Rizatriptan Zentiva 10 Mg Tabletten

Document: 02.03.2011 Fachinformation (deutsch) change

2121- 12 -

^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 75370.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Rizatriptan Winthrop 5 mg Tabletten

Rizatriptan Winthrop 10 mg Tabletten

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Rizatriptan Winthrop 5 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 5 mg Rizatriptan (alsRizatriptanbenzoat)

Sonstige Bestandteile: Lactose 49,3 mg

Rizatriptan Winthrop 10 mg Tabletten

Eine Tablette enthält 10 mg Rizatriptan (alsRizatriptanbenzoat)

Sonstige Bestandteile: Lactose 98,6 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Tablette

Rizatriptan Winthrop 5 mg Tabletten

Weiße bis fast weiße, längliche,bikonvexe, ca. 8,8 mm lange und ca. 4,4 mm breiteTablette.

Rizatriptan Winthrop 10 mg Tabletten

Weiße bis fast weiße, längliche,bikonvexe, ca. 11,1 mm lange und ca. 5,6 mm breiteTablette mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Akute Behandlung der Kopfschmerzphase bei Migräneanfällen mit oder ohne Aura.

Rizatriptan sollte nicht prophylaktisch angewendet werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene ab 18 Jahren

Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg.

Einnahme weiterer Dosen: Die Dosen sollten mindestens zwei Stunden auseinander liegen. Innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als zwei Dosen eingenommen werden.

Bei erneutem Auftreten der Kopfschmerzen innerhalb von 24 Stunden: Bei erneutem Auftreten der Kopfschmerzen nach Eintreten einer Besserung der initialen Attacke kann eine weitere Dosis eingenommen werden. Die oben genannten Dosisbeschränkungen sollten beachtet werden.
Bei Nichtansprechen: Bei unwirksamer initialer Dosis wurde die Wirksamkeit einer zweiten Dosis zur Behandlung derselben Attacke im Rahmen kontrollierter klinischer Prüfungen nicht untersucht. Wenn ein Patient auf die erste Dosis nicht anspricht, sollte daher zur Behandlung desselben Anfalls keine zweite Dosis eingenommen werden.

In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Patienten, die auf die Behandlung eines Anfalls nicht ansprechen, dennoch mit einiger Wahrscheinlichkeitauf die Behandlung nachfolgender Attacken ansprechen können.

Bestimmte Patienten sollten die niedrigere Dosis (5 mg) von Rizatriptan Winthroperhalten,und zwar insbesondere folgende Patientengruppen:

Patienten, die mit Propranolol behandelt werden. Die Einnahme von Rizatriptan und die Verabreichung von Propranolol sollten mit einem Mindestabstand von zwei Stunden erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz.
Patienten mit leichter oder mäßiger Leberinsuffizienz.

Die Dosen sollten mindestens zwei Stunden auseinander liegen. Innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als zwei Dosen eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche

Kinder (unter 12 Jahren)

Die Anwendung von Rizatriptan wird bei Patienten unter 12 Jahren nicht empfohlen, da keine Daten zur Anwendung von Rizatriptan bei Kindern unter 12 Jahren vorliegen.

Jugendliche (12 –17 Jahre)

Die Anwendung von Rizatriptan wird bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen. In einer placebokontrollierten Studie war die Wirksamkeit von Rizatriptan der von Placebo nicht überlegen. Die Wirksamkeit von Rizatriptan bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen.

Patienten über 65 Jahre

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan bei Patienten über 65 Jahre wurden nicht systematisch untersucht.

Allgemeiner Hinweis

Die Tabletten sollten unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen werden.

Einfluss der Nahrungsaufnahme

Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme ist die Resorption von Rizatriptan um etwa 1 Stunde verzögert. Wenn Rizatriptan nach einer Mahlzeit verabreichtwird, kann der Wirkungseintritt daher verzögert werden (siehe Abschnitt 5.2).

FI 4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Rizatriptan oder einen der sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Verabreichung von Monoaminooxidase (MAO)-Hemmern oder Anwendung innerhalb von zwei Wochen nach Absetzen einer MAO-Hemmer-Therapie (siehe Abschnitt 4.5).
Rizatriptan ist bei Patienten mit schwerer Leber- oder schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert.
Rizatriptan ist bei Patienten mit einem Schlaganfall oder einer transitorischen ischämischen Attacke (TIA) in der Krankengeschichte kontraindiziert.
Mäßige oder schwere Hypertonie oder unbehandelte leichte Hypertonie.
Manifeste koronare Herzerkrankung einschließlich ischämischer Herzerkrankung (Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte oder dokumentierte stumme Ischämie), Anzeichen und Symptome einer ischämischen Herzerkrankung oder Prinzmetal-Angina.
Periphere Gefäßerkrankung.
Gleichzeitige Anwendung von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotamin-Derivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten (siehe Abschnitt 4.5).

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rizatriptan sollte nur bei Patienten eingesetzt werden, bei denen die Diagnose Migräne eindeutig gesichert ist.Rizatriptan sollte Patienten mit basilarer oder hemiplegischer Migräne nicht verabreichtwerden.

Rizatriptan sollte nicht zur Behandlung „atypischer“ Kopfschmerzen eingesetzt werden, also nicht bei Kopfschmerzen, die im Rahmen potentiell schwerwiegender medizinischer Ereignisse (z. B. Schlaganfall, Aneurysmaruptur) auftreten können und bei denen eine zerebrovaskuläre Konstriktion gefährlich sein könnte.

Die Anwendung von Rizatriptan kann mit vorübergehenden Symptomen wie Schmerzen und Engegefühl im Brustkorb einhergehen, die stark ausgeprägt sein können und möglicherweiseauch den Rachen betreffen (siehe Abschnitt4.8). Lassen solche Symptome auf eine ischämische Herzkrankheit schließen, darf keine weitere Dosis mehr eingenommen werden und es sind entsprechende Untersuchungen durchzuführen.

Rizatriptan sollte nicht ohne vorherige Untersuchung an Patienten verabreicht werden, bei denen eine bislang nicht diagnostizierte Herzerkrankung wahrscheinlich ist, oder ein erhöhtes Risiko für eine koronare Herzkrankheit(KHK) vorliegt [z. B. Patienten mit Bluthochdruck, Diabetiker, Raucher oder Anwender einer Nikotinersatztherapie, Männer über 40 Jahre, postmenopausale Frauen, Patienten mit Schenkelblock und Patienten mit einer stark positiven Familienanamnese für eine koronare Herzerkrankung]. Durch kardiologische Untersuchungen lässt sich nicht unbedingt jeder Patient mit einer Herzerkrankung identifizieren, und in sehr seltenen Fällen traten nach Verabreichungvon 5-HT₁-Agonisten bei Patienten ohne vorher bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankungen schwerwiegende kardiale Ereignisse auf.

Bei gesicherter koronarer Herzerkrankung darf Rizatriptan nicht angewendet werden (siehe Abschnitt4.3).

Die Anwendung von 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wurde mit Koronarspasmen in Zusammenhang gebracht. Während der Anwendung von 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten, darunter auch Rizatriptan, wurde in seltenen Fällen über Myokardischämie oder -infarkt berichtet (siehe Abschnitt4.8).

Andere 5-HT_1B/1D-Agonisten (z. B. Sumatriptan) sollten nicht zusammen mit Rizatriptan eingesetzt werden (siehe Abschnitt4.5).

Bei mit Triptanen, einschließlich Rizatriptan, behandelten Patienten können Angioödeme (z. B. Gesichtsödem, Anschwellen der Zunge und Pharynxödem) auftreten. Bei Auftreten eines Angioödems der Zunge oder des Pharynx sollte der Patient bis zur Rückbildung der Symptome medizinisch überwacht werden. Die Therapie ist unverzüglich abzusetzen und durch eine Substanz aus einer anderen Wirkstoffklasse zu ersetzen.

Rizatriptan Winthropenthält Lactose.Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Rizatriptan Winthrop nicht einnehmen.

Wird Rizatriptan Patienten verabreicht, die CYP 2D6-Substrate einnehmen, sollte das mögliche Auftreten von Wechselwirkungen beachtet werden (siehe Abschnitt4.5).

Medikamenten-induzierter Kopfschmerz (MIKS)

Eine Langzeitanwendung jedes Schmerzmittels gegen Kopfschmerzen kann zu einer Verschlimmerung der Schmerzen führen. Liegt diese Situation vor oder besteht ein Verdacht darauf, sollte ärztlicher Rat eingeholt und die Behandlung abgesetzt werden. Die Verdachtsdiagnose MIKS besteht bei Patienten, die trotz (oder wegen) regelmäßiger Einnahme von Kopfschmerzmitteln häufig oder täglich unter Kopfschmerzen leiden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Ergotamin, Ergot-Derivate (einschließlich Methysergid), andere 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten:

Aufgrund einer additiven Wirkung wird bei gleichzeitiger Anwendung von Rizatriptan und Ergotamin, Ergotamin-Derivaten (einschließlich Methysergid) oder anderen 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten (z. B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan) das Risiko einer Konstriktion der Koronararterien und einer hypertensiven Wirkung erhöht. Diese Kombination ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wird empfohlen, nach Anwendung von Rizatriptan mindestens sechs Stunden zu warten, bevor Arzneimittelvom Ergotamin-Typ (z. B. Ergotamin, Dihydroergotamin oder Methysergid) eingenommen werden. Nach Verabreichungeines Ergotamin-haltigen Präparats müssen mindestens 24 Stunden vergehen, bevor Rizatriptan gegeben wird. Obwohl in einer klinisch-pharmakologischen Studie, in der 16 gesunden männlichen Probanden Rizatriptan oral und Ergotamin parenteral verabreicht wurde, keine additiven vasospastischen Wirkungen beobachtet wurden, sind derartige additive Wirkungen theoretisch denkbar (siehe Abschnitt 4.3).

Monoaminoxidasehemmer:

Rizatriptan wird hauptsächlich über die Monoaminoxidase vom Subtyp A (MAO-A) metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und dessen aktivem N‑Monodesmethylmetaboliten waren bei gleichzeitiger Verabreichungeines selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmers erhöht. Ähnliche oder stärker ausgeprägte Effekte sind bei nichtselektiven, reversiblen (z. B. Linezolid) und irreversiblen MAO-Hemmern zu erwarten. Aufgrund des Risikos einer Konstriktion der Koronararterien und hypertensiver Episoden ist die Verabreichungvon Rizatriptan an Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Betablocker:

Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan können bei gleichzeitiger Anwendung von Propranolol erhöht sein. Dieser Anstieg ist höchstwahrscheinlich auf eine metabolische First-Pass-Wechselwirkung zwischen diesen beiden Wirkstoffen zurückzuführen, zumal die MAO-A bei der Metabolisierung sowohl von Rizatriptan als auch von Propranolol eine Rolle spielt. Diese Wechselwirkung führt zu einem mittleren Anstieg der AUC und der C_maxum 70 –80 %. Bei Patienten, die Propranolol erhalten, sollte die 5-mg-Dosis von Rizatriptan angewendet werden (siehe Abschnitt4.2).

In einer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurden die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan durch Nadolol und Metoprolol nicht verändert.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) und Serotonin-Syndrom:

Es gab Berichte, in denen bei Patienten nach Anwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und Triptanen Symptome beschrieben wurden, die einem Serotonin-Syndrom (unter anderem veränderter mentaler Status, vegetative Labilität und neuromuskuläre Auffälligkeiten) glichen (siehe Abschnitt 4.4).

Nach gleichzeitiger Behandlung mit Triptanen und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) oder Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) wurde über ein Serotonin-Syndrom (mit verändertem mentalem Status, vegetativer Labilität und neuromuskulären Auffälligkeiten) berichtet. Diese Reaktionen können stark ausgeprägt sein. Ist die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan und einem SSRI oder SNRI klinisch angezeigt, wird eine entsprechende Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, bei Dosiserhöhungen oder bei zusätzlicher Gabe einer weiteren serotonergen Substanz.

Johanniskraut(Hypericum perforatum):

Bei gleichzeitiger Anwendung von Triptanen (5-HT_1B/1D-Agonisten) und pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, kann es häufiger zu Nebenwirkungen kommen.

In vitro-Studien weisen darauf hin, dass Rizatriptan Cytochrom P450 2D6 (CYP 2D6) hemmt. Klinische Daten zu Wechselwirkungen liegen nicht vor. Bei Verabreichungvon Rizatriptan an Patienten, die CYP 2D6-Substrate einnehmen, ist an die Möglichkeit von Wechselwirkungen zu denken.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit einer Anwendung von Rizatriptan während der Schwangerschaft beim Menschen ist nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien ergaben bei Dosen, die den therapeutischen Bereich übersteigen, keine Hinweise auf gesundheitsschädliche Wirkungen im Hinblick auf die Embryonal- oder Fetalentwicklung, den Verlauf der Trächtigkeit, die Geburt und die postnatale Entwicklung.

Da tierexperimentelle Untersuchungen zur Reproduktion und Entwicklung nicht immer Vorhersagen zur Auswirkung beim Menschen erlauben, sollte Rizatriptan während der Schwangerschaft nur dann eingesetzt werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.

Stillzeit

Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Rizatriptan in sehr großem Maß in die Muttermilch übergeht. Vorübergehende, sehr geringe Gewichtsverluste vor der Entwöhnung wurden bei Jungtieren nur dann beobachtet, wenn die systemische Exposition der Muttertiere deutlich über der maximalen humantherapeutischen Expositionlag. Es liegen keine Daten beim Menschen vor.

Daher ist bei der Verabreichungvon Rizatriptan an stillende Frauen Vorsicht geboten. Zur Minimierung der Substanzbelastung des Säuglings sollte nach der Behandlung 24 Stunden lang nicht gestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Migräne bzw. die Behandlung mit Rizatriptan kann bei manchen Patienten Somnolenz hervorrufen. Bei einigen Patienten wurde unter Rizatriptan auch über Schwindel berichtet. Daher sollten die Patienten prüfen, ob sie bei Migräneanfällen und nach der Verabreichung von Rizatriptan zur Verrichtung komplexer Tätigkeiten in der Lage sind.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

In kontrollierten klinischen Prüfungen wurde Rizatriptanbei über 3.600 Patienten bis zu ein Jahr lang untersucht. Die in klinischen Studien am häufigsten erhobenen Nebenwirkungen waren Schwindel, Somnolenz und Schwäche/Müdigkeit.

Folgende Nebenwirkungen wurdenim Rahmen klinischer Studien erhobenund/oder nach dem Inverkehrbringen berichtet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Immunsystems:

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktion, Anaphylaxie/ anaphylaktoide Reaktion

Psychiatrische Erkrankungen:

Gelegentlich: Desorientiertheit, Schlaflosigkeit, Nervosität

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindel, Somnolenz, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypästhesie, verminderte geistige Leistungsfähigkeit, Tremor

Gelegentlich: Ataxie, Vertigo

Selten: Synkope, Geschmacksstörungen/schlechter Geschmack, Serotonin-Syndrom

Nicht bekannt: Krampfanfall

Augenerkrankungen:

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen

Herzerkrankungen:

Häufig: Palpitationen, Tachykardie

Selten: Myokardischämie oder -infarkt, zerebrovaskuläres Ereignis. Die meisten dieser Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit Risikofaktoren mit Vorhersagewert für das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit berichtet.

Gefäßerkrankungen:

Häufig: Hitzewallungen

Gelegentlich: Hypertonie

Nicht bekannt: periphere vaskuläre Ischämie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Rachenbeschwerden, Atemnot

Selten: Giemen (pfeifende Atmung)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit, Mundtrockenheit, Erbrechen, Durchfall

Gelegentlich: Durst, Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Häufig: Hitzegefühl mit Hautrötung (Flush), Schweißausbrüche

Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria

Selten: Angioödem (z. B. Gesichtsödem, Anschwellen der Zunge, Pharynxödem), Rash, toxische epidermale Nekrolyse (zu Angioödem siehe auch Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Schweregefühl in bestimmten Körperregionen

Gelegentlich: Nackenschmerzen, Verspannungen in bestimmten Körperregionen, Steifigkeit, Muskelschwäche

Selten: Gesichtsschmerz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Schwäche/Müdigkeit, Schmerzen im Bauch- oder Brustbereich

FO 4.9 Überdosierung

Rizatriptan 40 mg (entweder als Einzelgabe der Tablettenformulierung oder in zwei aufeinander folgenden Dosen im Abstand von zwei Stunden verabreicht) wurde von über 300 Patienten im Allgemeinen gut vertragen; die häufigsten arzneimittelbedingten Nebenwirkungen waren Schwindel und Somnolenz.

In einer klinisch-pharmakologischen Studie mit 12 Probanden, die Rizatriptan in einer kumulativen Gesamtdosis von 80 mg (innerhalb von vier Stunden) erhielten, kam es bei zwei Probanden zu Synkope und/oder Bradykardie: Bei einer 29-jährigen Frau kam es drei Stunden nach Verabreichungvon insgesamt 80 mg Rizatriptan (über zwei Stunden verabreicht) zu Erbrechen, Bradykardie und Schwindel. Ein AV-Block dritten Grades, der auf Atropin ansprach, wurde eine Stunde nach Beginn der anderen Symptome beobachtet. Beim zweiten Probanden, einem 25-jährigen Mann, kam es vorübergehend zu Schwindel, Synkopen, Inkontinenz und einer fünf Sekunden anhaltenden systolischen Pause (auf dem EKG-Monitor) unmittelbar nach einer schmerzhaften Venenpunktion. Die Venenpunktion wurde zwei Stunden nach Gabe von insgesamt 80 mg Rizatriptan (über vier Stunden verabreicht) durchgeführt.

Darüber hinaus könnte es bedingt durch die pharmakologischen Eigenschaften von Rizatriptan nach einer Überdosierung zu Blutdruckanstieg oder anderen, schwerwiegenderen kardiovaskulären Symptomen kommen.

Eine gastrointestinale Dekontamination (z. B. Magenspülung mit anschließender Gabe von Aktivkohle) sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine Rizatriptan-Überdosierung erwogen werden. Die klinische und elektrokardiographische Überwachung sollte auch beim Fehlen klinischer Symptome über mindestens 12 Stunden fortgesetzt werden.

Die Wirkungen einer Hämo- oder Peritonealdialyse auf die Serumkonzentrationen von Rizatriptan sind nicht bekannt.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Migränemittel; selektive Serotonin-5HT₁-Agonisten

ATC-Code: N02C C04

Wirkmechanismus

Rizatriptan bindet selektiv mit hoher Affinität an die menschlichen 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren und entfaltet keine oder eine lediglich geringfügige Wirkung bzw. pharmakologische Aktivität an 5-HT₂-, 5-HT₃-, alpha₁-, alpha₂- oder beta-adrenergen, D₁- oder D₂-dopaminergen, H₁-histaminergen, muskarinergen oder Benzodiazepin-Rezeptoren.

Die therapeutische Aktivität von Rizatriptan in der Behandlung des Migränekopfschmerzes kann auf seine agonistischen Wirkungen auf die 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren an den extrazerebralen intrakraniellen Blutgefäßen zurückgeführt werden, von denen man annimmt, dass sie während eines Anfalls erweitert werden, sowie auf die sensorischen Trigeminusnerven, die sie innervieren.

Durch die Aktivierung dieser 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren kann eine Konstriktion der Schmerz verursachenden intrakraniellen Blutgefäße und Hemmung der Neuropeptidfreisetzung bewirkt werden, die zu einer Abnahme der Entzündung in empfindlichen Geweben und zu einer verminderten zentralen Trigeminus-Schmerzreizleitung führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirksamkeit von Rizatriptan in der Akutbehandlung von Migräneanfällenwurde in vier placebokontrollierten Multicenter-Studien mit insgesamt über 2.000 Patienten nachgewiesen, die über einen Zeitraum von bis zu einem Jahr mit Rizatriptan 5 oder 10 mg behandelt wurden. Bereits 30 Minuten nach der Einnahme wurde der Kopfschmerz gelindert, und die zwei Stunden nach der Verabreichungerhobenen Ansprechraten (Verminderung der Kopfschmerzintensität von mittelstark oder stark auf leicht oder nicht mehr vorhanden) betrugen für die 10-mg-Tablette 67 –77 %, für die 5-mg-Tablette 60 –63 % und für Placebo 23 – 40 %. Obwohl Patienten, die auf die initiale Rizatriptan-Gabe nicht ansprachen, zur Behandlung desselben Anfalls keine zweite Dosis erhielten, bestand dennoch die Wahrscheinlichkeit, dass sie bei einer späteren Attackeauf die Behandlung ansprachen. Rizatriptan verminderte bzw. linderte auch die mit Migräneattacken einhergehende Funktionseinschränkung, Übelkeit, Photophobie und Phonophobie.

Rizatriptan bleibt auch bei menstruationsbedingter Migräne, d. h. Migräne, die 3 Tage vor oder nach Menstruationsbeginn auftritt, wirksam.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Rizatriptan wird nach oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert.

Die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt etwa 40 –45 %, und die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) werden nach etwa 1 – 1,5 Stunden erreicht (T_max). Die Verabreichungeiner oralen Tablettendosis zusammen mit einem fettreichen Frühstück hatte auf das Ausmaß der Resorption von Rizatriptan keinen Einfluss; allerdings war die Resorption um etwa eine Stunde verzögert.

Einfluss der Nahrungsaufnahme:Der Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Resorption von Rizatriptan aus dem Lyophilisat zum Einnehmen wurde nicht untersucht. Bei den Rizatriptan-Tabletten ist die T_maxetwa eine Stunde verzögert, wenn die Einnahme nach einer Mahlzeit erfolgt. Wenn das Lyophilisat zum Einnehmen nach einer Mahlzeit verabreichtwird, könnte es zu einer weiteren Resorptionsverzögerung kommen (siehe Abschnitt4.2).

Verteilung

Rizatriptan wird minimal (zu 14 %) an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt bei männlichen Probanden etwa 140 Liter und bei weiblichen Probanden etwa 110 Liter.

Biotransformation

Primär wird Rizatriptan durch oxidative Desaminierung durch Monoaminoxidase-A (MAO-A) zum pharmakologisch inaktiven Indolessigsäure-Metaboliten abgebaut. In geringerem Umfang wird N-Monodesmethylrizatriptan, ein Metabolit mit ähnlicher Wirkung an den 5-HT_1B/1D-Rezeptoren wie die Muttersubstanz, gebildet; dieser trägt aber nur unwesentlich zur pharmakodynamischen Gesamtaktivität von Rizatriptan bei.

Die Plasmakonzentrationen von N-Monodesmethylrizatriptan liegen bei etwa 14 % derjenigen der Muttersubstanz, und die Elimination erfolgt mit vergleichbarer Geschwindigkeit. Zu den weiteren Nebenmetaboliten gehören das N-Oxid, der 6-Hydroxy-Metabolit und das Sulfatkonjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser Nebenmetaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Verabreichungvon ¹⁴C-markiertem Rizatriptan ist Rizatriptan für ungefähr 17 % der zirkulierenden Plasmaradioaktivität verantwortlich.

Elimination

Nach intravenöser Verabreichungsteigt die AUC über einen Dosisbereichvon 10 – 60 μg/kg bei Männern proportional und bei Frauen fast proportional zur Dosis an. Nach oraler Gabe ist der AUC-Anstieg über einen Dosisbereich von 2,5 – 10 mg annähernd dosisproportional. Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan liegt bei Männern und Frauen bei durchschnittlich 2 – 3 Stunden. Die Plasma-Clearance beträgt bei Männern durchschnittlich etwa 1.000 – 1.500 ml/min und bei Frauen ungefähr 900 – 1.100 ml/min; etwa 20 – 30 % davon entfallen auf die renale Clearance. Nach oraler Verabreichungvon ¹⁴C-markiertem Rizatriptan werden etwa 80 % der Radioaktivität mit dem Urin und etwa 10 % der Dosis mit den Fäzes ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär renal ausgeschieden werden.

Entsprechend dem First-pass-Metabolismus werden etwa 14 % einer oralen Dosis mit dem Urin als unveränderte Muttersubstanz ausgeschieden, während 51 % in Form des Indolessigsäure-Metaboliten eliminiert werden. Höchstens 1 % wird im Urin in Form des aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten ausgeschieden.

Wird Rizatriptan nach dem maximalen Dosierungsschema angewendet, bleibt eine Wirkstoffkumulation im Plasma von einem Tag zum nächsten aus.

Charakteristika bei speziellen Patientengruppen

Patienten mit einem Migräneanfall: Eine Migräneattacke hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rizatriptan.

Geschlecht: Die AUC von Rizatriptan (10 mg p.o.) war bei Männern etwa 25 % geringer als bei Frauen, die C_maxwar 11 % niedriger und die T_maxwurde in etwa zum gleichen Zeitpunkt erreicht. Dieser offensichtliche pharmakokinetische Unterschied war klinischnicht relevant.

Ältere Patienten:Die bei älteren Personen (zwischen 65 und 77 Jahren) nach Gabe der Tablettenformulierung gemessenen Rizatriptan-Plasmakonzentrationen waren den bei jungen Erwachsenen erhobenen Werten vergleichbar.

Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 –6): Nach oraler Gabe der Tablettenformulierung waren die Rizatriptan-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktioninfolge leichter alkoholbedingter Leberzirrhose denjenigen vergleichbar, die bei jungen männlichen und weiblichen Probanden gemessen wurden. Ein signifikanter Anstieg der AUC (50 %) und der C_max(25 %) wurde bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7) beobachtet. Bei Patienten mit einem Child-Pugh-Score > 7 (schwere Leberinsuffizienz) wurde die Pharmakokinetik nicht untersucht.

Niereninsuffizienz:Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion(Kreatinin-Clearance 10 – 60 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Rizatriptan nach Verabreichungder Tablettenformulierung von der bei gesunden Probandenerhobenen nicht signifikant verschieden. Bei Hämodialysepatienten (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min/1,73 m²) war die AUC von Rizatriptan etwa 44 % größer als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan war bei allen Graden der Niereninsuffizienz mit der bei gesunden Probanden gemessenen vergleichbar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, sowie zur Pharmakokinetik und Metabolisierung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5.0 - 16.0% Hydroxypropoxy-Gruppen)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Aluminium-Blisterpackung

Packungsgrößen: 1, 2, 3, 6, 12, 18 Tabletten

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

Winthrop Arzneimittel GmbH

Urmitzer Straße 5

56218 Mülheim-Kärlich

F5 8. Zulassungsnummer

Rizatriptan Winthrop 5 mg Tabletten

75369.00.00

Rizatriptan Winthrop 10 mg Tabletten

75370.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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