Document: 10.04.2008   Fachinformation (deutsch) change

• 08.07.2009   Fachinformation (deutsch)
• 10.04.2008   Fachinformation (deutsch)

---

^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Rifa 150 mg, überzogene Tabletten

Rifa 300 mg, überzogene Tabletten

Rifa 450 mg, überzogene Tabletten

Rifa 600 mg, überzogene Tabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rifampicin

Rifa 150 mg:

1 überzogene Tablette enthält 150 mg Rifampicin

Rifa 300 mg:

1 überzogene Tablette enthält 300 mg Rifampicin

Rifa 450 mg:

1 überzogene Tablette enthält 450 mg Rifampicin

Rifa 600 mg:

1 überzogene Tablette enthält 600 mg Rifampicin

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Überzogene Tablette

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung aller Formen der Tuberkulose mit Erregerempfindlichkeit gegen Rifampicin, immer in Kombination mit weiteren gegen die Tuberkuloseerreger wirksamen Chemotherapeutika.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Rifampicin wird zur Therapie der Tuberkulose im Rahmen der Standardtherapie (siehe unten, „Dauer der Anwendung“) oder in anderen Kombinationsregimen in folgender Dosierung eingesetzt:

Altersgruppe	Tagesdosis in mg/kg KG	Zur Beachtung
Erwachsene und Kinder über 12 Jahre	10	Die Tagesdosis bei Erwachsenen soll nicht unter 450 mg liegen und 600 mg nicht über­schreiten
Kinder von 6 - 12 Jahren	10 - 20	Bei langfristiger Therapie der Tuberkulose sollen 450 mg pro Tag nicht überschritten werden.

Kinder

Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg ist als feste orale Darreichungsform nicht für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren geeignet.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion:

Bei zwingender Therapieindikation ist unter Kontrolle der Leberparameter i.S. gemäß den geltenden Richtlinien zur Tuberkulosebehandlung der Fachgesellschaften zu verfahren: einschleichende Dosierung, d.h. Steigerung von 75 mg/d auf 450-600 mg/d in 3-7 Tagen (Erwachsene).

Bei stärker eingeschränkter Leberfunktion ist Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.4).

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg unter der Voraussetzung, dass die Leberfunktion normal ist, ohne Dosisanpassung verabreicht werden. Dies gilt auch für Dialysepatienten.

Dosisanpassung bei Wiederaufnahme der Therapie:

Der Wiederbeginn der Gabe von Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg nach einer Thera­pieunterbrechung sollte einschleichend erfolgen. Am 1. Tag wird bei Erwachsenen mit 150 mg behandelt, dann auf 300 mg am 2. Tag und auf 450 mg am 3. Tag gestei­gert. Ab dem 4. Tag ist die Behandlung in der üblichen Dosierung fortzusetzen. Kontrolle der Nierenfunktion und evtl. Gabe von Corticoiden sind empfehlenswert (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Um eine optimale Resorption zu gewährleisten wird empfohlen, Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg auf nüchternen Magen, d. h. mindestens eine halbe Stunde vor oder 2 Stunden nach der Mahlzeit mit Flüssigkeit einzunehmen. Bei eventueller Magenunverträglichkeit kann die Gabe auch nach einer leichten Mahlzeit erfolgen, ohne dass dadurch die Wirksamkeit wesentlich beeinträchtigt wird.

Die Tagesgesamtdosis von Rifampicin wird zur Tuberkulosetherapie in der Regel in einer morgendlichen Einmalgabe zusammen mit den weiteren Kombinationspartnern verabreicht.

Dauer der Anwendung

Im Rahmen der Standardtherapie (Dauer: 6 Monate) wird Rifampicin über die gesamte Dauer von 6 Monaten gegeben. In der Initialphase (2 Monate) wird es mit Isoniazid, Pyrazinamid und gegebenenfalls mit Ethambutol oder Streptomycin, in der viermonatigen Stabilisierungsphase mit Isoniazid allein kombiniert.

Alle anderen Therapieregime der Tuberkulose, in denen dem Ergebnis der Resistenztestung entsprechend die Kombinationspartner von Rifampicin modifiziert werden müssen oder in denen Rifampicin aus anderen - z.B. Verträglichkeitsgründen - nicht über den gesamten Therapiezeitraum gegeben werden kann, müssen in unterschiedlichem Ausmaß verlängert werden.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen Rifampicin, gegen andere Rifamycine sowie gegen sonstige Bestandteile des Arzneimittels.

- Schwere Leberfunktionsstörungen wie Verschlussikterus, Hepatits, Leberzirrhose.

- Gleichzeitige Therapie mit den Proteinaseinhibitoren Amprenavir, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Saquinavir – mit wie auch ohne Ritonavir - oder mit Tipranavir (siehe Abschnitt 4.5).

- Gleichzeitige Therapie mit den Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern Delavirdin oder mit Nevirapin (siehe Abschnitt 4.5)

- Porphyrie (siehe Abschnitt 4.4)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung.

Auch bei leichteren Leberfunktionsstörungen (siehe Richtlinien zur Tuberkulosebehandlung der Fachgesellschaften) und/oder Alkoholikern darf Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg nur mit besonderer Vorsicht und unter strenger Nutzen-Risiko-Abschätzung angewen­det werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Wiederaufnahme einer Rifampicin-Behandlung nach kurzer oder längerer Unterbrechung kann eine hyper­ergische Sofortreaktionmit grippeähnlichen Symptomen (Flu-Syndrom )bis hin zu Schock oder Nierenversagen eintreten. Deshalb wird dringend empfohlen, bei Wiederaufnahme nach Unterbrechung und bei Wiederholung Rifampicin einschleichend zu dosieren (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Beim Auftreten schwerwiegender Komplikationen wie Thrombozytopenie, Purpura, hämolytischer Anämie, Dyspnoe, asthmaartigen Anfällen, Schock und Nierenversagen (siehe Abschnitt 4.8) ist Rifampicin sofort und endgültig abzusetzen.

Bei leichten Überempfindlichkeitsreaktionen ist nach Unterbrechung der Therapie und Rückgang der Symptome ebenfalls unter Beachtung der einschleichenden Dosierung eine Weiterbehandlung möglich (siehe Abschnitt 4.2 unter „Dosisanpassung“).

Rifampicin hat eine enzyminduzierende Wirkung. Durch Störung der Porphyrinsynthese (Defekt der Uroporphyrinogen-Decarboxylase, Aktivierung der Uroporphyrinogen-I-Synthetase ) kann eine Porphyria cutanea tarda ausgelöst werden, bei der hinsichtlich der Symptomatik eine Photodermatose im Vordergrund steht. Bei Patienten mit Porphyrie kann die Aktivierung der Delta-Aminolaevulinsäure-Synthetase zur akuten Manifestation der Porphyrie führen. In diesen Fällen ist Rifa 150 mg/ Rifa 300 mg/ Rifa 450 mg/ Rifa 600 mg/ sofort abzusetzen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Beim Auftreten von schweren, wässrigen Durchfällen während oder nach der Therapie, die mit Fieber oder Bauchschmerzen einhergehen können, ist an eine Antibiotika bedingte pseudomembranöse Enterokolitis (siehe Abschnitt 4.8) zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen sehr seltenen (< 1/10.000) Fällen ist Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten, z. B. Vancomycin oral, 4 x 250 mg täglich. Peristaltikhemmende Mittel sind kontraindiziert.

Rifampicin der Wirkstoff von Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg hat eine intensiv bräunlich-rote Eigenfarbe, wodurch es nach Einnahme des Arzneimittels mit diesem Wirkstoff zu einer Verfärbung von Körperflüssigkeiten wie Speichel, Schweiß, Tränenflüssigkeit und der Ausscheidungsprodukte Urin und Stuhl kommt. Hierdurch kann es auch zu einer dauerhaften gelb-orangen Verfärbung von weichen Kontaktlinsen kommen.

Kontrolle der Leberfunktion:

Bei einer Therapie mit Rifampicin lässt sich in etwa 5 - 20 % der Patienten ein Transaminasenanstieg feststellen. Oft kommt es trotz Fortsetzung der Therapie wieder zur Normalisierung der Werte. Bei Zunahme der Transaminasen über 100 U/l, Anstieg der Bilirubinkonzen­tration oder entsprechender klinischer Symptomatik ist sofortiges Absetzen des Rifampicins geboten, da tödliche Leberdystrophien beobachtet worden sind. Wegen der hepatotoxischen Nebenwirkungen sind unter jeder Thera­pie mit Rifampicin regelmäßige Bilirubin- und Leber­enzymkontrollen notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

Kontrollen von Nierenfunktion und Blutbild:

Auch eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion (z. B. Serumkreatinin-Bestimmung) ist, vor allem bei längerfristiger Anwendung von Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg, erforderlich.

Regelmäßige Blutbildkontrollen müssen ebenfalls durchgeführt werden.

Dosisanpassung von anderen Arzneimitteln:

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneistoffen und vor allem bei Arzneistoffen mit enger therapeutischer Breite, die unter Rifampicineinfluss verstärkt metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.5), ist nach Beginn oder nach Absetzen einer Rifampicin-Therapie die Höhe der Dosierung dieser Stoffe zu überprüfen und gegebenenfalls anzupassen.

Die gleichzeitige Anwendung von Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg und folgenden Wirkstoffen wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5): Adsorbentien, Amprenavir; Azathioprin, Brotizolam,Chinin, Cyclosporin, Cotrimoxazol, Everolimus, Halothan, Mefloquin, Paracetamol, Praziquantel und Risperidon.

Kontrazeption:

Während er Behandlung mit Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg wird die alleinige Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva zur Schwangerschaftsverhütung nicht empfohlen. Um eine Schwangerschaft sicher zu verhindern, müssen nicht-hormonelle Kontrazeptionsmaßnahmen zusätzlich zu den hormonellen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Um die Entwicklung und die Verbreitung von Mykobakterienstämmen mit Resistenzen gegen Antituberkulotika, im vorliegenden Fall mit Rifampicinresistenz zu ver­hindern, ist –wie alle anderen Antituberkulotika- auch Rifampicin immer mit mindestens einem weiteren Antibiotikum/Chemotherapeutikum zu kombinieren.

Rifa 150 mg/Rifa 300 mg

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Rifa 150 mg/300 mg nicht einnehmen.

Rifa 450 mg/Rifa 600 mg

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose–Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Rifa 450 mg/600 mg nicht einnehmen.

Wirkung von Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg auf andere Arzneistoffe:

Allgemeines

Rifampicin kann sowohl das arzneimittelabbauende System der Leber (Cytochrom-P-450-System) als auch Transportproteine (P-Glykoproteine), die den transmembranären Transport von Arzneimitteln bewerkstelligen, induzieren. Durch die Induktion arzneimittelabbauender Enzyme erhöht sich die Clearance eines gleichzeitig gegebenen Arzneimittels. Die Induktion von Transportproteinen bewirkt, dass Arzneistoffe, die das Zellinnere erreicht haben, in einem gerichteten Transport wieder aus der Zelle eliminiert werden. Beides kann zur Folge haben, dass bei Verabreichung normaler Dosen anderer Arzneimittel deren Wirkung vermindert und verkürzt sein kann. Rifampicin kann darüber hinaus die Wirkspiegel anderer Arzneimittel durch Beeinflussung der Glucuronyltransferase herabsetzen.

Tabelle 1: Wirkungen folgender Arzneistoffe oder Arzneistoffgruppen auf Rifampicin

Arzneistoffgruppe oder Arzneistoff	)	Fußnote	Klinische Konsequenz
Adsorbentien: Aktivkohle	Resorption ▼	3	(siehe Abschnitt 4.9)
Cotrimoxazol (Trimethoprim/ Sulfamethoxazol)	Clearance ▼, Serumkonzentration und AUC ▲ Cmax ▲	3	Hepatotoxizität ▲ ,die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4)
Antazida Hydrotalcid, Magaldrat, Aluminium-/Magnesiumhydroxid	Resorption ▼
Atovaquon	Serumkonzentration ▲
Ciprofloxacin	Halbwertszeit ▲
Probenecid	Serumkonzentration ▲

¹ Wirksamkeit nicht gewährleistet, keine ausreichende Daten verfügbar.

² Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

³ Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

⁴ Wirksamkeit nicht gewährleistet, Wirksamkeit muss überwacht werden an Hand klinischer Parameter, Drug monitoring, apparativer Kontrollen

⁵Dosisanpassung

⁶ Sicherheit nicht gewährleistet, das Auftreten zusätzlicher Risiken muss überwacht werden

Tabelle 2: Wirkungen von Rifampicin auf folgende Arzneistoffe oder Arzneistoffgruppen

Arzneistoffgruppe oder Arzneistoff	Mechanismus	Fußnote	Klinische Konsequenz
Non-Nucleosidische Reverse-Transkrip­tase-Hemmer Delavirdin Nevirapin Efavirenz	Plasmakonzentration, AUC ▼ Erhöhte Variabilität der Plasmakonzentrationen.	2 2 4, 5	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert, siehe Abschnitt 4.3
Proteaseinhibitoren Allgemeiner Hinweis Atazanavir, Indinavir Nelfinavir Ritonavir und Saquinavir Lopinavir Amprenavir	Plasmakonzentration, AUC ▼ Plasmakonzentration, AUC ▼ Für jede Substanz: Plasmakonzentration, AUC ▼ Plasmakonzentration▼ AUC ▼	2 2 2 2 2 2 2	Die gleichzeitige Therapie von Rifampicin mit Protea­seinhibitoren (sowohl in Form von Monoarzneimit­teln als auch fixer Kombi­nationen) kann auf Grund der CytochromP450-Stoff­wechselaktivität beider Partner zu einer Reduktion der Plasmakonzentration und somit der AUC der Proteaseinhibitoren mit der Folge eines Versagens der antiviralen Therapie und gleichzeitig zu einer Erhö­hung des Potenzials für eine Lebertoxizität unter­schiedlichen Ausmaßes für die einzelnen Substanzen und deren Kombinationen führen (siehe Abschnitt 4.3). Reduktion der AUC um 92% (siehe Abschnitt 4.3). Reduktion der AUC um 82%. (siehe Abschnitt 4.3) Lebertoxizität ▲ bei gemeinsamer Einnahme beider Substanzen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin mit der Kombination aus Ritonavir und Saquinavir ist kontraindiziert (siehe 4.3). Reduktion der AUC um 35 bzw. 80%. (siehe Abschnitt 4.3) Reduktion der Plasmakonzentration von Lopinavir um 90% bei gleichzeitiger Gabe einer Kombination aus Lopinavir / Ritonavir und Rifampicin (siehe Abschnitt 4.3) Reduktion der AUC um 82%. Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Analgetika (Non-Opi­oide) Paracetamol		3, 5	Hepatotoxizität ▲,die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4)
Anthelmintika Praziquantel	Serumkonzentration ▼	3	Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4)
Antimalariamittel Atovaquon Chinin Mefloquin	Serumkonzentration ▼ Clearance ▲, AUC ▼	3 3	Wirkung ▼, die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Benzodiazepine und Analoga Brotizolam Diazepam, Midazolam Buspiron	Plasmakonzentration, AUC ▼ Metabolische Clearance ▲ Plasmakonzentration, AUC, Halbwertszeit,	3	Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wirkung▼
Hormonale Kontrazeptiva (mit Norethisteron, Mestranol und Ethinylestradiol)	Wirkung ▼	3	Zusätzliche nichthormonelle Verhütungsmethoden werden empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Immunsuppressiva Azathioprin, Cyclosporin Everolimus Mycophenolat	Serumkonzentration, AUC ▼, Clearance ▲ AUC ▼	1,3 3	Wirksamkeit ▼, Risiko der Transplantat-Abstoßung, die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4) Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4.
Narkosemittel Halothan Propafenon		3	Hepatotoxizität ▲, die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Neuroleptika Haloperidol Risperidon	Serumkonzentration ▼ Plasmakonzentration ▼	3	Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. (siehe Abschnitt 4.4).
ACE-Hemmer Enalapril	Serumkonzentration ▼
Alpha-1-Antagonisten Bunazosin	Plasmakonzentration, AUC ▼	1
Antiarrhythmika Chinidin, Disopyramid, Mexiletin Propafenon	Plasmakonzentration, AUC ▼	5	Wirkung ▼, eine Herzrhythmuskon­trolle ist angezeigt
Antiasthmatika Theophyllin	Serumkonzentration ▼, Clearance ▲	6	Regelmäßige Kontrollen der Theophyllinspiegel sind erforder­lich, insbesondere nach Absetzen der Rifampicin-Therapie
Antibiotika Doxycyclin, Chlorampenicol, Clarithromycin Linezolid, Metronidazol Moxifloxacin	Serumkonzentration ▼ Plasmakonzentration ▼ AUC ▼, Halbwertszeit ▼ Plasmakonzentration ▼ bei intermittierender Gabe von Rifampicin	1 1
Antidepressiva Amitryptilin, Nortryptilin	Serumkonzentration ▼
Antidiabetika Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid) Rosiglitazon Pioglitazon Gliclazid Repaglinid Glimepirid, Nateglinid	Metabolisierung ▲ Metabolisierung ▲ Plasmakonzentration ▼ AUC ▼, Clearance ▲ AUC ▼ AUC ▼, Halbwertszeit ▼	1 1 1 4	Wirkung ▼ Wirkung ▼ Wirkung ▼ Wirkung ▼, vor allem nach nicht gleichzeitiger Gabe
Antiemetika Ondansetron	Serumkonzentration ▼	1
Antiepileptika Phenytoin Lamotrigin	Clearance ▲ AUC ▼, Clearance ▲, Halbwertszeit▼	1
Antilepramittel Dapson	Ausscheidung ▲		.
Antimykotika Fluconazol. Itraconazol, Ketoconazol Caspofungin	Serumkonzentration ▼ Serumkonzentration im Steady State ▼		.
Antiöstrogene Tamoxifen, Toremifen	Serumkonzentration ▼	1, 5
Antirheumatika Celecoxib Etoricoxib Diclofenac	Plasmakonzentration ▼ Plasmakonzentration, AUC ▼ Plasmakonzentration, AUC ▼, Cmax	4
Antituberkulotika Isoniazid	Hepatotoxische Metaboliten ▲	6	Trifft vor allem auf Langsamacetylierer zu. Kontrollen sindbei unterernährten Patienten und bei Patienten mit vorgeschädigter Leber erforderlich.
Angiotensin-Antagonisten Losartan	Serumkonzentration ▼ AUC ▼, t1/2 ▼, Clearance ▲
Barbiturate Hexobarbital	Metabolische Clearance ▲
Betablocker Atenolol Bisoprolol, Carvedilol, Metoprolol, Propranolol Celiprolol Talinolol	Plasmakonzentration, AUC ▼ Serumkonzentration ▼ Plasmakonzentration ▼ Serumkonzentration, AUC ▼
Calciumantangonisten Diltiazem, Nifedipin, Verapamil Nilvadipin	AUC ▼	4	Wirkung ▼ Wirkung ▼
Corticosteroide, (z.B. Cortison Hydrocortison Fludrocortison Prednison Prednisolon Methylprednisolon)	Wirksamkeit ▼		Bei bestehendem Morbus Addison besteht die Gefahr einer Addison-Krise
Cumarine Phenprocoumon, Warfarin		4	Wirksamkeit ▼, engmaschige Kontrolle der Quickwerte, insbesondere auch am Ende der Rifampicin-Therapie erforderlich.
Endothelinantagonisten Bosentan	Plasmakonzentration, AUC ▼	1
H1-Antihistaminika Fexofenadin	Serumkonzentration ▼, Clearance ▲
H2-Rezeptorantagonisten Cimetidin Ranitidin	Serumkonzentration, AUC ▼		Wirksamkeit ▼
Herzglykoside Digitoxin Digoxin	Serumkonzentration ▼ Serumkonzentration ▼		Vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Hypnotika Zolpidem, Zopiclon Zaleplon	Serumkonzentration ▼ AUC ▼	1
Lipidsenker Clofibrat, Simvastatin Atorvastatin, Pravastatin Etezimib	Serumkonzentration ▼ Serumkonzentration ▼ Plasmakonzentration, AUC ▼ Serumkonzentration ▲	1 5	Wirkung ▼ Wirkung ▼
Lokalanästhetika Ropivacain	AUC ▼, Clearance ▲
Muskelrelaxantien Tizanidin	Serumkonzentration ▼
Nucleosidische Re­verse-Transkriptase-Hemmer Zidovudin	Plasmakonzentration ▼ AUC ▼
Opioidanalgetika Fentanyl Methadon Morphin	Metabolische Clearance ▲ Serumkonzentration ▼		Gefahr der Entzugssymptomatik
Vitamin D	Serumkonzentration ▼
Zytostatika Ifosfamid Imatinib	AUC ▼, Clearance ▲ Plasmakonzentration, AUC ▼, Clearance ▲

¹ Wirksamkeit nicht gewährleistet, keine ausreichende Daten verfügbar.

² Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert

³ Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

⁴ Wirksamkeit nicht gewährleistet, Wirksamkeit muss überwacht werden an Hand klinischer Parameter, Drug monitoring, apparativer Kontrollen

⁵Dosisanpassung

⁶ Sicherheit nicht gewährleistet, das Auftreten zusätzlicher Risiken muss überwacht werden

▲: Steigt

▼: Sinkt

AUC: Fläche unter der Kurve

Für folgende Substanzen wurde eine Abschwächung der Wirkung durch Rifampicin in einem Einzelfall beschrieben: Citalopram, Sertralin, Tacrolimus, Clozapin, Levothyroxin, Amiodaron.

Ketoconazol führte in einem Einzelfall zu einer erniedrigten Rifampicin-Serumkonzentration.

Diagnosemittel:

Rifampicin der Wirkstoff aus Rifa 150 mg kann die Gallenausscheidung von Röntgenkontrastmit­teln, die für die Gallenblasenuntersuchung verwendet werden verzögern.

Laborwerte

Mikrobiologische Bestimmungen von Vitamin B12 und Folsäure sind nicht verwertbar.

Rifampicin kann kompetitiv die Bromsulfophtaleinausscheidung hemmen und damit eine Leberfunktionsstörung vortäuschen. Der Bromsulfophtalein-Test zur Prüfung der exkretorischen Leberfunktion kann daher während der Therapie mit Rifampicin nicht angewandt werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption

Während der Therapie mit Rifampicin muss das Eintreten einer Schwangerschaft vermieden und daher eine sichere Kontrazeption bestehen/durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Rifampicin passiert die Plazenta, wobei die Konzen­trationen im Fetus ca. 12 - 33 % der maternalen Blutkonzentration beträgt. Aufgrund einer ver­zögerten Elimination können in der Amnionsflüssig­keit höhere Konzentrationen als im maternalen Blut bestehen.

Die Angaben in der Literatur über die Teratogenität beim Menschen sind widersprüchlich. Die Beurteilung des teratogenen Risikos wird zusätzlich dadurch erschwert, dass Rifampicin meist in Kombination mit anderen Tuberkulostatika eingesetzt wird. Bisher sind 14 Fehlbildungsfälle bei 117 in den ersten 4 Schwangerschaftsmonaten exponierten Mutter-Kind-Paaren dokumentiert. Bei Neugeborenen wurden ver­mehrt Hyperprothrombinämien oder Blutungstendenzen beobachtet. Im Tierversuch wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Bei einer bereits bestehenden Schwangerschaft darf Rifampicin während des ersten Trimenons nur bei unbedingter Notwendigkeit verordnet werden, da eine Erhöhung des Fehlbildungsrisikos nicht auszu­schließen ist. Im zweiten und dritten Trimenon darf Rifampicin nur nach strenger Nutzen/Risiko-Abwägung angewendet werden.

Bei Anwendung in den letzten Wochen der Schwanger­schaft kann Rifampicin zu einer erhöhten Blutungs­neigung bei Mutter und Neugeborenem führen, weshalb Vitamin K-Gaben erforderlich sein können.

Stillzeit

Rifampicin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Bei einer erforderlichen Behandlung in der Stillzeit ist abzustillen

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch durch möglicherweise auftretende Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärkten Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Folgende Nebenwirkungen sind aufgetreten:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Häufig: Flu-Syndrom (Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbrechen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen, allgemeines Schwächegefühl, siehe „Besondere Hinweise“).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Selten: Eosinophilie, Leukopenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie, hämolytische Anämie (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Selten: anaphylaktischer Schock.

Sehr selten: Lupus-ähnliches Syndrom (Fieber, Schwächegefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen, Auftreten antinukleärer Antikörper).

Endokrine Erkrankungen:

Selten: Addison-Krise bei Addison-Patienten.

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr selten: Verwirrtheit, Psychosen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr selten: Ataxie, Konzentrationsunfähigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Schmerzen und Taubheitsgefühl in den Extremitäten.

Augenerkrankungen:

Selten: Sehstörungen, Visusverlust, Optikusneuritis.

Nicht bekannt: Bräunlich-rote Verfärbung der Tränenflüssigkeit, von weichen Kontaktlinsen (siehe Abschnitt 4.4).

Gefässerkrankungen:

Selten: Blutdruckabfall.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinum:

Selten: Atemnot, Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Appetitlosigkeit, Abdominalbeschwerden, Magenschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Durchfall.

Sehr selten: Pseudomembranöse Enterokolitis (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen:

Sehr häufig: Erhöhung von SGOT, SGPT, AP, Gamma-Glutamyltranspeptidase.

Gelegentlich: Ikterus, Hepatomegalie.

Selten: Erhöhung von Bilirubin.

Sehr selten: Akute Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Erythema exsudativum multiforme, Pruritus, Urtikaria.

Sehr selten: Toxische epidermale Nekrolyse, exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom, Porphyrie (Porphyria. cutanea tarda, siehe Abschnitt 4.4).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Fieber.

Selten: Ödeme.

Sehr selten: Müdigkeit, Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Selten: Nierenfunktionsstörungen.

Sehr selten: Akutes Nierenversagen infolge einer tubulären Nekrose oder akuten interstitiellen Nephritis.

Erkrankung der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Selten: Menstruationsstörungen.

Untersuchungen:

Selten: Schock.

Besondere Hinweise:

Fast ausschließlich bei intermittierender bzw. nach nicht regelmäßiger Rifampicin-Einnahme und hier wiederum umso häufiger, je höher die einzelnen Do­sen und je länger das dazwischenliegende Intervall waren, wurde das sogenannte "Flu-Syndrom" beobach­tet. Das "Flu-Syndrom" äußert sich in Symptomen wie Fieber, Schüttelfrost, Exanthem, Übelkeit, Erbre­chen, Muskel- und Gelenkschmerzen, Kopfschmerzen und allgemeinem Schwächegefühl. Es tritt meist 3 - 6 Monate nach Beginn einer in­termittierenden Therapie auf. Die Symptome treten 1 - 2 Stunden nach der Einnahme auf und dauern bis zu 8 Stunden an. Das "Flu-Syndrom" kann in fast allen Fällen durch Wechsel von der intermittieren­den auf die tägliche Rifampicin-Gabe zum Verschwin­den gebracht werden. Dabei wird mit einer ein­schleichenden Tagesdosis von 50 - 150 mg begonnen und dann sukzessiv (z. B. um 50 - 150 mg täglich) bis zur gewünschten Dosis gesteigert. Corticoid-Schutz kann nützlich sein.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Folgende Symptome sind nach akuter Überdosierung beschrieben worden:

- Übelkeit, Erbrechen (Verfärbung des Mageninhalts), Juckreiz, Schmerzen im gesamten Abdomen, Cholestase

- Haut, Skleren sowie Schleimhäute können eine gelb-orange Verfärbung aufweisen

- bei extremer Überdosierung kann es zu Unruhe, Dyspnoe, Tachykardie, generalisierten Krämpfen und Atem- sowie Herzstillstand kommen. Bei einem 26jährigen Mann wurde z. B. Herz- und Atemstill­stand nach oraler Aufnahme einer Gesamtdosis von 60 g Rifampicin beobachtet, während in einem anderen Fall 9 g Rifampicin unter Auftreten flüchtiger Reaktionen wie Cholestase ohne Spätfolgen toleriert wurden.

Therapie einer Überdosierung

Nach oraler Aufnahme voraussichtlich toxischer Dosen von Rifa 150 mg/300 mg/450 mg/600 mg ist bei nicht bewusstseinsgetrübten Patienten eine Magenspülung mit Wasser unter Zusatz von reichlich Aktivkohle durchzu­führen. Als Laxans empfiehlt sich die anschließende Gabe von 1 - 2 Esslöffel Natrium­sulfat in 250 - 500 ml lauwarmem Wasser. Die weitere Behandlung erfolgt symptomatisch.

Kontrollen der Leberfunktion und des Blutbildes sind notwendig. Eventuell sind allgemeine supportive Maßnahmen zur Erhaltung der vitalen Funktion angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ansamycin-Antibiotikum, Tuberkulosemittel

ATC-Code: J04AB02

Wirkungsweise:

Rifampicin ist ein halbsynthetisches Antibiotikum aus der Rifamycin-Gruppe. Der Wirkungsmechanismus beruht auf der Bindung an die bakterielle RNA-Polymerase und somit auf der Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese.

Es werden sowohl intra- als auch extrazellulär gele­gene Keime erfasst. Es wirkt am besten im neutralen oder alkalischen Milieu (meist extrazellulär), weniger gut im sauren Bereich (intrazellulär oder in käsigem Ge­webe).

Der Wirktyp von Rifampicin ist bakterizid bei proli­ferierenden Keimen mit deutlich weniger Aktivität bei ruhenden Keimen. Das Wirkungsspektrum von Rifampicin umfasst die Erreger der Tuberkulose: Mycobacterium tuberculosis,Mycobacterium bovis, Mycobacterium africaniund weitere Mitglieder des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes, nicht-tuberkulöse Mykobakterien und andere Bakterienspezies.

Obwohl Rifampicin auch gegen nicht-mykobakterielle Erreger anderer als im Abschnitt "Anwendungsgebiete" aufgeführter Infektionen wirkt, sollte es zur Therapie dieser Infektionserkrankungen nur in begründeten Ausnahmefällen und ebenfalls nur im Rahmen einer Kombinationstherapie eingesetzt werden, um die Resistenzsituation gegenüber Rifampicin nicht zu verschlechtern.Für das vorliegende Arzneimittel wird ausschließlich die Therapie aller Formen der Tuberkulose beansprucht.

Beziehung zwischen Pharmakokinatik und Pharmakodynamik:

Rifampicin zeigt gegenüber M. tuberculosis einen konzentrationsabhängigen bakteriziden Effekt. Das Ausmaß der Bakterizidie hängt im Wesentlichen von dem Quotienten aus AUC (Area under the curve; Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve) und der minimalen Hemmkonzentration ab.

Resistenzmechanismen

Bei M. tuberculosis ist die Rifampicinresistenz assoziiert mit Mutationen im rpoB-Gen. Dieses Gen kodiert für die Beta-Untereinheit der DNA-abhängigen bakteriellen RNA-Polymerase. Die Mutation dieses Gens führt zur Einschritt-Hoch­resistenz von M. tuberculosis gegen Rifampicin.

Es besteht eine Parallelresistenz mit Rifabutin und weiteren chemisch verwandten Substanzen, nicht mit anderen Tuberkulostatika.

Durch Monotherapie wird eine rasche Resistenzentwicklung (Einstufen-Resistenz) bei Mykobakterien und auch bei anderen Erregern hervorgerufen.

Empfindlichkeitsprüfung

Als Referenzmethode gilt die Proportionsmethode auf Löwenstein-Jensen-Nährboden. Entsprechend der in DIN 58 943 beschriebenen Variante der Proportionsmethode gilt ein Stamm als empfindlich, wenn auf dem Löwenstein-Jensen Nährboden mit der kritischen Rifampicin-Konzentration von 32 mg/l kein Wachstum zu beobachten ist.

Prävalenz der erworbenen Resistenz:

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz für die Erreger der Tuberkulose gegenüber Rifampicin variiert örtlich und im Verlauf der Zeit.

Basierend auf den Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz gibt das Robert-Koch-Institut für Deutschland Resistenzraten von 3,0% im Jahr 2005 (2,4% im Jahr 2001, 2,3% im Jahr 2002, 2,4% im Jahr 2003, 2,7% im Jahr 2004) an.

Dies bedeutet, dass die Erreger der Tuberkuloseerkrankung mit Mycobacterium tuberculosis als dem am häufigsten angetroffenen und gemeldeten Erreger aus dem Mycobacterium tuberculosis-Komplex üblicherweise empfindlich gegenüber Rifampicin sind. Bei der Behandlung der Tuberkulose sollte immer eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die enterale Resorption ist nahezu vollständig. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Rifampicin sinkt von 93% nach der ersten Einzelgabe auf 68% nach dreiwöchiger Therapie. Diese Reduktion lässt auf die Induktion eines „First-Pass Effektes“ schließen.

Zwei Stunden nach oraler Gabe von 450 mg Rifampicin sind maximale Konzentrationen im Serum von 5 – 13 mg/l zu finden. Die Werte können individuell stark schwanken.

Die gleichzeitige Einnahme einer fettreichen Mahlzeit kann zu einer Reduktion der C_maxum 25 – 36%, der AUC um 6 – 23% und einer Verdopplung der T_maxführen.

Verteilung:

Die Proteinbindung beträgt ca. 70 - 90 %.

Rifampicin weist eine gute Zell- und Gewebepenetration auf, die sich in dem hohen Verteilungsvolumen von über 1 l/kg widerspiegelt. In der Leber sind bis über 20fach höhere Konzentrationen als im Serum zu finden und in den Nieren bis 5fach höhere Konzentrationen. Im Muskelgewebe können 50 - 70% und in Knochen 10 - 20% der Serumkonzentration erreicht werden. Im käsig ver­änderten Kaverninhalt bleiben die Konzentrationen unterhalb der Serumwerte. Geringere Konzentrationen als im Serum finden sich im Liquor cerebrospinalis (10 - 85%), in der Pleura-Flüssigkeit (5 - 40%), im Sputum (bis zu 20%) und im Speichel (bis 15%). In Schweiß und Tränen ist Rifampicin nur in Spuren nachweisbar.

.

Halbwertzeit und Metabolismus

Durch den enterohepatischen Kreislauf wird die Halb­wertzeit von Rifampicin beeinflusst. Es werden initiale Halbwertzeiten von 3 - 6 - 16 Stunden angegeben. Sie nehmen im Verlauf der ersten Behandlungswochen durch Induktion des eigenen Metabolismus ab. Als Haupt­metabolit (25-Desacetyl-Rifampicin) werden 15 - 50 % des Rifam­picins über die Galle ausgeschieden. Die mikrobiolo­gische Aktivität dieses Metaboliten des Rifampicins ist nicht ausreichend untersucht.

Elimination

Rifampicin wird überwiegend über die Galle, hauptsächlich in Form des Metaboliten Desacetylrifampicin ausgeschieden. Dosisabhängig werden darüber hinaus bis zu 30% des verabreichten Rifampicins im Urin ausgeschieden

Besondere Patientengruppen

Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertzeit verlängert. Eine Voraussage über den Anstieg kann aber auf der Basis von Leberenzymwerten im Serum (z.B. SGOT, SGPT) allein nicht gemacht werden, weshalb eventuell ein Check der Rifampicin Serumspiegel empfehlenswert ist.

Bei leichten Leberfunktionseinschränkungen kann noch mit reduzierten Rifampicin-Dosen, unter Umständen unter Kontrolle der Leberparameter i.S., therapiert werden. Bei stärkeren Leberfunktionsstörungen ist Rifampicin kontraindiziert.

Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion

Funktionsstörungen der Niere können durch die Akti­vität der Leber kompensiert werden. Selbst bei stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Anpassung der Dosis nicht nötig.

Dialysierbarkeit

Durch Hämo- und Peritonealdialyse wird keine bedeut­same Minderung der Rifampicin-Serumkonzentrationen erzielt.

Placentagängigkeit / Übergang in die Muttermilch

Siehe Abschnitt 4.6.

HIV- Patienten

Zur Resorption von Rifampicin bei HIV Patienten liegen widersprüchliche Befunde vor. Während in einigen Untersuchungen bei HIV Patienten deutlich niedrigere Serumspiegel gefunden wurden als bei Nicht-HIV Patienten, wurde dieser Effekt in anderen Untersuchungen nicht beobachtet.

CF - Patienten:

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei CF Patienten bei Verabreichung der empfohlenen Dosierung aufgrund von Malabsorption subtherapeutische Wirkspiegel entstehen. Ein therapeutisches Drug Monitoring ist empfehlenswert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten.

Mutagenität/Kanzerogenität

Rifampicin war negativ in bakteriellen Tests zur Genotoxizität. In–vitro-Tests an Human- und anderen Säugerzellen ergaben jedoch widersprüchliche Ergebnisse, ebenso bisher durchgeführte In-vivo-Tests. Das mutagene Potenzial von Rifampicin kann auf der Grundlage von bisher durchgeführten Studien nicht abschließend beurteilt werden. Lebenszeitstudien an Ratten und Mäusen ergaben keine relevanten Hinweise hinsichtlich eines karzinogenen Potenzials von Rifampicin.

Reproduktionstoxizität

In diesbezüglichen Studien traten bei Ratten ab 100 mg/kg/Tag fetotoxische Effekte und bei Ratten und Mäusen ab 150 mg/kg/Tag Missbildungen auf (ZNS, Spina bifida, Anencephalie, Gaumenspalten) auf. Die Fertilität und die peri- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Alle Wirkstärken enthalten:

Calciumstearat (Ph.Eur.),

Carmellose-Natrium,

Carnaubawachs,

Cetylpalmitat (Ph.Eur.),

Dimeticon,

Glucose-Monohydrat (Ph.Eur.),

Hartparaffin,

Hypromellose,

Maisstärke,

Natriumdodecylsulfat,

Povidon,

natives Rizinusöl,

Simeticon - alpha-Hydro-omega-octadecyloxypoly(oxyethylen)-5-(2E,4E)-Hexa-2,4-dienssäure-Wasser,

Sucrose,

Schellack,

Siliciumdioxid,

Sorbinsäure (Ph.Eur.),

Talkum,

Titandioxid (E171),

gebleichtes Wachs

Rifa 150 mg; Rifa 300 mg und Rifa 450 mg enthalten zusätzlich:

Eisen(III)-oxid (E 172)

Rifa 150 mg und Rifa 300 mg enthalten zusätzlich:

Lactose-Monohydrat,

Macrogol 6000,

Propylenglycol

Rifa 150 mg und Rifa 450 mg enthalten zusätzlich:

mikrokristalline Cellulose

Rifa 150 mg und Rifa 600 mg enthalten zusätzlich:

hochdisperses Siliciumdioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Rifa 150 mg:

Originalpackungen mit 50 und 100 überzogenen Tabletten

Rifa 300 mg:

Originalpackungen mit 50 und 100 überzogenen Tabletten

Klinikpackung mit 250 überzogenen Tabletten

Rifa 450 mg:

Originalpackungen mit 30 und 100 überzogenen Tabletten

Klinikpackung mit 120 überzogenen Tabletten

Originalpackungen mit 30 und 100 überzogenen Tabletten

Klinikpackung mit 120 überzogenen Tabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Grünenthal GmbH

52099 Aachen

Tel.: 0241 569 1111

Fax: 0241 569 1112

Email: Service@grunenthal.com

8. Zulassungsnummern

512.02.00

512.03.00

512.00.00

512.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Rifa 150 mg / Rifa 300 mg:

07.03.1994 (Verlängerung der Zulassung)

Rifa 450 mg / Rifa 600 mg:

12.03.1979 (Erteilung der Zulassung)

10. Stand der Information

03/2008

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig