirkungen mit den – auch zur Behandlung von Begleiterkrankungen – verabreichten Substanzen und der Verlauf der Grund- sowie der Begleiterkrankungen zu überprüfen und durch im jeweiligen Einzelfall geeignete Maßnahmen wie Drug Monitoring und klinische bzw. apparative Kontrollen zu überwachen. Gegebenenfalls kann eine Anpassung der Dosis der Begleitmedikation erforderlich werden. Insbesondere nach Beendigung der gleichzeitigen Rifampicin-Gabe muss auf die Notwendigkeit einer erneuten Dosisanpassung der Begleitmedikation geachtet werden.
Aufgrund der Vielzahl der Wechselwirkungen und der unterschiedlichen klinischen Konsequenz werden im Folgenden die nach derzeitigem wissenschaftlichen Kenntnisstand bekannten und klinisch relevanten Wechselwirkungspartner mit den nach derzeitigem wissenschaftlichem Kenntnisstand bekannten Wechselwirkungsmechanismen tabellarisch (Tabelle 1, Tabelle 2a, Tabelle 2b) aufgeführt.
Tabelle 1
In Tabelle 1 werden Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe (Spalte 1) mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Rifampicin aufgeführt.
In Spalte 2 wird die Auswirkung auf Rifampicin beschrieben.
▲: Steigt
▼: Sinkt
AUC: Fläche unter der Kurve
Cmax: Maximale Wirkstoffkonzentration im Blut
Tabellen 2a und 2b
Die in weitaus höherer Zahl vorhandenen Wechselwirkungspartner von Rifampicin, deren Wirksamkeit und Sicherheit durch die gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin beeinflusst wird, werden in 2 weiteren Tabellen getrennt aufgeführt:
Tabelle 2a:
Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe (Spalte 1), für die die gleichzeitige Einnahme/Anwendung mit Rifampicin kontraindiziert ist oder nicht empfohlen wird.
Tabelle 2b:
Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe (Spalte 1), die nach aktuellem wissenschaftlichem Kenntnisstand unter Beachtung von Vorsichtsmaßnahmen gleichzeitig eingenommen/angewendet werden können.
In Spalte 2 der Tabellen 2a und 2b wird der Einfluss von Rifampicin auf den Wechselwirkungspartner beschrieben.
▲: Steigt
▼: Sinkt
AUC: Fläche unter der Kurve
Cmax: Maximale Wirkstoffkonzentration im Blut
In Spalte 3 wird die gleichzeitige Anwendung hinsichtlich ihrer Bedeutung indexiert:
1: Gleichzeitige Anwendung nicht angezeigt
2: Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
3. Gleichzeitige Anwendung unter Beachtung von Vorsichtsmaßnahmen möglich
In Spalte 4 wird die klinische Konsequenz aufgeführt.
Tabelle 1:
Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe mit Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Rifampicin
|
Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff |
Wirkung auf Rifampicin |
Fußnote |
Klinische Konsequenz |
|
Adsorbentien |
|||
|
Aktivkohle |
Resorption ▼ |
2 |
Therapieversagen |
|
Analgetika |
|||
|
Opiate |
Bioverfügbarkeit ▼ |
3 |
Zeitlich versetzte Einnahme wird empfohlen |
|
Antazida |
|||
|
Hydrotalcid, Magaldrat, Aluminium-/Magnesium-hydroxid |
Resorption ▼ |
3 |
Zeitlich versetzte Einnahme (circa 3 Stunden) wird empfohlen |
|
Antibiotika/Antiinfektiva |
|||
|
Bentonithaltige p-Amino-salicylsäure(PAS)-Präparate |
Bioverfügbarkeit ▼ |
3 |
Zeitlich versetzte Einnahme wird empfohlen |
|
Cotrimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol) |
Clearance ▼, Serumkonzentration und AUC ▲, Cmax ▲ |
2 |
Hepatotoxizität ▲, Monitoring der Leberfunktion angezeigt |
|
Anticholinergika |
|||
|
Anticholinergika |
Bioverfügbarkeit ▼ |
3 |
Zeitlich versetzte Einnahme wird empfohlen |
|
Urikosurika |
|||
|
Probenecid |
Serumkonzentration ▲ |
2 |
Hepatotoxizität ▲, Monitoring der Leberfunktion angezeigt |
1: Gleichzeitige Anwendung n1: Gleichzeitige Anwendung nicht angezeigt
2: Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
3: Gleichzeitige Anwendung unter Beachtung von Vorsichtsmaßnahmen möglich
Tabelle 2a:
Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe (Spalte 1), für die die gleichzeitige Einnahme/Anwendung mit Rifampicin kontraindiziert ist oder nicht empfohlen wird.
|
Wirkstoffgruppe/ Wirkstoff |
Wirkung auf den Wechselwirkungspartner |
Fußnote |
Klinische Konsequenz |
|
Alpha-1-Antagonisten |
|
|
|
|
Bunazosin |
Plasmakonzentration und AUC ▼ |
2 |
Wirkung▼ |
|
Anthelmintika |
|
|
|
|
Praziquantel |
Serumkonzentration ▼ |
2 |
In-vivo-Studie gibt Hinweis, dass bei gleichzeitiger Anwendung Wirkung ▼ |
|
Antibiotika |
(siehe auch Tabelle 2b) |
|
|
|
Telithromycin |
AUC ▼, Cmax ▼ |
2 |
Therapieversagen möglich |
|
Antimalariamittel |
|
|
|
|
Atovaquon |
Serumkonzentration ▼ |
2 |
Wirkung ▼ Theoretische Überlegungen lassen vermuten, dass eine gleichzeitige Einnahme/ Anwendung bis zum vollständigen Wirkungsverlust von Atovaquon führen kann. |
|
Chinin |
Clearance ▲ |
2 |
Wirkung ▼ |
|
Mefloquin |
AUC ▼ |
2 |
In-vivo-Studie gibt Hinweis, dass die gleichzeitige Einnahme/Anwendung wegen möglichem Therapieversagen und Resistenzentwicklung von Plasmodium falciparum vermieden werden sollte. |
|
Antimykotika |
(siehe auch Tabelle 2b) |
|
|
|
Itraconazol |
AUC ▼ |
2 |
Therapieversagen möglich |
|
Ketoconazol |
AUC ▼, Cmax ▼ |
2 |
Therapieversagen möglich |
|
Voriconazol |
Cmax ▼ 93 %, AUC ▼ 96 % |
1 |
Therapieversagen |
|
Benzodiazepine und Analoga |
(siehe auch Tabelle 2b) |
|
|
|
Brotizolam |
Plasmakonzentration ▼, AUC ▼ |
2 |
In-vivo-Studie gibt Hinweise auf möglichen Wirksamkeitsverlust, die gleichzeitige Einnahme/Anwendung sollte vermieden werden. |
|
Midazolam |
Metabolische Clearance ▲ |
2 |
Wirkungsverlust |
1: Gleichzeitige Anwendung nicht angezeigt
2: Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
3: Gleichzeitige Anwendung unter Beachtung von Vorsichtsmaßnahmen möglich
Tabelle 2b:
Wirkstoffgruppen/Wirkstoffe, die nach aktuellem wissenschaftlichem Kenntnisstand unter Beachtung von Vorsichtsmaßnahmen gleichzeitig eingenommen/angewendet werden können.
|
Wirkstoffgruppe |
Dazugehörige Wirkstoffe |
|
ACE-Hemmer |
Enalapril |
|
Analgetika |
Codein, Diclofenac, Fentanyl, Methadon, Morphin, Paracetamol (siehe auch Abschnitt 4.4) |
|
Angiotensin-Antagonisten |
Losartan |
|
Antiarrhythmika |
Amiodaron, Chinidin, Disopyramid, Mexiletin, Propafenon, Tocainid |
Antiasthmatika |
Theophyllin (Theophyllin-Ethylendiamin) |
|
Antibiotika (siehe auch Tabelle 2a) |
Clarithromycin, Chloramphenicol, Doxycyclin, Linezolid, Metronidazol, Moxifloxacin, Sulfasalazin |
|
Antidepressiva |
Amitryptilin, Citalopram, Nortryptilin, Sertralin |
|
Antidiabetika |
Gliclazid, Glimepirid, Nateglinid, Pioglitazon, Repaglinid, Rosiglitazon, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid) |
|
Antiemetika |
Ondansetron |
|
Antiepileptika |
Lamotrigin, Phenytoin |
|
Antilepramittel |
Dapson |
|
Antimalariamittel |
Chloroquin |
|
Antimykotika (siehe auch Tabelle 2a) |
Caspofungin, Fluconazol, Terbinafin |
|
Antiöstrogene |
Tamoxifen, Toremifen |
|
Antipsychotika/Neuroleptika |
Quetiapin |
|
Antirheumatika |
Celecoxib, Etoricoxib, Rofecoxib |
|
Antituberkulotika |
Isoniazid, Protionamid |
|
Benzodiazepine und Analoga (siehe auch Tabelle 2a) |
Buspiron, Diazepam, Lorazepam, Nitrazepam, Triazolam |
|
Betablocker |
Bisoprolol, Carvedilol, Celiprolol, Metoprolol, Propranolol, Talinolol |
|
Calciumantagonisten (siehe auch Tabelle 2a) |
Diltiazem, Lercanidipin, Manidipin, Nilvadepin, Nisoldipin |
|
Chemokinrezeptor-5-Antagonist |
Maraviroc (siehe auch Abschnitt 4.4) |
|
Corticosteroide |
Cortison, Dexamethason, Fludrocortison, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison |
|
Cumarine |
Phenprocoumon, Warfarin |
|
Endothelinantagonisten |
Bosentan |
|
H1-Antihistaminika |
Fexofenadin |
|
H2-Rezeptorantagonisten |
Cimetidin, Ranitidin |
|
Herzglykoside |
Digitoxin, Digoxin |
|
Hormone |
Levothyroxin |
|
Hypnotika |
Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon |
|
Immunsuppressiva |
Azathioprin, Leflunomid, Mycophenolat |
|
Integrasehemmer |
Raltegravir (siehe auch Abschnitt 4.4) |
|
Lipidsenker |
Atorvastatin, Clofibrat, Etezimib, Fluvastatin, Pravastatin |
|
Lokalanästhetika |
Ropivacain |
|
Muskelrelaxanzien |
Tizanidin |
|
Nebenschilddrüsenantagonist |
Cinacalcet |
|
Nicht-nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) (siehe auch Tab. 2a) |
Efavirenz |
|
Nucleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) |
Abacavir, Didanosin, Emtrizitabin, Lamivudin, Stavudin, Zidovudin (siehe auch Abschnitt 4.4) |
|
Nucleotid-analoge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NTRTI) |
Tenofovir |
|
Thrombozytenaggregationshemmer |
Clopidogrel |
|
Vitamine |
Vitamin D (siehe auch Abschnitt 4.4) |
|
Zytostatika |
Bexaroten, Irinotecan, Ifosfamid |
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4und 4.5).
Schwangerschaft
Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzentrationen im Fetus ca. 12 bis 33 % der maternalen Blutkonzentration beträgt. Aufgrund einer verzögerten Elimination können in der Amnionsflüssigkeit höhere Konzentrationen als im maternalen Blut bestehen.
Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildungsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwangerschaftsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden vermehrt Hyperprothrombinämien oder Blutungstendenzen beobachtet. Im Tierversuch wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).
Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft darf Rifampicin während des ersten Trimenons nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszuschließen ist. Im zweiten und dritten Trimenon darf Rifampicin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
Bei Anwendung in den letzten Wochen der Schwangerschaft kann Rifampicin zu einer erhöhten Blutungsneigung bei Mutter und Neugeborenem führen siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit
Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei einer erforderlichen Behandlung in der Stillzeit ist abzustillen
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.
4.8 Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Folgende Nebenwirkungen sind aufgetreten:
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
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Sehr selten |
Antibiotikaassoziierte Kolitis (pseudomembranöse Enterokolitis) (siehe Abschnitt 4.4) |
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Nicht bekannt |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
Eosinophilie, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie und hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie |
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Sehr selten |
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Nicht bekannt |
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Erkrankungen des Immunsystems |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock (siehe Abschnitt 4.4) |
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Sehr selten |
Lupusähnliches Syndrom mit Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen und Auftreten antinukleärer Antikörper. Flu-Syndrom mit ähnlicher Symptomatik (siehe Abschnitt 4.4) im Zusammenhang mit intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicineinnahme |
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Nicht bekannt |
Atemnot; Blutdruckabfall |
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Endokrine Erkrankungen |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
Menstruationsstörungen infolge der Beeinflussung des Stoffwechsels der Steroidhormone und somit Störungen der Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva durch Rifampicin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5) Addison-Krise bei Addison-Patienten |
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Sehr selten |
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Nicht bekannt |
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Psychiatrische Erkrankungen |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
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Sehr selten |
Verwirrtheit, Psychosen |
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Nicht bekannt |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
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Sehr selten |
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Nicht bekannt |
Porphyrie (siehe Abschnitt 4.4) |
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Erkrankungen des Nervensystems |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
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Sehr selten |
Ataxie, Konzentrationsunfähigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel |
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Nicht bekannt |
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Augenerkrankungen |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
Sehstörungen, Visusverlust, Optikusneuritis |
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Sehr selten |
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Nicht bekannt |
Bräunlich rote Verfärbung der Tränenflüssigkeit, von weichen Kontaktlinsen (siehe Abschnitt 4.4). |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
Asthmaartige Anfälle, Lungenödem |
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Sehr selten |
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Nicht bekannt |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes |
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Sehr häufig |
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Häufig |
Gastrointestinale Unverträglichkeiten wie Appetitlosigkeit, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Durchfall |
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Gelegentlich |
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Selten |
Akute Pankreatitis |
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Sehr selten |
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Nicht bekannt |
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Leber und Gallenerkrankungen |
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Sehr häufig |
Erhöhung von Enzymaktivitäten wie SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltranspeptidase (siehe Abschnitt 4.4) |
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Häufig |
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Gelegentlich |
Ikterus und Hepatomegalie, meist vorrübergehender Natur (siehe Abschnitt 4.4) |
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Selten |
Erhöhung von Bilirubin im Serum |
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Sehr selten |
Akute Hepatitis |
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Nicht bekannt |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
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Sehr häufig |
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Häufig |
Urtikaria, Pruritus, Erythrema exsudativum multiforme |
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Gelegentlich |
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Selten |
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Sehr selten |
Schwere allergische Reaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom |
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Nicht bekannt |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
Myopathien |
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Sehr selten |
Muskelschwäche, Schmerzen und Taubheitsgefühl in den Extremitäten |
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Nicht bekannt |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
Nierenfunktionsstörungen |
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Sehr selten |
Akutes Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.4) |
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Nicht bekannt |
Interstitielle Nephritis und Tubulusnekrosen (siehe Abschnitt 4.4) |
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Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen |
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Sehr häufig |
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Häufig |
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Gelegentlich |
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Selten |
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Sehr selten |
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Nicht bekannt |
Bei Anwendung während der letzten Schwangerschaftswochen kann es zu postnatalen Blutungen bei der Mutter und dem Neugeborenen kommen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
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Sehr häufig |
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häufig |
Fieber |
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Gelegentlich |
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Selten |
Ödeme |
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Sehr selten |
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Nicht bekannt |
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4.9 Überdosierung
Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:
- Übelkeit, Erbrechen (Verfärbung des Mageninhalts), Juckreiz, Schmerzen im gesamten Abdomen, Cholestase
- Haut, Skleren sowie Schleimhäute können eine gelborange Verfärbung aufweisen.
- Andere Ausscheidungen sind möglicherweise verfärbt (Urin, Stuhl).
- Bei extremer Überdosierung kann es zu Unruhe, Dyspnoe, Tachykardie, generalisierten Krämpfen und Atem- sowie Herzstillstand kommen.
Therapie von Intoxikationen
Nach oraler Aufnahme vermutlich toxischer Dosen von Rifampicin ist sofort in geeigneter Weise für eine Eliminierung des Arzneimittels zu sorgen. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch. Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig (siehe Abschnitt 5.2).
Durch Hämo- und Peritonealdialyse ist keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen zu erzielen.
Sofern erforderlich, sind allgemeine supportive Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktion einzuleiten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Ansamycine mit hauptsächlicher Wirkung gegen Mykobakterien.
ATC-Code: J04AB02
Wirkungsweise
Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und somit auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.
Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gelegene Keime erfasst. Das Wirkungsoptimum liegt im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), im sauren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Gewebe) ist die Wirksamkeit geringer.
Der Wirktyp von Rifampicin ist bakterizid bei proliferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Rifampicin zeigt gegenüber Mycobacterium tuberculosis einen konzentrationsabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration ab.
Resistenzmechanismen
Bei Mycobacterium tuberculosis ist die Rifampicinresistenz assoziiert mit Mutationen im rpoB-Gen. Dieses Gen kodiert für die Beta-Untereinheit der DNA-abhängigen bakteriellen RNA-Polymerase. Die Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hochresistenz von Mycobacterium tuberculosis gegen Rifampicin.
Es besteht eine Parallelresistenz mit Rifabutin und weiteren chemisch verwandten Substanzen, nicht mit anderen Antituberkulotika.
Zur Resistenzbestimmung sind neben den etablierten, aber zeitaufwändigen Methoden mit Anzucht auf Fest- und Flüssigmedien molekularbiologische Verfahren verfügbar, die oft schon innerhalb eines Tages erste Hinweise auf eine mögliche Resistenz beiMycobacterium-tuberculosis-Stämmen geben. Diese Testverfahren ermöglichen sowohl die molekulargenetische Identifizierung der Erreger innerhalb des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes als auch die Detektion von Mutationen z. B. im rpoB-Gen, die mit Resistenz gegen Rifampicin assoziiert sind.
Empfindlichkeitsprüfung
Nach DIN entsprechen für Tuberkulosebakterien 32,0 mg/l der niedrigsten Konzentration (oder: kritischen Konzentration) von Rifampicin im Kulturmedium (Löwenstein-Jensen-Nährboden), bei der das Wachstum Resistenz gegen Rifampicin anzeigt. Diese kritische Konzentration liegt über der MHK und entspricht der klinischen Resistenz.
Prävalenz der erworbenen Resistenz
Tuberkulose
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium-tuberculosis-Komplex (u. a. Mycobacterium bovis, Mycobacterium africani, Mycobacterium microti) gegenüber Rifampicin variiert örtlich und im Verlauf der Zeit.
Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 2,3 % im Jahr 2006 (2,4 % im Jahr 2001, 2,3 % im Jahr 2002, 2,4 % im Jahr 2003, 2,7 % im Jahr 2004 und 3,0 % im Jahr 2005) an.
Dies bedeutet, dass die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium-tuberculosis-Komplex üblicherweise empfindlich gegenüber Rifampicin sind. In jedem Fall sollte bei der Wahl des Therapieregimes eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Das halbsynthetische Antibiotikum Rifampicin gehört zur Gruppe der Ansamycine. Es ist gegenüber der Ausgangsverbindung Rifamycin SV durch eine Substitution in der 3-Position des Naphtalin-Grundgerüsts charakterisiert. Hierdurch entsteht aus der nur parenteral anwendbaren Muttersubstanz eine oral verfügbare Verbindung mit verlängerter Halbwertszeit.
Resorption
Rifampicin wird aus dem Gastrointestinaltrakt nahezu vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Rifampicin sinkt von 93 % nach der ersten Einzelgabe auf 68 % nach dreiwöchiger Therapie. Diese Reduktion lässt auf die Induktion eines „First-Pass-Effektes“ schließen.
Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 bis 13 mg/l zu finden. Die Werte können individuell stark schwanken und können außerdem durch Wechselwirkungspartner beeinflusst werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit kann zu einer Reduktion der Cmaxum 25 bis 36 %, der AUC um 6 bis 23 % und einer Verdopplung der Tmaxführen.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 70 bis 90 %. Der Wirkstoff weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20-fach höhere Konzentrationen, in den Nieren bis 5-fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden. Aufgrund seiner guten Lipidlöslichkeit ist Rifampicin beim pH-Wert des Blutes nur zu etwa 25 % negativ ionisiert, womit die schnelle Verteilung aus dem Blutplasma in andere Körperflüssigkeiten und Gewebe teilweise begründet ist.
Im Muskelgewebe können 50 bis70 % und im Knochen 10 bis 20 % der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig veränderten Kaverneninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 bis 85 %), in der Pleuraflüssigkeit (5 bis 40 %), im Sputum (bis zu 20 %) und im Speichel (bis 15 %). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.
Rifampicin passiert die Plazentaschranke und die im Fetalblut erzielten Konzentrationen entsprechen etwa 1/3 der mütterlichen Blutkonzentration. Die Passage der Blut-Milch-Schranke führt zu Konzentrationen, die bei etwa 10 bis 25 % der Blutkonzentration liegen. In der Amnionflüssigkeit tritt ebenfalls eine Anreicherung des Rifampicin auf (siehe Abschnitt 4.6).
Metabolismus
Rifampicin wird beim Menschen in der Leber in 25-Desacetyl-Rifampicin als Hauptmetabolit umgewandelt. Als Ergebnis einer Induktion mikrosomaler Enzyme nimmt die Metabolisierungsrate im Laufe der wiederholten Verabreichung von Rifampicin zu, was zu einer Verschiebung der renalen Exkretion zu Gunsten der biliären Ausscheidung führt. Gleichzeitig verkürzt sich durch diesen Prozess die Serumhalbwertszeit. Die mikrobiologische Aktivität des Hauptmetaboliten ist nicht ausreichend untersucht.
Elimination
Die initiale Halbwertszeit von Rifampicin kann zwischen 3–6–16 Stunden betragen. Sie wird durch den enterohepatischen Kreislauf der Substanz beeinflusst. Durch die oben beschriebene Enzyminduktion nimmt die Halbwertszeit im Verlauf der ersten Behandlungswochen ab. Rifampicin und sein Hauptmetabolit 25-Desacetyl-Rifampicin werden hauptsächlich auf hepato-biliärem Weg ausgeschieden (etwa 70 bis 80 % der totalen Clearance). Etwa 10 bis 15 % der applizierten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, wobei die Anteile an Rifampicin und 25-Desacetyl-Rifampicin gleich hoch sind. Die renale Clearance erreicht etwa 1/8 der glomerulären Filtrationsrate.
Linearität
Rifampicin weist eine nichtlineare Pharmakokinetik auf.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert (siehe Abschnitt 4.2).
Bei leichten Leberfunktionseinschränkungen kann mit Rifampicin unter Kontrolle der Rifampicin-Serumspiegel sowie engmaschiger Kontrolle der Leberfunktion therapiert werden (siehe Abschnitt 4.2und 4.4). Bei stärkeren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion
Die Elimination von Rifampicin wird durch Funktionsstörungen der Niere nicht beeinträchtigt. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Dialysierbarkeit
Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeutsame Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen erzielt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.
Mutagenität/Kanzerogenität
Rifampicin war negativ in bakteriellen Tests zur Genotoxizität. In–vitro-Tests an Human- und anderen Säugerzellen ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse, ebenso bisher durchgeführte In-vivo-Tests. Das mutagene Potenzial von Rifampicin kann auf der Grundlage von bisher durchgeführten Studien nicht abschließend beurteilt werden.
Lebenszeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine relevanten Hinweise hinsichtlich eines karzinogenen Potenzials von Rifampicin.
Reproduktionstoxizität
In diesbezüglichen Studien traten bei Ratten ab 100 mg/kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anencephalie, Gaumenspalten).
Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Alle Wirkstärken enthalten:
Antischaumemulsion (USP),
Calciumstearat (Ph. Eur.),
Carmellose-Natrium,
Carnaubawachs,
Cetylpalmitat (Ph. Eur.),
Glucose-Monohydrat (Ph. Eur.),
Hartparaffin,
Hypromellose,
Maisstärke,
Mikrokristalline Cellulose
Natriumdodecylsulfat,
Povidon,
Natives Rizinusöl,
Schellack,
Siliciumdioxid,
Sucrose,
Talkum,
Titandioxid (E171),
Gebleichtes Wachs.
Rifa 150 mg; Rifa 300 mg und Rifa 450 mg enthalten zusätzlich:
Eisen(III)-oxid (E 172).
Rifa 150 mg und Rifa 300 mg enthalten zusätzlich:
Lactose-Monohydrat,
Macrogol 6000,
Propylenglycol.
Rifa 150 mg und Rifa 600 mg enthalten zusätzlich:
Hochdisperses Siliciumdioxid.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Rifa 150 mg:
Originalpackungen mit 50 und 100 überzogenen Tabletten
Rifa 300 mg:
Originalpackungen mit 50 und 100 überzogenen Tabletten
Klinikpackung mit 250 überzogenen Tabletten
Rifa 450 mg:
Originalpackungen mit 30 und 100 überzogenen Tabletten
Klinikpackung mit 120 überzogenen Tabletten
Rifa 600 mg:
Originalpackungen mit 30 und 100 überzogenen Tabletten
Klinikpackung mit 120 überzogenen Tabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
Grünenthal GmbH
52099 Aachen
Tel.: 0241 569-1111
Fax: 0241 569-1112
E-Mail: service@grunenthal.com
8. Zulassungsnummern
512.02.00
512.03.00
512.00.00
512.01.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
Rifa 150 mg / Rifa 300 mg:
07.03.1994 (Verlängerung der Zulassung)
Rifa 450 mg / Rifa 600 mg:
12.03.1979 (Erteilung der Zulassung)
10. Stand der Information
06/2009
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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