Document: 30.04.2015   Fachinformation (deutsch) change

• 30.04.2015   Fachinformation (deutsch)
• 23.09.2010   Fachinformation (deutsch)

---

Fachinformation

1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Terbina-Q® 250 mg Tabletten

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Tablette enthält 281,25 mg Terbinafinhydrochlorid entsprechend 250 mg Terbinafin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Tablette

Weiße runde Tabletten mit der Prägung "T" auf der einen Seite und einer Bruchrille auf der anderen Seite.

4.    Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Bei Pilzerkrankungen der Haut und der Nägel, die durch Dermatophyten wie Trichophyton (z.B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum canis und Epidermophyton floccosum solche wie Tinea corporis, Tinea cruris und Tinea pedis verursacht wurden, bei denen eine orale Therapie aufgrund der Lokalisation, der Schwere oder Ausdehnung der Infektion entsprechend in Betracht gezogen werden muss.

Zur Behandlung von Onychomykose.

Offizielle Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antimykotika sollten beachtet werden.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung Erwachsene:

Die übliche Dosis beträgt 250 mg einmal täglich. Die Behandlungsdauer kann entsprechend der Indikation und der Schwere der Infektion variieren.

Hautinfektion

Die meist gebräuchliche Dauer der Behandlung ist nachstehend aufgeführt:

Tinea pedis (interdigital, plantar/moccasin Typ): 2 bis 6 Wochen Tinea corporis:    4 Wochen

Tinea cruris:    2 bis 4 Wochen

Onychomykose

Die Behandlungsdauer beträgt für die meisten Patienten zwischen 6 Wochen und 3 Monaten.

Behandlungsperioden von weniger als 3 Monaten können in Betracht gezogen werden bei Patienten mit Finger- und Fußnagelinfektionen, außer bei Befall des Großzehennagels, oder bei Patienten jüngeren Alters.

Für die Behandlung einer Fußnagelinfektion sind 3 Monate für gewöhnlich ausreichend obwohl bei einigen Patienten eine Behandlung von 6 Monaten oder länger erforderlich sein kann.

Geringes Nagelwachstum bei Patienten während der ersten Behandlungswochen ermöglicht eine Identifikation der Patienten, bei denen eine längere Therapie erforderlich ist und wird erst einige Monate nach Beendigung der Behandlung sichtbar, wenn der gesunde Nagel nachgewachsen ist.

Es kann sein, dass ein vollständiger Rückgang der Anzeichen und Symptome der Infektion erst einige Wochen nach der mykologischen Behandlung eintritt.

Weitere Informationen für spezielle Patientengruppen

Patienten mit Erkrankungen der Leber

Terbina-Q® 250 mg Tabletten werden für Patienten mit chronischen oder akuten Lebererkrankungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung von Terbina-Q® 250 mg Tabletten wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht ausreichend untersucht und wird daher für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" und 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften").

Ältere Patienten

Es gibt keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist oder Nebenwirkungen auftreten, die bei jüngeren Patienten nicht festzustellen sind.

Wenn Terbina-Q^® 250 mg Tabletten für diese Altersgruppe verschrieben werden, sollte jedoch die Möglichkeit einer bestehenden Leber- oder Nierenfunktionsstörung bedacht werden (siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Kinder und Jugendliche

Terbinafin ist nicht für die Anwendung bei Kindern indiziert.

Anwendungsart

Die Tabletten sollten unzerkaut mit Wasser mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Leberfunktion

Terbina-Q® 250 mg Tabletten werden für Patienten mit chronischen oder akuten Lebererkrankungen nicht empfohlen. Vor der Verordnung von Terbina-Q® 250 mg sollten vorbestehende Lebererkrankungen abgeklärt werden. Lebertoxizität kann bei Patienten mit oder ohne vorbestehender Lebererkrankung auftreten. Aus diesem Grund wird eine regelmäßige Überwachung durch Leberfunktionstests (nach 4-6 Behandlungswochen) empfohlen. Terbinafin sollte bei einer Erhöhung der Leberfunktionswerte sofort abgesetzt werden. Bei Patienten, die mit Terbinafin behandelt wurden, trat in sehr seltenen Fällen schweres Leberversagen auf, das in manchen Fällen zum Tod oder zur Lebertransplantation führte. In der Mehrzahl der Fälle von Leberversagen hatten die Patienten schwerwiegende systemische Grunderkrankungen und ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Terbinafin war ungewiss (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“).

Patienten, denen Terbinafin verschrieben wurde, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie unverzüglich ihren Arzt informieren sollten, wenn sie Symptome wie unerklärliche länger anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Müdigkeit, Erbrechen, Schmerzen im oberen GI-Trakt, Ikterus, dunklen Urin oder blassen Stuhl feststellen. Orales Terbinafin sollte abgesetzt werden, wenn diese Symptome auftreten; die Leberfunktionen des betreffenden Patienten sollten sofort untersucht werden, um zu überprüfen, ob eine Leberfunktionsstörung oder -erkrankung vorliegt.

Dermatologische Effekte

In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten, die Terbinafin einnahmen, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse) berichtet. Falls fortschreitendes Exanthem auftritt, muss die Behandlung mit Terbina-Q® 250 mg Tabletten beendet werden.

Hämatologische Effekte

Sehr seltene Fälle von Dyskrasie (Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie) wurden bei Patienten, die mit Terbinafin behandelt wurden, berichtet. Die Ätiologie jeder Blutbildveränderung bei Patienten unter Behandlung mit Terbina-Q® 250 mg Tabletten muss untersucht und eine mögliche Änderung der Medikation, einschließlich des Absetzens der Behandlung mit Terbina-Q® 250 mg Tabletten, überdacht werden.

Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min bzw. Serum-Kreatinin > 300 Mikromol/l) wurde die Anwendung von Terbina-Q^® 250 mg Tabletten nicht ausreichend untersucht und wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetische Eigenschaften“).

Terbinafin sollte bei Patienten mit vorbestehender Psoriasis oder vorbestehendem Lupus erythematodes mit Vorsicht angewendet werden, da sehr selten Fälle von Lupus erythematodes berichtet wurden.

4.5    Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Terbinafin

Durch Arzneimittel, die den Metabolismus fördern, kann die Plasma-Clearance von Terbinafin beschleunigt werden. Die Plasma-Clearance kann durch Arzneimittel gehemmt werden, welche Cytochrom-P-450 hemmen. Wenn die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel notwendig ist, sollte die Dosis von Terbinafin entsprechend angepasst werden.

Die folgenden Arzneimittel können die Wirkung von Terbinafin verstärken bzw. dessen Plasma-Konzentration erhöhen:

Cimetidin reduzierte die Plasma-Clearance von Terbinafin um 33 %.

Fluconazol erhöhte die Cmax und AUC von Terbinafin um 52 % bzw. 69 %, bedingt durch die Hemmung der beiden Enzyme CYP2C9 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Gabe von Terbinafin mit anderen Arzneimitteln, die die beiden Enzyme CYP2C9 und CYP3A4 hemmen (wie z.B. Ketoconazol und Amiodaron), tritt möglicherweise eine ähnlich erhöhte Exposition auf.

Die folgenden Arzneimittel können die Wirkung von Terbinafin abschwächen bzw. dessen Plasma-Konzentration erniedrigen:

Rifampicin erhöhte die Plasma-Clearance von Terbinafin um 100 %.

Wirkung von Terbinafin auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien und Studien an gesunden Probanden haben gezeigt, dass Terbinafin nur ein geringfügiges Potential hat, die Clearance von Arzneimitteln, die über das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden (z.B. Terfenadin, Triazolam, Tolbutamid, orale Kontrazeptiva) zu hemmen oder zu fördern, mit Ausnahme solcher Arzneimittel, die über CYP2D6 metabolisiert werden (siehe unten).

Terbinafin hat keinen Einfluss auf die Clearance von Phenazon oder Digoxin.

Bei einigen Patientinnen, die Terbinafin gleichzeitig mit oralen Kontrazeptiva eingenommen haben, wurden Menstruationsstörungen beobachtet. Diese Störungen traten jedoch nicht häufiger auf als bei Frauen, die nur orale Kontrazeptiva einnahmen.

Terbinafin kann die Wirkung folgender Arzneimittel verstärken bzw. deren Plasma-Konzentration erhöhen

Coffein

Terbinafin reduzierte die Clearance von Coffein (nach intravenöser Anwendung) um 19 %.

Substanzen, die hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert werden Aus In-vitro- und In-vivo-Studien geht hervor, dass Terbinafin den durch das Isoenzym CYP2D6 vermittelten Metabolismus hemmt. Dieser Befund könnte von klinischer Relevanz für solche Substanzen sein, die überwiegend durch CYP2D6 verstoffwechselt werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig ein enges therapeutisches Fenster haben, wie z.B. bestimmte Vertreter folgender Arzneistoffgruppen: trizyklische Antidepressiva (TCA), selektive SerotoninWiederaufnahme-Hemmstoffe (SSRI), Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAO-I) vom Typ B, Antiarrhythmika (einschließlich der Klassen 1A, 1B und 1C) und Beta-Rezeptorenblocker (siehe Abschnitt 4.4).

Terbinafin reduzierte die Clearance von Desipramin um 82 %.

Terbinafin kann die Wirkung folgender Arzneimittel abschwächen bzw. deren Plasma-Konzentration erniedrigen

Terbinafin erhöhte die Plasma-Clearance von Ciclosporin um 15 %.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Fetotoxische und Fertilitätsstudien bei Tieren zeigten keine nachteiligen Wirkungen. Da die klinische Erfahrung bei schwangeren Frauen jedoch sehr begrenzt ist, sollten Terbina-Q® 250 mg Tabletten während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, außer der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potentielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Terbinafin geht in die Muttermilch über; Mütter, die eine orale Behandlung mit Terbinafin erhalten, sollten daher nicht stillen.

Fertilität

Tierstudien zur fetalen Toxizität und Fertilität ergaben keine Hinweise auf schädigende Wirkungen.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Zur Auswirkung von Terbinafin-Tabletten auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten, bei denen als Nebenwirkung Schwindelgefühl auftritt, sollen vermeiden, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet.

Die Nebenwirkungen (Tabelle 1) werden nach abnehmender Häufigkeit angegeben (die häufigsten Nebenwirkungen zuerst) und die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten	Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten	anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem, kutaner oder systemischer Lupus erythematodes
Nicht bekannt	anaphylaktische Reaktion, Serumkrankheitähnliche Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig	verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen
Nicht bekannt	Angst, Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Kopfschmerzen
Gelegentlich	Geschmacksstörungen*, Geschmacksverlust**
Sehr selten	Schwindel, Parästhesie und Hypästhesie
Nicht bekannt	Anosmie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Nicht bekannt	Herabgesetztes Hörvermögen, Hörstörung, Tinnitus
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt	Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig	abdominale Distension, Dyspepsie, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Diarrhoe
Nicht bekannt	Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten	Leberversagen, Anstieg der Leberenzymwerte
Nicht bekannt	Hepatitis, Ikterus, Cholestase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig	Hautausschlag, Urtikaria
Sehr selten	Erytheme multiforme, Stevens-JohnsonSyndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Haarausfall, akute generalisierte exanthemische Pustulosis (AGEP), Psoriasisartiger Hautausschlag oder Verschlechterung einer Psoriasis, Alopezie
Nicht bekannt	Lichtempfindlichkeitsreaktion, Photodermatose, allergische

	Lichtempfindlichkeitsreaktion und polymorphe Lichtdermatose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig	Arthralgie, Myalgie
Nicht bekannt	Rhabdomyolyse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten	Müdigkeit
Nicht bekannt	Grippe-ähnliche Erkrankung, Fieber
Untersuchungen
Nicht bekannt	Erhöhte Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Gewichtsabnahme***

* Angst und depressive Symptome ausgelöst durch Geschmacksstörungen ** Geschmacksstörungen oder -verlust, welche in der Regel innerhalb von einigen Wochen nach Absetzen von Terbinafin reversibel sind. Einzelne Fälle länger anhaltendem Geschmacksverlust wurden berichtet.

*** Gewichtsabnahme ausgelöst durch Geschmacksstörungen

4.9    Überdosierung

Wenige Fälle von Überdosierung (bis zu 5 g) sind bekannt geworden, die zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Schwindel geführt haben. Die empfohlene Behandlung bei einer Überdosierung besteht darin in erster Linie den Wirkstoff durch die Anwendung von Aktivkohle zu eliminieren, und wenn nötig eine symptomatische unterstützende Behandlung durchzuführen.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: DERMATIKA, Antimykotika zur systemischen Anwendung ATC-Code: D01B A02

Terbinafin ist ein Allylamin mit einem breiten antimykotischen Wirkungsspektrum. Bereits in niedriger Konzentration wirkt Terbinafin fungizid gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Gegen Hefen entfaltet Terbinafin, je nach der Spezies, fungizide oder fungistatische Wirkung.

Terbinafin greift störend in einer frühen Stufe spezifisch in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Ergosterol-Mangel und einer intrazellulären Ansammlung von Squalen und schließlich zum Tod der Pilzzellen. Terbinafin entfaltet seine Wirkung durch Hemmung des Enzyms Squalenepoxidase in der Zellmembran des Pilzes.

Die Squalenepoxidase gehört nicht zum Cytochrom-P-450-Enzymsystem. Terbinafin hat keinen Einfluss auf den Metabolismus von Hormonen und anderen Wirkstoffen.

Bei oraler Anwendung steht die Wirkstoffkonzentration in den Hautschichten, Nägeln und Haaren im Zusammenhang mit der fungiziden Aktivität. Bis zu 15 bis 20 Tage nach Behandlungsende ist Terbinafin dort nachweisbar.

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach einer oralen Einzeldosis von 250 mg Terbinafin liegt die durchschnittliche Plasmaspitzenkonzentration bei 0,97 ^g/ml innerhalb von zwei Stunden nach Anwendung.

Die Resorptionshalbwertszeit beträgt 0,8 Stunden und die Verteilungshalbwertszeit beträgt 4,6 Stunden.

Terbinafin ist stark Plasmaprotein gebunden (99 %). Es diffundiert rasch durch die Dermis und konzentriert sich in dem lipophilen Stratum corneum.

Terbinafin wird auch ins Sebum sezerniert, was zu hohen Konzentrationen in den Haarfollikeln, Haaren und talgreicher Haut führt. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass sich Terbinafin innerhalb der ersten Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt. Terbinafin wird rasch durch 7 Isoenzyme des CYP-Typs metabolisiert, hauptsächlich durch CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19.

Die Biotransformation führt zu Metaboliten ohne fungizide Wirkung, die vorwiegend über den Urin ausgeschieden werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 17 Stunden. Es gibt keine Anzeichen einer Akkumulation im Plasma.

Es wurden keine altersbedingten Änderungen in der Pharmakokinetik beobachtet, jedoch kann die Eliminationsrate bei Patienten mit Nieren- oder Leberbeeinträchtigung herabgesetzt sein, was zu höheren Blutkonzentrationen von Terbinafin führt.

Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin liegt bei 80 %, welche nur leicht durch Nahrung beeinflusst wird. Daher muss eine Dosisanpassung nicht vorgenommen werden.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) bei Ratten und Hunden wurden in keiner der Spezies auffällige toxische Effekte bei einer oralen Dosis bis zu 100 mg/kg pro Tag beobachtet.

Bei hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Nieren als potenzielle Zielorgane identifiziert.

In einer oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Mäusen konnten keine neoplastischen oder andere abnorme Befunde bei der Behandlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag festgestellt werden.

In einer oralen Kanzerogenitätsstudie über 2 Jahre an Ratten mit der höchsten Dosierung von 69 mg/kg pro Tag, wo die systemische Belastung ähnlich der klinischen ist, wurde eine gesteigerte Inzidenz von Lebertumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Der Mechanismus der Tumorbildung konnte nicht geklärt werden. Die klinische Relevanz ist unbekannt.

Diese Änderungen, die mit der Proliferation der Peroxisomen assoziiert sein können, sind als speziesspezifisch anzusehen, da sie weder in der Kanzerogenitätsstudie an Mäusen, Hunden oder Affen beobachtet wurden.

Während der Studien an Affen, denen hohe Dosen verabreicht wurden, konnten refraktile Irregularitäten in der Retina beobachtet werden (nicht toxische Dosis bei 50 mg/kg). Diese Irregularitäten standen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Terbinafin-Metaboliten im okularen Gewebe und verschwanden wieder mit dem Absetzen des Wirkstoffes. Sie waren nicht assoziiert mit histologischen Veränderungen.

Aus der durchgeführten Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsprüfungen ergaben sich keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.

Es wurden keine unerwünschten Effekte bezüglich der Fertilität oder anderer Reproduktionsparameter in Studien an Ratten oder Kaninchen beobachtet.

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Hypromellose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

6.2    Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die    Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium Blisterpackungen.

Packungen mit 14, 28 und 42 Tabletten.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die    Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

-10-