Terbinafin Dura 250 Mg Tabletten
202020- -
FA Anlage
zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 61700.00.00
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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
Fachinformation
FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels
Terbinafin dura 250 mg Tabletten
FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Tablette enthält Terbinafinhydrochlorid, entsprechend 250 mg Terbinafin.
Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
FE 3. Darreichungsform
Tablette
Weiße bis cremefarbene, runde, gewölbte Tablette mit Bruchrille und der Prägung ”TF” und ”250” auf der einen und ”G” auf der anderen Seite.
FG 4. Klinische Angaben
FH 4.1 Anwendungsgebiete
1. Behandlung von Terbinafin-empfindlichen Pilzinfektionen wie Tinea corporis, Tinea cruris und Tinea pedis (verursacht durch Dermatophyten, siehe Abschnitt 5.1), wenn die Therapie aufgrund der Lokalisation, der Schwere und der Ausdehnung der Infektion als geeignet angesehen wird.
2. Behandlung von Onychomykosen (Terbinafin-empfindliche Pilzinfektionen der Nägel), die durch Dermatophyten verursacht werden.
Hinweis: Oral angewendete Terbinafin-Tabletten sind nicht wirksam bei Pityriasis versicolor.
Die offiziellen Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu berücksichtigen.
FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Indikation und der Schwere der Infektion.
Erwachsene
250 mg einmal täglich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min bzw. Serumkreatinin > 300 Mikromol/l) erhalten die Hälfte der normalen Dosis.
Infektionen der Haut
Die übliche Behandlungsdauer für Tinea pedis, Tinea corporis und Tinea cruris beträgt 2-4 Wochen.
Tinea pedis (interdigital, plantar/Mokassin-Typ): Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt bis zu 6 Wochen.
Die Symptome der Infektion können unter Umständen erst mehrere Wochen nach mykologischer Heilung vollständig zurückgehen.
Onychomykose
Die Dauer der Behandlung beträgt bei den meisten Patienten 6-12 Wochen.
Onychomykose der Fingernägel: In den meisten Fällen ist eine Behandlung über 6 Wochen ausreichend bei Onychomykose der Fingernägel.
Onychomykose der Fußnägel: In den meisten Fällen ist eine Behandlung über 12 Wochen ausreichend, obwohl bei einigen Patienten auch eine Behandlungsdauer von bis zu 6 Monaten erforderlich sein kann. Geringes Nagelwachstum während der ersten Behandlungswochen kann ein Hinweis darauf sein, dass eine längere Behandlung notwendig ist. Der vollständige Rückgang der Anzeichen und Symptome der Infektion kann erst mehrere Wochen nach mykologischer Heilung eintreten und wird erst einige Monate nach Ende der Behandlung sichtbar, da die gesunden Nägel einige Zeit für das Nachwachsen benötigen.
Kinder und Jugendliche (0-17 Jahre)
Aufgrund der nur begrenzten Erfahrungen wird die Anwendung von Terbinafin-Tabletten bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es gibt keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich ist.
FI 4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber Terbinafin oder einem der sonstigen Bestandteile.
Schwere Einschränkung der Nierenfunktion.
Schwere Einschränkung der Leberfunktion.
FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Selten wurde über Fälle von Cholestase und Hepatitis berichtet, die in der Regel innerhalb von zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auftreten. Zeigt der Patient Anzeichen oder Symptome, die auf eine Störung der Leberfunktion hinweisen wie Pruritus, nicht geklärte, anhaltende Übelkeit, Appetitlosigkeit oder
Müdigkeit oder Gelbsucht, Erbrechen, Ermüdung, Bauchschmerzen oder dunkler Urin oder blasser Stuhl, muss eine hepatische Ursache abgeklärt und Terbinafin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Patienten, bei denen es unter Behandlung mit Terbinafin zu hohem Fieber oder Halsschmerzen kommt, sollten hinsichtlich möglicher Blutbildveränderungen untersucht werden.
Studien zur Pharmakokinetik mit Gabe von Einzeldosen bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung haben gezeigt, dass die Terbinafin-Clearance um 50 % reduziert sein kann (siehe Abschnitt 5.2). Die therapeutische Anwendung von Terbinafin-Tabletten wurde bei Patienten mit chronischer oder aktiver Lebererkrankung nicht in prospektiven klinischen Studien untersucht und kann daher nicht empfohlen werden.
Terbinafin ist bei Patienten mit Psoriasis mit Vorsicht anzuwenden, da in sehr seltenen Fällen eine Verschlechterung der Erkrankung gemeldet wurde.
Terbinafin ist ein starker Hemmer des Isoenzyms CYP2D6. Dies ist bei gleichzeitiger Anwendung von Terbinafin mit Arzneimitteln, die über dieses Isoenzym verstoffwechselt und individuell dosiert werden (siehe Abschnitt 4.5), zu berücksichtigen. Dosisanpassungen können notwendig sein.
FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Plasma-Clearance von Terbinafin kann durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die den Metabolismus induzieren (z. B. Rifampicin), beschleunigt und durch die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Cytochrom-P450 hemmen (z. B. Cimetidin), reduziert sein. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimitteln notwendig ist, kann eine entsprechende Dosisanpassung von Terbinafin erforderlich sein.
In vitro-Studien haben gezeigt, dass Terbinafin den über das Isoenzym CYP2D6 vermittelten Metabolismus hemmt. Es ist deshalb wichtig, Patienten zu kontrollieren, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die überwiegend über dieses Enzym verstoffwechselt werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie z. B. trizyklische Antidepressiva (TCA),
Beta-Blocker, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) und Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer vom Typ B.
Andere in vitro-Studien und klinische Studien weisen darauf hin, dass Terbinafin nur ein geringfügiges Potenzial hat, die Clearance von Arzneimitteln, die über andere Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden (z. B. Ciclosporin, Tolbutamid, Terfenadin, Triazolam, orale Kontrazeptiva), zu hemmen oder zu induzieren. Bei einigen Patientinnen, die Terbinafin gleichzeitig mit oralen Kontrazeptiva eingenommen haben, wurden Menstruationsstörungen wie Durchbruchblutungen und unregelmäßige Menstruation beobachtet.
FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Studien zur Embryotoxizität und Fertilität an Tieren ergaben keinen Hinweis auf unerwünschte Wirkungen.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Terbinafin bei Schwangeren vor. Terbinafin darf deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.
Stillzeit
Terbinafin geht in die Muttermilch über. Stillende Frauen sollten deshalb nicht mit Terbinafin behandelt werden.
FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Terbinafin hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen.
FJ 4.8 Nebenwirkungen
a) Die Nebenwirkungen sind im Allgemeinen vorübergehend und von leichter bis mäßiger Natur.
b)
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Organsystem (MedDRA 7.1) |
Häufigkeit |
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Häufig 1/100, 1/10 |
Gelegentlich 1/1.000, 1/100 |
Selten 1/10.000, 1/1.000 |
Sehr selten 1/10.000 |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
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Agranulozytose Neutropenie Thrombo-zytopenie |
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Erkrankungen des Immunsystems |
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Anaphylakti-sche Reaktionen Reaktionen, die der Serum-krankheit ähneln. |
Auftreten oder Verschlechte-rung eines kutanen oder systemischen Lupus erythematodes |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstö-rungen |
Appetitlosig-keit |
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Psychiatrische Erkrankungen |
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Angstgefühle Depressionen |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Kopf-schmerzen |
Geschmacks-verlust Geschmacks-störungen |
Schwindel Hypästhesie Parästhesie |
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Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts |
Völlegefühl Bauch-schmerzen Durchfall Verdauungs-störungen Übelkeit |
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Leber- und Gallenerkran-kungen |
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Cholestase* Leberfunk-tionsstörung* Hepatitis* Gelbsucht* |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes |
Flüchtiger Hautaus-schlag Urtikaria |
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Angioneuroti-sches Ödem |
Photosen-sibilität Verschlimme-rung einer Psoriasis* Stevens-John-son-Syndrom Toxische epidermale Nekrolyse Haarausfall |
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Skelettmus-kulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran-kungen |
Arthralgie Myalgie |
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Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse |
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Unregelmäßige Menstruation Durchbruch-blutungen |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Ermüdung Unwohlsein |
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Untersuchungen |
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erhöhte Leberenzym-werte* |
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* siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
c) Erkrankungen des Muskel- und Skelettsystems einschließlich Arthralgie und Myalgie wurden berichtet. Diese können als Teil einer Überempfindlichkeitsreaktion in Verbindung mit allergischen Hautreaktionen auftreten.
Schwerwiegende Hautreaktionen: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Photosensibilität, Auftreten oder Verschlechterung eines kutanen oder systemischen Lupus erythematodes.
Bei einigen Patientinnen, die Terbinafin gleichzeitig mit oralen Kontrazeptiva eingenommen haben, wurden Menstruationsstörungen (Durchbruchblutungen und unregelmäßige Menstruation) beobachtet (siehe Abschnitt 4.5).
FO 4.9 Überdosierung
Einige Fälle von Überdosierung (bis zu 5 g Terbinafin) wurden gemeldet, die zu Kopfschmerzen, Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch und Schwindel führten. Die empfohlene Behandlung einer Überdosierung besteht aus einer Elimination des Wirkstoffs, zunächst durch die Gabe von Aktivkohle und falls erforderlich, einer symptomatischen unterstützenden Behandlung.
FF 5. Pharmakologische Eigenschaften
F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dermatika, Antimykotika zur systemischen Anwendung.
ATC-Code: D01 BA02
Terbinafin ist ein Allylamin mit einem breiten antimykotischen Wirkspektrum. In niedriger Konzentration wirkt Terbinafin fungizid gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und bestimmte dimorphe Pilze. Gegen Hefen entfaltet Terbinafin, je nach Spezies, eine fungizide oder fungistatische Wirkung.
Terbinafin greift in einer frühen Stufe durch Hemmung des Enzyms Squalenepoxidase spezifisch in die Sterolbiosynthese der Pilze ein. Dies führt zu einem Ergosterolmangel und einer intrazellulären Akkumulation von Squalen in der Zellmembran des Pilzes. Sowohl der Ergosterolmangel als auch die Akkumulation von Squalen sind verantwortlich für das Absterben der Pilzzellen.
Bei oraler Anwendung reichert sich Terbinafin in der Haut, in den Haaren und Nägeln in fungizid wirksamen Konzentrationen an. Messbare Konzentrationen des Wirkstoffs liegen noch 15-20 Tage nach Abschluss der Behandlung vor.
Terbinafin wird angewendet zur Behandlung von Pilzinfektionen der Haut und Nägel, die durch Trichophyton (z. B. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis oder Epidermophyton floccosum verursacht werden. In der folgenden Tabelle sind die Bereiche der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) für Dermatophyten dargestellt.
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Erreger |
MHK
Bereich |
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Trichophyton rubrum |
0,001 – 0,15 |
Trichophyton mentagrophytes |
0,0001 – 0,05 |
Trichophyton verrucosum |
0,001 – 0,006 |
Trichophyton violaceum |
0,001 – 0,1 |
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Microsporum canis |
0,0001 – 0,1 |
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Epidermophyton floccosum |
0,001 – 0,05 |
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Terbinafin ist nur schwach wirksam gegen viele Candida-Hefen.
Im Gegensatz zu lokal angewendetem Terbinafin sind Terbinafin-Tabletten bei der Behandlung von Pityriasis (Tinea) versicolornicht wirksam.
F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 250 mg Terbinafin werden mittlere maximale Plasmakonzentrationen von 0,97 g/ml nach 2 Stunden erreicht. Die Resorptionshalbwertszeit beträgt 0,8 Stunden und die Verteilungshalbwertszeit 4,6 Stunden. Terbinafin bindet stark an Plasmaproteine (99%). Es diffundiert rasch durch die Haut und konzentriert sich im lipophilen Stratum corneum.
Terbinafin wird auch ins Sebum sezerniert, was zu hohen Konzentrationen in Haarfolikeln, Haaren und talgdrüsenreichen Teilen der Haut führt. Es gibt auch Hinweise darauf, dass sich Terbinafin in den ersten Wochen nach Therapiebeginn in der Nagelplatte verteilt. Terbinafin wird rasch über die
CYP-Isoenzyme, vor allem CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 und CYP2C19, metabolisiert. Die Biotransformation führt zu Metaboliten ohne fungizide Wirkung, die vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 17 Stunden. Es gibt keinen Hinweis auf eine Kumulation.
Es wurden keine altersabhängigen Veränderungen der Pharmakokinetik beobachtet; bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion kann die Eliminationsgeschwindigkeit jedoch herabgesetzt sein und zu höheren Blutspiegeln von Terbinafin führen.
Studien zur Pharmakokinetik mit Gabe von Einzeldosen bei Patienten mit vorbestehender leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung haben gezeigt, dass die Terbinafin-Clearance um 50 % reduziert sein kann.
Die Bioverfügbarkeit von Terbinafin wird durch Nahrungsaufnahme nur geringfügig beeinflusst. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht notwendig.
F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Der ungefähre LD50-Wert von Terbinafin liegt sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten bei über 4 g/kg.
In Langzeitstudien (bis zu 1 Jahr) an Ratten und Hunden wurden bei keiner der Spezies auffällige toxische Effekte bei einer oralen Dosis bis zu 100 mg/kg pro Tag beobachtet. Bei hohen oralen Dosen wurden die Leber und möglicherweise auch die Nieren als potenzielle Zielorgane identifiziert.
In einer oralen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen über einen Zeitraum von zwei Jahren wurden keine neoplastischen oder andere abnorme Befunde, die der Behandlung zuzuschreiben sind, bei der Behandlung mit Dosierungen bis zu 130 mg/kg (männliche Tiere) und 156 mg/kg (weibliche Tiere) pro Tag beobachtet. In einer oralen Kanzerogenitätsstudie an Ratten über einen Zeitraum von zwei Jahren wurde bei der höchsten Dosierung von 69 mg/kg pro Tag, bei der die systemische Exposition ähnlich der klinischen Exposition war, eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren bei männlichen Tieren beobachtet. Der Mechanismus der Tumorentstehung ist nicht nachgewiesen. Die klinische
Relevanz ist nicht bekannt. Diese Änderungen, die mit Peroxisomen-Proliferation assoziiert sein können, sind als speziesspezifisch anzusehen, da sie nicht in Kanzerogenitätsstudien an Mäusen, Hunden und Affen beobachtet wurden.
In Studien an Affen mit hohen Dosen wurden bei den höheren Dosierungen Brechungsunregelmäßigkeiten der Retina beobachtet (nicht-toxische Dosis bei 50 mg/kg). Diese Unregelmäßigkeiten standen in Zusammenhang mit dem Vorliegen eines Terbinafinmetaboliten im Augengewebe und verschwanden nach Absetzen des Wirkstoffs. Sie waren nicht mit histologischen Veränderungen verbunden.
Die Standardreihe an in vitro-und in vivo-Tests zurGenotoxizität ergab keinen Hinweis auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.
In Studien an Ratten und Kaninchen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder andere Reproduktionsparameter beobachtet.
FR 6. Pharmazeutische Angaben
F7 6.1 Sonstige Bestandteile
Hochdisperses Siliciumdioxid
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Mikrokristalline Cellulose
Povidon K29-32
Talkum
FS 6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/Aluminium-Blisterpackung.
Packungen mit 14, 28, und 42 Tabletten.
F4 6.6 Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer
Merck dura GmbH
Frankfurter Straße 129a
Gebäude F 128
64293 Darmstadt
F5 8. Zulassungsnummer
61700.00.00
F6 9. Datum der Zulassung
[siehe Unterschrift]
F10 10. Stand der Information
.....
F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig.
202020102010- -