Document: 19.12.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 17.12.2013   Fachinformation (deutsch)
• 19.12.2011   Fachinformation (deutsch)
• 28.10.2010   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Sigondan 4 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 4 mg Ondansetron als Ondansetronhydrochlorid-Dihydrat.

Sonstige Bestandteile:

Jede Filmtablette enthält 84,50 mg Lactosemonohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Blass gelbe, runde bikonvexe, Filmtablette mit einem Durchmesser von 7,2 mm und der Prägung 41 auf einer Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Übelkeit und Erbrechen induziert durch zytotoxische Chemo- und Strahlentherapie.

Prophylaxe und Therapie von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV).

Pädiatrische Population

Chemotherapie-induizerte Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 6 Monaten.

Vorbeugung und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen nach Operationen bei Kindern ab 1 Monat.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Für abweichende Dosierungsschemata stehen Arzneimittel mit anderen Darreichungsformen und Wirkstärken zur Verfügung.

Durch Strahlen- oder Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen

Erwachsene

Das emetogene Potential der Krebstherapie variiert je nach Dosis und den angewendeten Kombinationen aus Chemo- und Strahlentherapie. Die Verabreichungsart und die Dosierung von Ondansetron sollten flexibel und unter Berücksichtigung der folgenden Hinweise ausgewählt werden.

Emetogene Chemo- und Strahlentherapie

Bei Patienten die eine emetogene Chemo- oder Strahlentherapie erhalten, kann Ondansetron entweder oral oder intravenös verabreicht werden.

Bei den meisten Patienten, die eine emetogene Chemo- oder Strahlentherapie erhalten, sollte Ondansetron initial intravenös unmittelbar vor der Behandlung verabreicht werden, gefolgt von oral 8 mg Ondansetron alle 12 Stunden.

Für die orale Gabe: 8 mg 1-2 Stunden vor der Behandlung, gefolgt von 8 mg oral 12 Stunden später.

Zum Schutz gegen verzögert auftretendes oder länger anhaltendes Erbrechen nach den ersten 24 Stunden sollte die orale Gabe von Ondansetron für bis zu 5 Tage nach dem Behandlungszyklus fortgeführt werden. Die empfohlene orale Dosis beträgt 2-mal täglich 8 mg Ondansetron.

Hoch-emetogene Chemotherapie

Bei Patienten, die eine hoch-emetogene Chemotherapie erhalten (z.B. hochdosiertes Cisplatin), kann Ondansetron intravenös verabreicht werden.

Die empfohlene orale Dosis beträgt 24 mg Ondansetron, welche zusammen mit 12 mg oralem Dexamethason-Natriumphosphat 1 – 2 Stunden vor der Chemotherapie eingenommen werden.

Zum Schutz gegen verzögert auftretende oder länger anhaltende Emesis nach den ersten 24 Stunden, sollte die orale Anwendung von Ondansetron für bis zu 5 Tage nach dem Behandlungszyklus fortgeführt werden. Die empfohlene Dosis für die orale Gabe beträgt 2-mal täglich 8 mg Ondansetron.

Pädiatrische Population

Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 6 Monaten und Jugendlichen:

Die Dosis zur Behandlung von durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen kann auf Grundlage der Körperoberfläche oder auf Grundlage des Körpergewichts berechnet werden (siehe unten). Eine Dosierung nach Körpergewicht führt im Vergleich zu einer Dosierung nach Körperoberfläche zu höheren Tagesgesamtdosen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Es sind keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron zur Prävention von verzögerter oder prolongierter (verlängerter) Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen vorhanden. Ebenso sind keine Daten aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Ondansetron bei Strahlentherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen bei Kindern vorhanden.

Dosierung nach Körperoberfläche:

Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie intravenös mit einer Initialdosis von 5 mg/m²verabreicht werden. Die i.v.-Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Die Gabe von oralen Dosen kann 12 Stunden später erfolgen und kann über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen fortgesetzt werden (siehe nachfolgende Tabelle 1).

Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Tabelle 1:

Dosierung nach Körperoberfläche bei Chemotherapie – Kinder ab 6 Monaten und Jugendliche

Körper-oberfläche	Tag 1a, b	Tage 2-6b
< 0,6 m2	Initialdosis: 5 mg/m2 i.v. Nach 12 Stunden: 2 mg Ondansetron Lösung	Alle 12 Stunden: 2 mg Ondansetron Lösung
0,6 m2	Initialdosis: 5 mg/m2 i.v. Nach 12 Stunden: 4 mg Ondansetron Lösung oder Ondansetron Tablette	Alle 12 Stunden: 4 mg Ondansetron Lösung oder Ondansetron Tablette

a) Die i.v.-Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

b)Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Dosierung nach Körpergewicht:

Eine Dosierung nach Körpergewicht führt im Vergleich zu einer Dosierung nach Körperoberfläche zu höheren Tagesgesamtdosen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Ondansetron sollte unmittelbar vor der Chemotherapie intravenös mit einer Initialdosis von 0,15 mg/kg Körpergewicht (KG) verabreicht werden. Die i.v.-Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

Bei Bedarf können 2 weitere i.v.-Dosen mit einem Abstand von 4 Stunden verabreicht werden. Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Die Gabe von oralen Dosen kann 12 Stunden später erfolgen und kann über einen Zeitraum von bis zu 5 Tagen fortgesetzt werden (siehe nachfolgende Tabelle 2).

Tabelle 2:

Dosierung nach Körpergewicht bei Chemotherapie – Kinder ab 6 Monaten und Jugendliche

Körper-gewicht	Tag 1a, b	Tage 2-6b
≤ 10 kg	Bis zu 3 i.v.-Dosen mit 0,15 mg/kg KG im 4-Stunden Intervall	Alle 12 Stunden: 2 mg Ondansetron Lösung
> 10 kg	Bis zu 3 i.v.-Dosen mit 0,15 mg/kg KG im 4-Stunden Intervall	Alle 12 Stunden: 4 mg Ondansetron Lösung oder Ondansetron Tablette

a) Die intravenös verabreichte Dosis darf 8 mg nicht überschreiten.

b)Die Tagesgesamtdosis darf die Erwachsenen-Dosis von 32 mg nicht überschreiten.

Ältere Patienten

Ondansetron wird von Patienten über 65 Jahren gut vertragen, und es ist keine Anpassung der Dosierung, der Dosierungsintervalle oder Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Anpassung der Tagesdosis, der Dosierungsintervalle oder Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant vermindert und die Serumhalbwertszeit deutlich verlängert.

Bei diesen Patienten sollte eine Tageshöchstdosis von 8 mg Ondansetron nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränktem Spartein/Debrisoquin Metabolismus

Bei Patienten, bei denen der Abbau von Spartein und Debrisoquin verlangsamt ist („sparteine / debrisoquine poor metabolisers“) ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron nicht verlängert.

Folglich führt bei diesen Patienten eine wiederholte Gabe nicht zu einer veränderten Plasmakonzentration im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Es ist keine Anpassung der Tagesdosis oder der Dosierungsintervalle erforderlich.

Postoperative Übelkeit und Erbrechen

Erwachsene

Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen

Zur Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen kann Ondansetron oral oder als intravenöse Injektion verabreicht werden.

Bei oraler Anwendung: 16 mg eine Stunde vor der Narkose.

Alternativ 8 mg Ondansetron eine Stunde vor der Narkose, gefolgt von zwei weiteren Dosen zu 8 mg Ondansetron in 8-stündigem Abstand.

Behandlung von bestehender postoperativer Übelkeit und Erbrechen

Zur Behandlung von bestehender postoperativer Übelkeit und Erbrechen wird die Verabreichung mittels Injektion empfohlen.

Pädiatrische Population

Postoperative Übelkeit und Erbrechen bei Kindern ab 1 Monat und Jugendlichen:

Es liegen keine Studien zur oralen Anwendung von Ondansetron zur Prophylaxe oder Therapie postoperativer Übelkeit und Erbrechen vor; in diesem Fall wird eine langsam zu verabreichende i.v.-Injektion empfohlen.

Für Kinder unter 2 Jahren sind keine Daten über die Anwendung von Ondansetron zur Therapie von postoperativer Übelkeit und Erbrechen verfügbar.

Ältere Patienten

Es liegen begrenzte Erfahrungswerte hinsichtlich der Anwendung von Ondansetron zur Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei älteren Patienten vor. Jedoch wird Ondansetron von Patienten über 65 Jahren, die eine Chemotherapie erhalten, gut vertragen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es ist keine Anpassung der Tagesdosis, der Dosierungsintervalle oder Art der Anwendung erforderlich.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit moderat oder schwer eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Ondansetron signifikant vermindert und die Serumhalbwertszeit deutlich verlängert.

Bei diesen Patienten sollte eine Tageshöchstdosis von 8 mg Ondansetron nicht überschritten werden. Folglich wird die parenterale oder orale Verabreichung empfohlen.

Patienten mit eingeschränktem Spartein/Debrisoquin Metabolismus

Bei Patienten, bei denen der Abbau von Spartein und Debrisoquin verlangsamt ist („sparteine / debrisoquine poor metabolisers“) ist die Eliminationshalbwertszeit von Ondansetron nicht verlängert.

Folglich führt bei diesen Patienten eine wiederholte Gabe nicht zu einer veränderten Plasmakonzentration im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Es ist keine Anpassung der Tagesdosis oder der Dosierungsintervalle erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Ondansetron oder andere selektive 5 HT3-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Granisetron, Dolasetron) oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die bereits eine Überempfindlichkeit gegenüber anderen selektiven 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten gezeigt haben. Bei Auftreten von Atembeschwerden sollten diese symptomatisch behandelt und aufmerksam durch den Arzt überwacht werden, da Atembeschwerden Symptome einer beginnenden Überempfindlichkeitsreaktion sein können.

Sehr selten und überwiegend bei intravenöser Applikation wurden vorübergehende EKG-Veränderungen einschließlich Verlängerung des QT-Intervalls beobachtet. Aus diesem Grund ist bei Patienten, die Rhythmus- oder Reizleitungsstörungen am Herzen haben, mit Antiarrhythmika oder Betablockern behandelt werden oder signifikante Störungen im Elektrolythaushalt aufweisen, Vorsicht geboten.

Da Ondansetron die Dickdarmpassage verlängert, sollten Patienten mit Anzeichen einer subakuten Darmobstruktion nach der Anwendung von Ondansetron überwacht werden.

Bei Patienten, die im Rahmen einer Tonsillektomie Ondansetron zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen erhalten, kann Ondansetron okkulte Blutungen maskieren. Daher sollten Patienten nach Gabe von Ondansetron engmaschig überwacht werden.

Da bisher nur begrenzte Erfahrungswerte bei der Anwendung von Ondansetron bei Herzpatienten vorliegen, ist bei gleichzeitiger Gabe von Ondansetron und Anästhetika bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder Reizleitungsstörungen am Herzen oder Patienten, welche mit Antiarrhythmika oder Betablockern behandelt werden, Vorsicht geboten.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Sigondan 4 mg Filmtabletten nicht einnehmen.

Pädiatrische Population

Kinder und Jugendliche, die Ondansetron zusammen mit hepatotoxischen Chemotherapeutika erhalten, sollten eng auf Leberfunktionsstörungen hin überwacht werden.

Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen

Bei der Berechnung der Dosis auf Basis des Körpergewichts und Verabreichung von 3 Einzeldosen in 4-stündigen Intervallen wird die Tagesgesamtdosis höher ausfallen als wenn eine Einzeldosis von 5 mg/m², gefolgt von einer oralen Dosis verabreicht wird. Die vergleichbare Wirksamkeit dieser beiden unterschiedlichen Dosierungsschemata wurde in klinischen Studien nicht untersucht. Ein Studien-übergreifender Vergleich weist auf ähnliche Wirksamkeit beider Schemata hin (siehe Abschnitt 5.1).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Ondansetron den Metabolismus anderer Arzneimittel, welche üblicherweise zusammen mit Ondansetron verabreicht werden, induziert oder hemmt. Spezifische Untersuchungen zeigten, dass Ondansetron keine Wechselwirkungen mit Alkohol, Temazepam, Furosemid, Alfentanil, Tramadol, Morphin, Lidocain, Propofol und Thiopental aufweist.

Ondansetron wird über mehrere Enzyme der CYP-450-Familie in der Leber abgebaut (CYP3A4, CYP2D6, undCYP1A2). Aufgrund der Vielzahl der zum Abbau von Ondansetron befähigten Enzyme, wird eine Enzymhemmung oder Reduzierung der Aktivität eines dieser Enzyme (z.B. bei genetisch bedingtem CYP2D6-Mangel) in der Regel durch die anderen Enzyme kompensiert und sollte nur eine geringfügige oder nicht signifikante Veränderung der Gesamt-Ondansetron-Clearance oder des Dosierungsbedarfs bewirken.

Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin

Bei Patienten, die mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) behandelt wurden, war die Clearance von oral verabreichtem Ondansetron erhöht und die Ondansetron-Konzentration im Blut erniedrigt.

Tramadol

Ergebnisse kleiner Studien zeigten, dass Ondansetron möglicherweise die analgetische Wirkung von Tramadol verringert.

Die Anwendung von Ondansetron mit QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln, kann die QT-Zeit zusätzlich verlängern. Die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Anthracycline) kann das Risiko für das Auftreten von Arrhythmien erhöhen (siehe auch Abschnitt 4.4.).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.

Bis heute liegen keine weiteren relevanten epidemiologischen Daten vor.

Tierexperimentelle Studien erbrachten keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen hinsichtlich Schwangerschaft, embryonaler/fetaler Entwicklung, der Geburt oder der postnatalen Entwicklung.

Sofern die Gabe von Ondansetron absolut notwendig ist, sollte man besondere Vorsicht walten lassen, wenn Ondansetron Schwangeren verordnet wird, insbesondere im ersten Trimenon.

Es sollte eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Abwägung durchgeführt werden.

Stillzeit

Untersuchungen haben gezeigt, dass Ondansetron in die Mutter-Milch säugender Tiere übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Es wird deswegen empfohlen, dass Mütter, die Ondansetron erhalten, während dieser Zeit nicht stillen.

4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Ondansetron zeigte in psychomotorischen Untersuchungen keine leistungsbeeinträchtigende oder sedierende Wirkung.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Sehr häufige, häufige und gelegentliche Nebenwirkungen wurden allgemein aus Daten klinischer Prüfungen bestimmt; das Auftreten von Nebenwirkungen unter Placebo wurde berücksichtigt. Seltene und sehr seltene Nebenwirkungen wurden allgemein aufgrund der Daten aus der Spontanerfassung bestimmt.

Die nachfolgenden Häufigkeiten wurden unter Standarddosierung mit Ondansetron gemäß Indikation und Darreichungsform ermittelt.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen vom Sofort Typ, manchmal mit schwerer Ausprägung, einschließlich Anaphylaxie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Extrapyramidale Störungen (z.B. okulogyrische Krise / dystonische Reaktionen) ohne dauerhafte klinische Folgen, Krampfanfälle

Augenerkrankungen

Selten: Vorübergehende Sehstörungen ( z.B. "Verschwommensehen") vornehmlich bei schneller intravenöser Gabe.

Sehr selten: Vorübergehende Blindheit vornehmlich bei intravenöser Gabe.
Beim Großteil der berichteten Fälle bildeten sich die Symptome innerhalb von 20 Minuten zurück. Die meisten Patienten erhielten dabei Chemotherapeutika, einschließlich Cisplatin. Einige Fälle vorübergehender Blindheit waren corticalen Ursprungs.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Arrhythmien, Brustschmerz mit oder ohne ST-Streckensenkung, Bradykardien.

Sehr selten: Vorübergehende EKG-Veränderungen, einschließlich Verlängerung des QT-Intervalls

Gefäßerkrankungen

Häufig: Wärmegefühl, Flush

Gelegentlich: Hypotension

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Schluckauf

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Obstipation, lokale Reizung der Rektalschleimhaut nach Anwendung von Suppositorien.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Asymptomatische Erhöhung der Leberwerte
Hinweis: Diese Erscheinungen traten vornehmlich bei Patienten auf, die eine Chemotherapie mit Cisplatin erhielten.

Pädiatrische Population

Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Jugendlichen war mit dem bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar.

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungswerte zur Überdosierung von Ondansetron vor. Dennoch kam es bei einer begrenzten Zahl von Patienten zu Überdosierungen. Klinische Manifestationen, von denen berichtet wurde, beinhalteten Sehstörungen, schwere Obstipation, Blutdruckabfall und eine vasovagale Episode mit vorübergehendem AV-Block II. Grades. In allen Fällen bildeten sich die Symptome wieder vollständig zurück.

Therapie

Ein spezifisch wirksames Antidot gegen Ondansetron ist nicht bekannt. Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte daher - soweit erforderlich - symptomatisch und unterstützend behandelt werden.

Die Anwendung von Ipecacuanha-Sirup, um die Überdosierung mit Ondansetron zu behandeln, wird nicht empfohlen. Es ist unwahrscheinlich, dass Ipecacuanha aufgrund der antiemetischen Wirkung von Ondansetron bei diesen Patienten wirksam ist.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel Gegen Übelkeit, Serotonin-(5-HT3)-Antagonisten

ATC-Code: A04AA01

Wirkungsweise

Ondansetron ist ein potenter, hoch-selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist.

Der genaue antiemetische und antinauseale Wirkmechanismus ist nicht bekannt.

Chemotherapeutika und Strahlentherapie führen möglicherweise zur Freisetzung von Serotonin im Dünndarm, welches durch die Aktivierung vagaler Afferenzen über 5-HT3-Rezeptoren einen Brechreflex hervorruft. Ondansetron blockiert die Auslösung dieses Reflexes.

Eine Aktivierung vagaler Afferenzen kann darüber hinaus eine Freisetzung von Serotonin in der Area postrema - befindlich am Boden des vierten Hirnventrikels - bewirken, was über einen zentralen Mechanismus ebenfalls zu Erbrechen führen kann.

Demzufolge beruht der Effekt von Ondansetron in der Behandlung von durch zytotoxische Chemotherapie und Strahlentherapie induzierter Übelkeit und Erbrechen möglicherweise auf einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonismus sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem.

Die bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen zum Tragen kommenden Mechanismen sind zwar nicht bekannt, aber es gibt möglicherweise Gemeinsamkeiten mit den Mechanismen bei zytotoxisch induzierter Übelkeit und Erbrechen.

In einer pharmakologisch-physiologischen Studie an Freiwilligen zeigte Ondansetron keine sedierende Wirkung.

Ondansetron führt nicht zur Veränderung der Prolaktinspiegel im Plasma.

Die Bedeutung von Ondansetron bei der durch Opiate induzierten Emesis wurde bis heute noch nicht geklärt.

Klinische Studien

Pädiatrische Population:

Durch Chemotherapie hervorgerufene Übelkeit und Erbrechen:

Die Wirksamkeit von Ondansetron in der Kontrolle von Chemotherapie-induziertem Erbrechen und Übelkeit, wurde in einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie mit 415 Patienten im Alter von 1 bis 18 Jahren untersucht. Die Patienten erhielten an den Behandlungstagen entweder 5 mg/m²Ondansetron i.v. und nach 8 bis 12 Stunden 4 mg Ondansetron p.o. oder 0,45 mg/kg KG Ondansetron i.v. und nach 8 bis 12 Stunden Placebo p.o. Die komplette Kontrolle über das Erbrechen betrug am Therapietag mit den heftigsten Symptomen 49 % (5 mg/m²i.v. + 4 mg Ondansetron p.o.) bzw. 41 % (0,45 mg/kg i.v. + Placebo p.o.). Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen drei Tage lang 4 mg Ondansetron Lösung zweimal täglich.

Eine doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte klinische Studie mit 438 Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren zeigte am Therapietag mit den heftigsten Symptomen eine komplette Kontrolle über das Erbrechen bei

• 73 % der Patienten, die 5 mg/m² Ondansetron i.v. zusammen mit 2 bis 4 mg Dexamethason p.o. erhielten und bei

• 71 % der Patienten, die 8 mg Ondansetron in Form einer Lösung und 2 bis 4 mg Dexamethason p.o. an den Therapietagen erhielten.

Nach der Chemotherapie erhielten beide Gruppen zwei Tage lang zweimal täglich 4 mg Ondansetron in Form einer Lösung.

Die Wirksamkeit von Ondansetron bei 75 Kindern im Alter von 6 bis 48 Monaten wurde in einer offenen, unkontrollierten, einarmigen Studie untersucht. Alle Kinder erhielten drei Dosen Ondansetron i.v. (je 0,15 mg/kg KG), die 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und dann 4 und 8 Stunden nach der ersten Dosis verabreicht wurden. Eine komplette Kontrolle über das Erbrechen wurde bei 56 % der Patienten erreicht.

In einer anderen offenen, unkontrollierten, einarmigen Studie mit 28 Kindern wurde die Wirksamkeit einer intravenösen Dosis von 0,15 mg/kg KG Ondansetron gefolgt von zwei oralen Dosen mit 4 mg Ondansetron für Kinder unter 12 Jahren bzw. mit 8 mg Ondansetron für Kinder ab 12 Jahren untersucht. Eine komplette Kontrolle über das Erbrechen wurde bei 42 % der Patienten erreicht.

Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen:

Die Wirksamkeit einer Einzeldosis Ondansetron in der Prophylaxe von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurde in einer randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Studie mit 670 Kindern im Alter von 1 bis 24 Monaten untersucht (postkonzeptionell: Alter ≥ 44 Wochen, Gewicht ≥ 3 kg). Für die eingeschlossenen Patienten mit einem ASA-Status ≤ III waren elektive chirurgische Eingriffe unter Allgemeinanästhesie vorgesehen. Nach Einleitung der Narkose wurde eine Einzeldosis von 0,1 mg/kg Ondansetron innerhalb von 5 Minuten verabreicht. Der Anteil der Patienten, die während der 24-stündigen Beobachtungsphase mindestens eine emetogene Episode erlitten (ITT), war in der Placebogruppe größer als für die Patienten, die Ondansetron erhielten (28 % vs. 11 %, p <0,0001).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Ondansetron vollständig und passiv aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und unterliegt einem First-pass-Metabolismus (orale Bioverfügbarkeit ca. 60%).

Bei Einnahme von 8 mg Ondansetron wird nach etwa 1,5 Stunden eine maximale Plasmakonzentrationen von 30 ng/ml erreicht. Bei Dosen über 8 mg nimmt die Gesamtexposition von Ondansetron mit steigender Dosis überproportional zu; dies kann auf einen verringerten First-pass-Metabolismus bei höheren oralen Dosen zurückgeführt werden.

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme geringfügig verbessert, wohingegen Antazida keinen Einfluss haben.

Studien an gesunden älteren Freiwilligen zeigten eine leichte, klinisch aber unbedeutende, altersabhängige Steigerung der oralen Bioverfügbarkeit von Ondansetron auf 65% und der Plasmahalbwertszeit auf eine Länge bis zu 5 Stunden.

Es zeigten sich geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ondansetron, wobei Frauen nach oraler Gabe eine schnellere und größere Resorption und verringerte systemische Clearance und kleineres Verteilungsvolumen (gewichtsbereinigt) aufwiesen.

Die Pharmakokinetik von Ondansetron nach oraler, intramuskulärer und intravenöser Verabreichung ist vergleichbar, wobei die terminale Halbwertszeit ungefähr 3 Stunden und das Verteilungsvolumen im Steady-State ungefähr 140 Liter betragen. Nach intramuskulärer und intravenöser Verabreichung wurde eine vergleichbare systemische Verfügbarkeit von Ondansetron erreicht.

Die Plasmaeiweißbindung von Ondansetron beträgt 70-76%. Ein direkter Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und antiemetischer Wirkung wurde nicht gezeigt.

Ondansetron wird überwiegend durch Abbau in der Leber durch verschiedene Enzymfamilien aus dem systemischen Kreislauf entfernt. Weniger als 5 % der resorbierten Dosis wird unverändert über den Urin ausgeschieden. Das Fehlen des Leberenzyms CYP2D6 hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Ondansetron. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ondansetron sind nach wiederholter Gabe unverändert.

Besondere Patientenpopulationen

Pädiatrische Population

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 4 Monaten (n=19), die sich einer Operation unterzogen, war die Körpergewichts-normierte Clearance um ca. 30 % verlangsamt gegenüber der Clearance bei den Patienten zwischen 5 und 24 Monaten (n=22), jedoch vergleichbar derjenigen bei Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren. Die Halbwertszeit bei der Patientenpopulation im Alter von 1 bis 4 Monaten betrug im Mittel 6,7 Stunden gegenüber 2,9 Stunden bei Patienten im Alter von 5 bis 24 Monaten bzw. 3 bis 12 Jahren. Die Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern in der 1 bis 4 Monate alten Patientenpopulation lassen sich zum Teil durch den höheren Körperflüssigkeitsanteil bei Neugeborenen und Kleinkindern und durch das höhere Verteilungsvolumen für wasserlösliche Wirkstoffe wie z. B. Ondansetron erklären.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren, die sich elektiven chirurgischen Eingriffen unter Allgemeinanästhesie unterzogen, waren die absoluten Werte sowohl für die Clearance, als auch für das Verteilungsvolumen von Ondansetron im Vergleich zu den Werten erwachsener Patienten verringert. Beide Parameter stiegen linear in Abhängigkeit vom Körpergewicht an und näherten sich im Alter von 12 Jahren denjenigen von jungen Erwachsenen. Nach Bereinigung von Clearance und Verteilungsvolumen um das Körpergewicht waren die Werte für diese Parameter zwischen den verschiedenen Altersgruppen ähnlich. Die Anwendung einer körpergewichtsbezogenen Dosierung berücksichtigt altersabhängige Veränderungen und bewirkt eine Normalisierung der systemischen Exposition bei pädiatrischen Patienten.

Eine Populations-pharmakokinetische Analyse nach intravenöser Verabreichung von Ondansetron wurde bei 74 pädiatrischen Krebs-Patienten im Alter von 6 bis 48 Monaten sowie 41 chirurgischen Patienten im Alter von 1 bis 24 Monaten durchgeführt.

Auf der Grundlage Populations-pharmakokinetischer Parameter führte die Verabreichung der gewichtsbasierten Erwachsendosis (0,15 mg/kg KG i.v., drei Einzelgaben alle 4 Stunden) bei Patienten im Alter von 1 bis 48 Monaten zu einer systemischen Exposition (AUC), die vergleichbar mit der war, die bei pädiatrischen chirurgischen Patienten (5 bis 24 Monate), pädiatrischen Krebspatienten (4 bis 18 Jahre) und chirurgischen Patienten (3 bis 12 Jahre) mit ähnlichen Dosen boebachtet wurde. (Siehe auch Tabelle 3)

Diese Exposition (AUC) ist übereinstimmend mit der bereits früher bei pädiatrischen Krebs-Patienten beschriebenen Expositions-Wirksamkeits-Beziehung, die ein 50% - 90%iges Ansprechen bei AUC-Werten im Bereich von 170 – 250 ng∙h/ml zeigten.

Tabelle 3: Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis 18 Jahren

Studie	Patienten-Population (Intravenöse Dosis)	Alter	N	AUC (ng∙h/ml)	CL (l/h/kg)	Vdn (l/kg)		T1/2 (h)
				Geometrisches Mittel			Mittelwert
S3A403192	Chirurgie (0,1 oder 0,2mg/kg)	1 - 4 Monate	19	360	0,401	3,5		6,7
S3A403192	Chirurgie (0,1 oder 0,2mg/kg)	5 - 24 Monate	22	236	0,581	2,3		2,9
S3A40320 & S3A40319 Pop PK 2,3	Krebs/ Chirurgie (0,15mg/kg q4h/ 0,1 oder 0,2mg/kg)	1 - 48 Monate	115	257	0,582	3,65		4,9
S3KG024	Chirurgie (2 mg oder 4 mg)	3 - 12 Jahre	21	240	0,439	1,65		2,9
S3A-150	Krebs (0,15 mg/kg q4h)	4 - 18 jahre	21	247	0,599	1,9		2,8

¹Ondansetron Einzeldosis: 0,1 oder 0,2 mg/kg KG i.v.

²Populations-pharmakokinetische Patienten: 64% Krebs- und 36% chirurgische Patienten

³Populations-Schätzwert. AUC basiert auf einer Dosis von 0,15 mg/kg KG

⁴Ondansetron Einzeldosis: 2 mg i.v. (3 bis 7 Jahre), 4 mg i.v. (8 bis 12 Jahre)

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist die systemische Clearance von Ondansetron nach oraler, intravenöser oder intramuskulärer Applikation deutlich verringert, wobei sich die Eliminationshalbwertszeit auf 15-32 Stunden verlängert, während die orale Bioverfügbarkeit aufgrund des verminderten präsystemischen Metabolismus auf fast 100% ansteigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Pharmakologie, Toxizität, Genotoxizität und kanzerogenem Potential lassen die vorklinischen Untersuchungen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Ondansetron und dessen Metaboliten reichern sich in der Milch von Ratten an. Das Milch/ Plasma Verhältnis betrug 5,2:1.

Eine Studie an geklonten menschlichen Ionenkanälen des Herzmuskelgewebes zeigte, dass Ondansetron die Repolarisation des Herzens durch die Blockade spannungsabhängiger Kaliumkanäle (HERG) beeinflussen kann. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist jedoch unklar.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat
Mikrokristalline Cellulose
Vorverkleisterte Stärke (Mais)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose
Titandioxid (E 171)
Hyprolose
Propylenglycol
Sorbitanoleat
Sorbinsäure (Ph.Eur.)
Vanillin
Chinolingelb (E 104)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC-Aluminiumblister

Packungen zu 6 (N1), 10 (N1), 30 (N2), 50 (N2) und 100 (N3) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Sigapharm GmbH

Temmlerstraße 2

35039 Marburg

8. Zulassungsnummer

63623.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

13.06.2006 / 11.11.2009

10. Stand der Information

September 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig