Topiramat-Biomo 25 Mg Filmtabletten

Document: 29.06.2011 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

_1. _B_E_Z_E_IC_H_{NUNG DES} _A_R_ZNEIMITTELS

topiramat-biomo^®25 mgFilmtabletten

topiramat-biomo^®50 mgFilmtabletten

topiramat-biomo^®100 mgFilmtabletten

2. QUALITATIVEUND QUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff: Topiramat

topiramat-biomo 25 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 25 mg Topiramat.

topiramat-biomo 50 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 50 mg Topiramat.

topiramat-biomo 100 mg Filmtabletten:

1 Filmtablette enthält 100 mg Topiramat.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

topiramat-biomo 25 mg Filmtabletten:

Weiße, runde, überzogene Tabletten mit ‚T’ Logo auf der einen Seite und ‚25’ auf der anderen Seite eingraviert.

topiramat-biomo 50 mg Filmtabletten:

Orange-farbige, runde, überzogene Tabletten mit ‚T’ Logo auf der einen Seite und ‚50’ auf der anderen Seite eingraviert.

topiramat-biomo 100 mg Filmtabletten

Gelbe, runde, überzogene Tabletten mit ‚T’ Logo auf der einen Seite und ‚100’ auf der anderen Seite eingraviert.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

MonotherapiebeiErwachsenen,JugendlichenundKindernab6 Jahrenmitfokalen Krampfanfällen mitoderohnesekundärgeneralisiertenAnfällenundprimärgeneralisiertentonisch-klonischen Anfällen.

ZusatztherapiebeiKindernab2 Jahren,JugendlichenundErwachsenenmitfokalenAnfällenmitoder ohnesekundärerGeneralisierungoderprimärgeneralisiertentonisch-klonischenAnfällenundzur Behandlungvon Anfällen,diemitdemLennox-GastautSyndromassoziiertsind.

TopiramatistindiziertbeiErwachsenenzurProphylaxevonMigräne-Kopfschmerzennach sorgfältigerAbwägung möglicheralternativerBehandlungsmethoden.Topiramatistnichtvorgesehen für die Akutbehandlung.

4.2 Dosierung, ArtundDauer der Anwendung

Allgemein

EswirdempfohlendieTherapiemiteinergeringenDosiszu beginnengefolgtvoneinerTitrationbis zur wirksamen Dosis. Dosis undTitrationsgeschwindigkeitsolltensichnachdemklinischen Ansprechenrichten.

topiramat-biomoistinFormvonFilmtablettenverfügbar.Eswird empfohlen,dassdieFilmtablettennichtgeteiltwerden.

EsistnichtnotwendigdieTopiramat-Plasmakonzentrationenzu überwachen,umdieTherapiemit topiramat-biomozu optimieren.In seltenen Fällen kann die Ergänzungvon Topiramat zu Phenytoineine Anpassungder Phenytoindosiserfordern, umeinoptimalesklinischesErgebnis zu erzielen.Die ErgänzungoderdasAbsetzenvonPhenytoinundCarbamazepinalsZusatztherapiemittopiramat-biomokann eine Anpassungder Dosisvon topiramat-biomoerfordern.

topiramat-biomokann unabhängigvon den Mahlzeiten eingenommen werden.

BeiPatienten mitoderohneAnfälleoderEpilepsieinderAnamnesesolltenantiepileptischeArzneimitteleinschließlichTopiramatschrittweiseabgesetztwerden,umdasPotentialfürKrampfanfälleodereinenAnstiegderAnfallsfrequenzzuminimieren.InklinischenStudienwurdendieTagesdosenbeiErwachsenenmitEpilepsieinwöchentlichenIntervallenum50-100 mgreduziert und um25-50 mgbeiErwachsenen, dieTopiramat inDosen bis zu 100 mg/Tagzur Migräne- Prophylaxeerhielten.In klinischenStudienmitKindernwurdeTopiramatschrittweiseübereine Dauer von 2-8 Wochenabgesetzt.

MonotherapieEpilepsie

Allgemein

WennbegleitendeAntiepileptikaabgesetztwerden,umeineMonotherapiemitTopiramatzu erreichen,sinddieAuswirkungen, diediesauf die Anfallkontrollehaben kann, inErwägungzu ziehen.Sofern nichtSicherheitsbedenkeneinsofortigesAbsetzendesbegleitenden Antiepileptikums erfordern, wirdeinschrittweises AusschleicheninderHöhe von etwaeinemDrittelder bislang verabreichtenAntiepileptikadosisallezweiWochenempfohlen.

WennenzyminduzierendeArzneimittelabgesetztwerden,wirdderTopiramat-Spiegelansteigen.Wennklinischindiziert,kanneineReduzierungdertopiramat-biomo(Topiramat)Dosiserforderlichsein.

Erwachsene

DieDosierungunddieTitrationsolltesich nach demklinischenAnsprechenrichten.DieTitration solltemit25 mgabendsübereineWochebeginnen.DieDosis solltedannin1-oder2-wöchentlichen IntervalleninSchrittenvon25oder50 mg/Tag,verteiltaufzweiDosen, erhöhtwerden.Wennder PatientdasTitrationsschemanichttolerierenkann,könnenkleinereSchritteoderlängereIntervalle zwischen den Erhöhungenangewendet werden.

DieempfohleneinitialeZieldosisfürdieTopiramat-MonotherapiebeträgtbeiErwachsenen 100 mg/Tagbis200 mg/Tag,verteiltaufzweiDosen.DiemaximaleempfohleneTagesdosisbeträgt 500 mg/TagverteiltaufzweiDosen.EinigePatientenmitrefraktärenFormenderEpilepsiehabeneine Topiramat-MonotherapiebeiDosenvon1000 mg/Tagtoleriert.DieseDosisempfehlungengeltenfür alleErwachseneneinschließlichältererPatienten beiNicht-Vorliegeneinerzugrundeliegenden Nierenerkrankung.

PädiatrischePatienten (Kinder über 6 Jahren)

DieDosierungunddieTitrationsratesolltesich nachdemklinischenErfolgrichten.DieBehandlung von Kindernüber6 JahrensollteindererstenWochemit0.5 bis1 mg/kgabendsbeginnen.DieDosis solltedannin1-oder2‑wöchentlichenIntervalleninSchrittenvon0,5oder1 mg/kg/Tag, verteiltauf zweiDosen, erhöhtwerden. WenndasKind dasTitrationsschemanichttolerierenkann, können kleinereSchritteoderlängereIntervallezwischen denErhöhungen angewendet werden.

AbhängigvomklinischenAnsprechenliegtdieempfohleneinitialeZieldosisfürdieTopiramat-MonotherapiebeiKindernüber6 JahrenimBereichvon100 mg/Tag(diesentspricht2,0 mg/kg/Tag bei6‑16 jährigenKindern).

Zusatztherapie(fokaleepileptischeAnfällemitoderohnesekundäreGeneralisierung, primärgeneralisiertetonisch-klonische Anfälleoderepileptische Anfälle, die mit demLennox-GastautSyndromassoziiertsind)

Erwachsene

DieTherapie solltemit25-50 mgabends über eineWoche beginnen. Die Anwendunggeringerer initialerDosenwurdeberichtet,abernichtsystematisch untersucht.AnschließendsolltedieDosisin ein-oderzweiwöchentlichen Intervallenum25-50 mg/Tag, verteiltaufzweiDosen, gesteigertwerden.EinigePatientenkönneneineWirksamkeitbeieinmaltäglicherDosierungerreichen.

InklinischenStudienzurZusatztherapiewaren200 mgdieniedrigstewirksameDosis.Dieübliche Tagesdosisbeträgt200-400 mg verteiltaufzweiDosen.

DieseDosisempfehlungengeltenfüralleErwachseneneinschließlichältererPatientenbeiNicht- Vorliegen einerzugrundeliegendenNierenerkrankung(sieheAbschnitt4.4).

PädiatrischePatienten (Kinder ab2 Jahren)

DieempfohleneGesamttagesdosisvontopiramat-biomo(Topiramat)alsZusatztherapieliegtungefährbei5 bis 9 mg/kg/TagverteiltaufzweiDosen.DieTitrationsollteindererstenWochemit25 mg(oderweniger, basierend auf einemBereichvon 1 bis 3 mg/kg/Tag)abends beginnen. Die Dosis solltedann in1-oder2‑wöchentlichenIntervalleninSchrittenvon1 bis 3 mg/kg/Tag(verteiltaufzweiDosen) erhöhtwerden,umeinoptimalesklinischesAnsprechen zu erreichen.

Tagesdosenbiszu 30 mg/kg/TagwurdenuntersuchtundimAllgemeinenguttoleriert.

Migräne

Erwachsene

DieempfohleneGesamttagesdosis vonTopiramatzurProphylaxevonMigräne-Kopfschmerzen beträgt100mg/Tag,verteiltaufzweiDosen. DieTitrationsolltemit25 mgabendsübereineWoche beginnen.DieDosis solltein Schrittenvon 25 mg/Tag, verabreichtin 1-wöchentlichenIntervallen, erhöhtwerden.WennderPatientdasTitrationsschemanichttolerieren kann,könnenlängereIntervalle zwischen den Dosisanpassungen angewendet werden.EinigePatienten können von einer Gesamttagesdosis von 50 mg/Tagprofitieren.Patienten haben eineGesamttagesdosisbis zu 200 mg/Tagerhalten. DieseDosis kannfür manche Patienten von Vorteil sein,dennoch wird wegen einer erhöhtenInzidenzan Nebenwirkungen zur Vorsicht geraten.

PädiatrischePatienten

Aufgrund unzureichenderDatenzur UnbedenklichkeitundWirksamkeit,wirdtopiramat-biomo(Topiramat)

nichtfürdieBehandlungoderPräventionvonMigränebeiKindernempfohlen.

Allgemeine Dosierungsempfehlungen fürtopiramat-biomobei speziellen Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

BeiPatienten mitNierenfunktionsstörung(CL_C_R≤ 60 ml/min)sollteTopiramatmitVorsichtverabreichtwerden,dadiePlasmaclearanceunddierenaleClearancevonTopiramatreduziertsind. PersonenmitbekannterNierenfunktionsstörungkönnenbeijederDosiseinelängereZeitzum Erreichen des SteadyStatebenötigen.

BeiPatienten mitterminalerNiereninsuffizienzsolltean Hämodialyse-TageneineSupplementärdosisvon topiramat-biomo, dieungefährderHälftederTagesdosisentspricht, verabreichtwerden,daTopiramat durchHämodialyseausdemPlasmaentferntwird.DieSupplementärdosissollteinTeildosenzu Beginn und nach Beendigungder Hämodialyse verabreicht werden. Die Supplementärdosis kann, basierendaufdenEigenschaftendesverwendetenDialyse-Equipment,variieren.

Leberfunktionsstörung

BeiPatienten mitmäßigerbisschwererLeberfunktionsstörungsollteTopiramatmitVorsicht verabreichtwerden,dadieClearancevon Topiramatreduziertist.

ÄlterePatienten

EsistkeineDosisanpassungbeiälterenPatientenerforderlich,vorausgesetzt,dassdieNierenfunktion intaktist.

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffodereinendersonstigenBestandteile.

ProphylaxevonMigräne-KopfschmerzeninderSchwangerschaftoderbeiFrauenimgebärfähigen

Alter, diekeinewirksameVerhütungsmethodeanwenden.

4.4 BesondereWarnhinweiseund Vorsichtsmaßnahmenfür die Anwendung

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat wurde über Oligohidrose (vermindertes Schwitzen) berichtet. Vermindertes Schwitzen und ein Anstieg der Körpertemperatur können besonders bei kleinen Kindern auftreten, die einer hohen Umgebungstemperatur ausgesetzt sind.

In Situationen,indeneneinschnellesAbsetzenvonTopiramatmedizinischerforderlichist,wirdeine geeigneteÜberwachungempfohlen(sieheAbschnitt4.2fürweitereEinzelheiten).

WiebeianderenAntiepileptikakannesbeiBehandlung mitTopiramatbeimanchenPatientenzu einer erhöhtenAnfallshäufigkeitoderAuftreten neuerArtenvon Krampfanfällenkommen. Dieses Phänomen kann die Folge von Überdosierung, verringertenPlasmakonzentrationengleichzeitig verabreichterAntiepileptika,FortschreitenderErkrankungodereinparadoxerEffektsein.

Eineadäquate Flüssigkeitszufuhrwährend der Anwendungvon Topiramatistsehrwichtig. Die FlüssigkeitszufuhrkanndasRisiko einerNephrolithiasisreduzieren(sieheunten).Eineangemessene Flüssigkeitszufuhrvor undwährend Aktivitätenwiez. B. körperlichenAktivitätenoder Wärmeexpositionkann dasRisiko von hitzebezogenenNebenwirkungenreduzieren (siehe

Abschnitt4.8).

Stimmungsschwankungen/Depression

Eineerhöhte InzidenzvonStimmungsschwankungen und Depression wurde während derTopiramat- Behandlungbeobachtet.

_Su_i_z_id/_S_u_i_z_id_g_edan_k_en

ÜbersuizidaleGedankenundsuizidalesVerhaltenwurdebeiPatienten,diemitAntiepileptikain verschiedenenIndikationenbehandeltwurden,berichtet.EineMetaanalyserandomisierter,plazebo- kontrollierterStudienmitAntiepileptikazeigteaucheinleichterhöhtesRisiko fürdasAuftretenvonSuizidgedankenundsuizidalemVerhalten.DerMechanismus fürdieAuslösungdieserNebenwirkung istnichtbekanntunddieverfügbarenDatenschließendieMöglichkeiteineserhöhtenRisikosbeider EinnahmevonTopiramatnichtaus.

In doppelblindenklinischenStudientratensuizidbezogeneEreignisse(Suizidgedanken, SuizidversucheundSuizide)beimitTopiramatbehandeltenPatientenmiteinerHäufigkeitvon0,5 % (46 von 8652 behandeltenPatienten)und einer nahezu 3‑malhöherenInzidenzalsbeiden mitPlacebo behandeltenPatienten(0,2 %;8 von 4045 behandeltenPatienten)auf.

Deshalb solltenPatientenhinsichtlichAnzeichenvonSuizidgedankenund suizidalen Verhaltensweisenüberwacht undeinegeeignete Behandlungin Erwägunggezogen werden. Patienten (undderenBetreuern)solltegeratenwerdenmedizinische Hilfe einzuholen,wennAnzeichenfür SuizidgedankenodersuizidalesVerhaltenauftreten.

Nephrolithiasis

EinigePatienten,besondersdiejenigenmiteinerPrädispositionzurNephrolithiasis, könnenein erhöhtesRisiko für Nierensteine unddamitassoziierten Zeichenund Symptomen, wie z. B. Nierenkolik,NierenschmerzenoderFlankenschmerzen,aufweisen.

RisikofaktorenfüreineNephrolithiasisschließenvorherigeNierensteinesowieNephrolithiasisund HyperkalziurieinderFamilienanamneseein.KeinerdieserRisikofaktoren kannverlässlich NierensteinewährendderTopiramat-Behandlungprognostizieren. DesWeiteren können Patienten, die anderemitNephrolithiasisassoziierteArzneimitteleinnehmen,einerhöhtesRisiko aufweisen.

_Ein_g_esch_r_än_k_te
Le_b_e_r_f_un_k_t_i_on

BeihepatischeingeschränktenPatienten,sollteTopiramatmitVorsichtverabreichtwerden,dadie Clearancevon Topiramat reduziertsein kann.

Akute Myopie undsekundäres Engwinkelglaukom

ÜbereinSyndrombestehendausakuterMyopieassoziiertmitsekundäremEngwinkelglaukomwurde beiPatienten,dieTopiramaterhielten,berichtet.DieSymptomebeinhaltendasakuteAuftreteneiner vermindertenSehschärfeund/oderAugenschmerzen.Ophthalmologische Befunde können Myopie, eineEinengungder vorderen Augenkammer, okuläreHyperämie(Rötung) und einen erhöhten intraokulärenDruckeinschließen.Mydriasis kannoderkannnichtvorliegen.DiesesSyndromkann miteinemsupraziliärenErgussassoziiertsein,derineinerVorverlagerungderLinseundderIrismiteinemsekundärenEngwinkelglaukomresultiert.DieSymptometretenüblicherweiseimersten Monat nachBeginn derTopiramat-Therapieauf. ImGegensatzzu demprimärenEngwinkelglaukom, das seltenineinemAlterunter40 Jahrenauftritt,wurdedassekundäre,mitTopiramatassoziierte EngwinkelglaukomsowohlbeipädiatrischenPatientenalsauchbeiErwachsenenberichtet.Die Behandlungumfasst das nachErmessen des behandelndenArztesschnellstmöglicheAbsetzenvon Topiramatund geeigneteMaßnahmen,umdenintraokulärenDruckzu reduzieren.ImAllgemeinen resultierendieseMaßnahmenineinemAbfalldesintraokulärenDruckes.

ErhöhterintraokulärerDruckjeglicherÄtiologiekann,fallsunbehandeltgeblieben, zu schweren FolgekrankheiteneinschließlicheinemdauerhaftenSehverlustführen.

EsisteineEntscheidungzu treffen,obPatientenmitAugenerkrankungeninderAnamnesemit Topiramat behandelt werden sollen.

_Me_t_abo_l_i_s_che _A_z_id_o_se

Diehyperchlorämische, metabolische Azidose ohne Anionenlücke(d. h. das Absinken des Serum- Bicarbonats unter den normalenReferenzbereich in AbwesenheiteinerrespiratorischenAlkalose) wird miteinerTopiramat-BehandlunginVerbindunggebracht. DiesesAbsinken des Serum-Bicarbonats beruhtauf der inhibitorischen Wirkungvon TopiramataufdierenaleCarboanhydrase.Im AllgemeinentrittdieserAbfalldesBicarbonatszuBeginn der Behandlungauf, obwohl erzujedem ZeitpunktderBehandlungauftretenkann.DieserAbfallistinderRegelgeringbismäßig (durchschnittlichesAbsinkenvon4 mmol/lbeiDosenvon100 mg/TagoderdarüberbeiErwachsenen bzw. von durchschnittlich6 mg/kg/Tagbeipädiatrischen Patienten). SeltenerlebtenPatientenAbfälle aufWerteunter10 mmol/l.UmständeoderTherapien,dieeineAzidoseprädisponieren(wiez. B. Nierenerkrankungen,schwererespiratorischeErkrankungen,Status epilepticus,Diarrhoe,chirurgische Eingriffe,ketogeneDiätoderbestimmteArzneimittel)könnenadditivzu demBicarbonat-senkenden EffektvonTopiramatwirken.

ChronischemetabolischeAzidoseerhöhtdas Risiko von Nierensteinbildungund kann möglicherweise zu Osteopenieführen.

ChronischemetabolischeAzidosebeipädiatrischenPatientenkanndieWachstumsratenreduzieren. Die Auswirkungen von Topiramat auf knochenbezogene Folgeerkrankungen wurden nicht systematisch beipädiatrischenodererwachsenenPatientenuntersucht.

Abhängig von den zugrunde liegenden Umständen, wird unter der Topiramat-Behandlung eine geeignete Bewertung einschließlich des Serum-Bicarbonat Spiegels empfohlen. Wenn sich Anzeichen oder Symptome (z.B. Kussmaul-Atmung, Dyspnoe, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, übermäßige Müdigkeit, Tachykardie oder Arrhythmie) zeigen, die auf eine metabolische Azidose hinweisen, wird eine Bestimmung des Serum-Bicarbonates empfohlen.

_{Beeinträchtigung der kognitiven Funktion}

Eine kognitive Beeinträchtigung bei einer Epilepsie ist multifaktoriell bedingt und kann durch die zugrunde liegende Krankheitsursache, durch die Epilepsie oder durch die antiepileptische Behandlung verursacht werden. Es gab Berichte in der Literatur über die Beeinträchtigung der kognitiven Funktion bei Erwachsenen unter einer Topiramat-Behandlung, die eine Reduktion der Dosierung oder eine Beendigung der Behandlung erforderte. Jedoch sind Studien bezüglich der Auswirkung auf die Kognition bei Kindern, die mit Topiramat behandelt wurden, unzureichend und der Einfluss des Wirkstoffes diesbezüglich muss noch geklärt werden.

BeiPatienten mitVoraussetzungenoderBehandlungen,dieeinRisiko fürdasAuftreteneiner metabolischen Azidosedarstellen,sollteTopiramatmitVorsichtangewandtwerden.

Ernährungsergänzung

ManchePatienten könnenwährendderBehandlungmitTopiramateinen Gewichtsverlusterleiden.Es wirdempfohlen,dassPatientenunterderBehandlungmitTopiramataufGewichtsverlustkontrolliertwerdensollten. Eine diätetische Ergänzungoder gesteigerte Nahrungsaufnahme können erwogen werden,wennderPatientunterTopiramatGewichtverliert.

_Lact_o_s_e_-_I_n_toler_a_nz

topiramat-biomoenthältLactose. PatientenmitderseltenenhereditärenGalactose-Intoleranz,Lactase-Mangel oderGlucose-Galactose-Malabsorptionsolltentopiramat-biomonichteinnehmen.

4.5 Wechselwirkungenmit anderen Arzneimitteln undsonstigeWechselwirkungen

Auswirkungen von topiramat-biomoaufandereAntiepileptika

DerZusatzvontopiramat-biomozuanderenAntiepileptika(Phenytoin,Carbamazepin,Valproinsäure, Phenobarbital, Primidon) hat keine AuswirkungaufderenSteady-State-Plasmakonzentrationen,außer beivereinzeltenPatienten,beidenenderZusatzvontopiramat-biomozu PhenytoinineinemAnstiegder PlasmakonzentrationvonPhenytoinresultierenkann.DiesistmöglicherweiseaufdieInhibitioneines spezifischenpolymorphenIsoenzymszurückzuführen(CYP2C19). AlsKonsequenzsollendie Phenytoin-SpiegelbeijedemPatienten unterPhenytoin,derklinischeZeichenoderSymptomevon Toxizitätaufweist, überwachtwerden.

EinepharmakokinetischeWechselwirkungsstudiebeiPatientenmitEpilepsiedeutetdaraufhin, dass dieZugabevonTopiramatzu LamotriginbeiTopiramat-Dosen von100‑400 mg/Tagkeine AuswirkungaufdieSteady-State-Plasmakonzentrationen von Lamotrigin hat. DesWeiteren gab es keine Änderungin der Steady-State-Plasmakonzentration von Topiramat währendoder nach Absetzen derLamotriginBehandlung(mittlereDosisvon327 mg/Tag).

TopiramathemmtdasEnzymCYP2C19 undkannmitanderenSubstanzeninterferieren,diedurch diesesEnzymmetabolisiertwerden(z.B. Diazepam,Imipramin,Moclobemid,Proguanil,Omeprazol).

Auswirkungen andererAntiepileptika auftopiramat-biomo

Phenytoinund CarbamazepinreduzierendiePlasmakonzentration von Topiramat.DieZugabeoder das Absetzen von Phenytoin oder Carbamazepin zur topiramat-biomo Therapie kann eineAnpassungder DosierungderLetzterenerfordern.DiessolltedurchTitrationbiszurklinischenWirksamkeiterfolgen.DieZugabeoderdasAbsetzenvonValproinsäurebewirktkeinesignifikantenklinischenÄnderungen in den Plasmakonzentrationenvon topiramat-biomoundrechtfertigtdaherkeineAnpassungder Dosierungvon topiramat-biomo. Die ErgebnissedieserWechselwirkungen sind nachfolgend zusammengefasst:

begleitend verabreichtes AED AED Konzentration Topiramat

Konzentration

Phenytoin _↔^** ↓

Carbamazepin(CBZ) ↔ ↓

Valproinsäure ↔ ↔

Lamotrigin ↔ ↔

Phenobarbital ↔ NS

Primidon ↔ NS

↔ = KeineAuswirkungauf die Plasmakonzentration (≤ 15 % Änderung)

** = PlasmakonzentrationenerhöhtbeieinzelnenPatienten

↓ = Abnahme der Plasmakonzentrationen

NS = nichtuntersucht

_AE_{D =} _An_t_i_ep_i_l_e_p_ti_k_um

AndereArzneimittelwechselwirkungen

Digoxin

In einerEinzeldosisstudiesankdieFlächeunterderPlasmakonzentrationskurve(AUC) des Serumdigoxinum12 %aufgrundderbegleitendenVerabreichungvonTopiramat.Dieklinische RelevanzdieserBeobachtungkonntenichtfestgestelltwerden.Wenntopiramat-biomobeiPatientenunter einer Digoxin-Therapiehinzugegebenoderabgesetztwird, solltedieroutinemäßigeÜberwachungdes Serum-Digoxinssorgfältigdurchgeführtwerden.

ZNSSedativa

Diegleichzeitige Verabreichungvon topiramat-biomound Alkohol oderanderen ZNS dämpfenden Arzneimittelnwurdenichtin klinischenStudienbewertet.Eswirdempfohlen,dasstopiramat-biomo nicht gleichzeitigmitAlkoholoderanderenZNSdämpfendenArzneimittelnangewendetwird.

Johanniskraut(Hypericumperforatum)

BeidergleichzeitigeEinnahmevonTopiramatundJohanniskrautbestehtdieGefahrvonreduzierten Plasmaspiegelnundfolglich einerverringertenWirksamkeit.DiesemöglicheWechselwirkungwurde bisherinkeinerklinischenStudieuntersucht.

OraleKontrazeptiva

In einerpharmakokinetischenWechselwirkungsstudieanProbandenbeigleichzeitigerGabeeines oralenkontrazeptivenKombinationspräparates,das1mgNorethisteron(NET)und35 µg Ethinylestradiol(EE)enthielt,wurdeTopiramat,ineiner Dosierungvon 50 bis 200 mg/Tag, und keiner VerabreichungandererArzneimittel,nichtinZusammenhangmiteinerstatistischsignifikantenÄnderungdermittleren Exposition(AUC)fürbeideInhaltsstoffedesoralenKontrazeptivums gebracht. In eineranderenStudie, wardie Expositionvon EE bei Dosenvon 200,400, und 800 mg/Tagstatistischsignifikantvermindert(18 %,21 %bzw.30 %,),wennTopiramatals ZusatztherapiebeiPatienten,dieValproinsäureeinnehmen,gegebenwurde.In beidenStudien beeinflussteTopiramat(50‑200 mg/TagbeiProbandenund 200‑800 mg/TagbeiEpilepsiepatienten) die Exposition von NETnichtsignifikant.Obwohleine dosisabhängige Verminderungder EEExposition beiDosen zwischen200‑800 mg/Tag(beiEpilepsiepatienten) auftrat,gab es keinedosisabhängige signifikanteÄnderunginderEEExpositionbeiDosenvon50‑200 mg/Tag.DieklinischeSignifikanz dieserbeobachtetenÄnderungenistnichtbekannt.DieMöglichkeiteinervermindertenkontrazeptiven WirksamkeitundvermehrterDurchbruchblutungensolltebeiPatienten,dieoralekontrazeptive Kombinationsproduktemittopiramat-biomoeinnehmen,berücksichtigtwerden.Patienten,dieestrogenhaltige Kontrazeptivaeinnehmen,solltenaufgefordertwerden,jedeÄnderungihrerMenstruationsblutungzu berichten. DiekontrazeptiveWirksamkeitkann auchbeiAbwesenheitvon Durchbruchblutungen vermindertsein.

Lithium

BeiProbanden wurdeeineReduktionder systemischen Lithium-Exposition(18 % der AUC) während dergleichzeitigenVerabreichungvonTopiramat200 mg/Tagbeobachtet.BeiPatientenmitbipolaren Störungen,wurdediePharmakokinetikvonLithiumwährendderBehandlungmitTopiramatbei Dosen von200 mg/Tagnichtbeeinflusst;jedochwurdeeinAnstiegindersystemischenExposition (26 %derAUC) nachTopiramatDosenbiszu 600 mg/Tagbeobachtet.DieLithiumSpiegelsollten beigleichzeitigerGabemitTopiramatüberwachtwerden.

Risperidon

Arzneimittelwechselwirkungsstudien,dieunterEinzeldosisbedingungenbeiProbandenundunter MehrfachdosisbedingungenbeiPatientenmitbipolarenStörungen durchgeführtwurden,führten zu ähnlichenErgebnissen.BeigleichzeitigerVerabreichung mitTopiramatbeiansteigendenDosenvon 100,250 und 400 mg/Tag, ergab sich eine Reduktionder systemischenExposition(16 % und 33 % derSteady-State-AUC beiDosen vonjeweils 250und400 mg/Tag) von Risperidon (verabreichtbei Dosen imBereichvon 1 bis6 mg/Tag). DieUnterschiedeinder AUC der aktivenGesamtfraktion zwischen derBehandlungmitRisperidon allein und derKombinationsbehandlung mitTopiramat warenjedochstatistischnichtsignifikant.MinimaleÄnderungenwurdeninderPharmakokinetikdergesamtenaktivenFraktion(Risperidon plus9‑Hydroxyrisperidon) undkeineÄnderungenfür 9‑Hydroxyrisperidonbeobachtet.EsgabkeinesignifikantenÄnderungenindersystemischen Exposition der gesamtenaktivenFraktionvon Risperidon oder von Topiramat.Wenn zu einer bestehendenBehandlungmitRisperidon(1‑6 mg/Tag)zusätzlichTopiramatgegebenwurde, wurde häufigerüberunerwünschteEreignisseberichtetalsvorderTopiramat-Einleitung(250‑400 mg/Tag) (entsprechend90 % und 54 %). DieamhäufigstenberichtetenunerwünschtenEreignisse nach Topiramat-Einleitung,wenneszusätzlichzu einer Risperidon-Behandlunggegeben wurde, waren: Somnolenz(27 % und 12 %), Parästhesie (22 %und0 %)und Übelkeit(18 % und 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

EineArzneimittelwechselwirkungsstudie,diebeiProbandendurchgeführtwurde,bewertetedie Steady-State-PharmakokinetikvonHCTZ(25 mgalle24 h) undTopiramat (96 mgalle12 h), wenn diesealleineodergemeinsamverabreichtwurden.DieErgebnissedieserStudiezeigten,dassdie TopiramatC_maxum27 % anstiegund die AUC um29 % anstieg, wenn HCTZzu Topiramat gegeben wurde.DieklinischeBedeutungdieserÄnderungistunbekannt.DieZugabevonHCTZzur Topiramat-TherapiekanneineAnpassungderTopiramat-Dosis erfordern.DiePharmakokinetikvon HCTZimSteadyStatewurdedurchdiegleichzeitigeVerabreichungvonTopiramatnichtsignifikant beeinflusst.KlinischeLaborergebnissezeigeneinenAbfalldesSerumkaliumsnachTopiramatoder HCTZVerabreichung, derhöher war, wenn HCTZund Topiramat inKombination verabreicht wurden.

Metformin

EineArzneimittelwechselwirkungsstudie,diebeiProbandendurchgeführtwurde,bewertetedie Steady-State-PharmakokinetikvonMetforminundTopiramatimPlasma,wennMetforminallein gegeben wurde und wennMetformin undTopiramatgleichzeitiggegeben wurden. Die Ergebnisse dieserStudiezeigten,dassdiemittlereC_maxunddie mittlereAUC_0-12hvon Metformin um18 % bzw. 25 %anstiegen,währenddiemittlereCL/F um20 %abfiel,wenn MetforminmitTopiramat verabreichtwurde.Topiramatbeeinflusstenichtdiet_maxvon Metformin. DieklinischeBedeutungdes EffektesvonTopiramataufdiePharmakokinetikvonMetforministunklar.DieoralePlasmaclearance vonTopiramatscheintreduziertzu sein,wennesmitMetforminverabreichtwird.Das Ausmaßder ÄnderungderClearanceistnichtbekannt.DieklinischeBedeutungdesEffektesvonMetforminauf diePharmakokinetikvonTopiramatistunklar.

Wenntopiramat-biomobeiPatienten untereinerMetformin-Therapiehinzugegebenoderabgesetzt wird, solltebesonderes AugenmerkaufdieRoutineüberwachungfür eineadäquateKontrollevon deren diabetischerErkrankunggelegtwerden.

Pioglitazon

EineArzneimittelwechselwirkungsstudie,diebeiProbandendurchgeführtwurde,bewertetedie Steady-State-PharmakokinetikvonTopiramatundPioglitazon,wenndiesealleineodergemeinsam verabreichtwurden.Eine15 %VerminderungderAUC_τ_,s_svonPioglitazonmitkeinerÄnderungder ^Cmax,ss^w^u^rd^e^beo^b^ac^h^te^t^. ^D^ies^e^s^Er^g^e^bⁿⁱ^s^w^a^r^s^ta^tⁱ^s^tⁱ^s^chⁿⁱ^ch^t^si^gⁿⁱ^fi^k^ant^.^D^e^s^W^eⁱ^t^er^eⁿ ^w^u^r^d^e^e^ine 13 %und16 %Verminderungder^Cmax,ssbzw.derAUC_τ_,s_ssowohldesaktiven Hydroxy-Metaboliten alsaucheine60 %Verminderungder^Cmax,ssundder AUC_τ_,s_sdesaktivenKeto-Metabolitenbeobachtet.DieklinischeBedeutungdieserErgebnisseistnichtbekannt.Wenntopiramat-biomozurPioglitazon-TherapiehinzugegebenoderPioglitazon zur topiramat-biomo-Therapiehinzugegebenwird, solltebesonderes Augenmerkauf die Routineüberwachungvon PatientenzuradäquatenKontrolleihrerdiabetischen Erkrankung gelegtwerden.

Glibenclamid

EineArzneimittelwechselwirkungsstudie,diebeiPatientenmitTyp2Diabetesdurchgeführtwurde,bewertetedieSteady-State-PharmakokinetikvonGlibenclamid(5 mg/Tag)alleinundgemeinsammit Topiramat(150 mg/Tag).Esergabsicheine25 %ReduktionderGlibenclamidAUC₂₄währendder TopiramatVerabreichung.DiesystemischeExpositionderaktivenMetaboliten,4‑trans‑Hydroxy‑Glibenclamid(M1)and3‑cis‑Hydroxy‑Glibenclamid (M2), wurde um13 % bzw.15 %reduziert.Die PharmakokinetikvonTopiramatimSteadystatewurdebeigleichzeitigerVerabreichungvon Glibenclamidnichtbeeinflusst.

WennTopiramatzurGlibenclamidTherapiehinzugegebenoderGlibenclamidzurTopiramat-Therapie hinzugegebenwird, solltebesonderes Augenmerkauf dieRoutineüberwachungvon Patientenzur adäquatenKontrolleihrerdiabetischen Erkrankunggelegtwerden.

Weitere Arten von Wechselwirkungen

Arzneimittel, die für eine Nephrolithiasis prädisponieren

topiramat-biomokann das Risiko für eineNephrolithiasis erhöhen,wennes begleitendmitanderen Substanzen angewendet wird, dieeineNephrolithiasisprädisponieren.Währendder Einnahme von topiramat-biomosolltensolcheSubstanzenvermiedenwerden, dasieeinephysiologischeUmgebung erzeugen können, die dasRisiko derBildungvon Nierensteinen erhöht.

Valproinsäure

DiegleichzeitigeAnwendungvon TopiramatundValproinsäurewurdemiteinerHyperammonämie mitoderohneEnzephalopathiebeiPatienten,dieeinesderbeidenArzneimittelalleinetolerierthaben, inVerbindunggebracht.IndenmeistenFällenklingendieSymptomeundAnzeichenmitdem AbsetzeneinesderbeidenArzneimittelab.DieseNebenwirkungberuhtnichtaufeiner pharmakokinetischenInteraktion.EineAssoziationderHyperammonämiemiteinerTopiramat- MonotherapieodergleichzeitigerBehandlungmitanderenAntiepileptikawurdenichtermittelt.

WeiterepharmakokinetischeArzneimittelwechselwirkungsstudien

EswurdenklinischeStudiendurchgeführt,umdasPotentialpharmakokinetischerWechselwirkungen zwischenTopiramatund anderenSubstanzenabzuschätzen.DieÄnderungenderC_maxoderAUC sind alseinErgebnisdieserWechselwirkungennachfolgendzusammengefasst.DiezweiteSpalte (KonzentrationderBegleitmedikation)beschreibt,wasmitderKonzentrationderBegleitmedikation, dieindererstenSpalteaufgelistetist,passiert,wennTopiramathinzugegebenwird.DiedritteSpalte (Topiramat-Konzentration)beschreibt,wiediegleichzeitigeVerabreichungdesWirkstoffes,derinder erstenSpalteaufgelistetist,dieKonzentrationvonTopiramatverändert.

Zusammenfassungder Ergebnisse zusätzlicherklinischer pharmakokinetischer _Wech_s_el_w_irkung_s_st_u_d_i_en

Begleitmedikation Konzentration der Topiramat-Konzentration^a

Begleitmedikation

Amitriptylin ↔20 %Erhöhungder C_maxund NS

der AUC des Nortriptylin

Metaboliten

Dihydroergotamin ↔ ↔

_(Oral_and_subkutan)

Haloperidol ↔ 31 % Erhöhung der AUC des NS

reduzierten Metaboliten

Propranolol ↔ 17 % Erhöhung der C_maxvon 9 % and 16 % Erhöhung der

4‑OH Propranolol (TPM 50 mg C_max,

alle 12 h) 9 % and 17 % Erhöhung der

AUC (40 and 80 mg

Propranolol entsprechend

alle 12 h)

Sumatriptan (Oral and ↔ NS

subkutan)

Pizotifen ↔ ↔

Diltiazem 25 %Verminderung der AUC 20 % Erhöhung der AUC

von Diltiazemund18 %

Verminderung von DEA, und

↔ von DEM*

Venlafaxin ↔ ↔

Flunarizin 16 % Erhöhung der AUC ↔

(TPM 50 mg alle 12h)^b

^a % DieWertesind dieÄnderungenindermittlerenC_m_a_xoderAUC unterder

Behandlungin Bezugauf Monotherapie

↔ =KeinEffektaufdieC_m_a_xundAUC (≤15%Änderung)derVorgängersubstanz

NS = Nicht untersucht

_*_D_EA₌_D_e_sa_c_e_t_y_ld_il_tia_ze_m_,_D_EM₌_N_-_D_e_m_e_th_y_l_-_D_i_l_t_ia_z_em

^b Die Flunarizin AUC stiegum14 % bei Personen, die Flunarizin alleineinnahmen.

Die Erhöhungin der Exposition kann einer Akkumulation während desErreichen des SteadyState zugeschrieben werden

4.6 Fertilität, Schwangerschaftund Stillzeit

TopiramatwarbeiMäusen,RattenundKaninchenteratogen.BeiRattenpassiertTopiramatdie Plazentaschranke.

EsliegenkeineadäquatenundgutkontrolliertenStudienmittopiramat-biomobeiSchwangerenvor.

Datenaus Schwangerschaftsregistern deutendaraufhin, dasses einen Zusammenhangzwischender Einnahme von topiramat-biomowährend der Schwangerschaft und Fällen kongenitalerFehlbildungen (z. B. kraniofaziale Defekte, wiez. B. Lippenspalte/Gaumenspalte, Hypospadien und Anomalien, die verschiedeneKörpersystemeeinschließen)gebenkann.DieswurdeunterderTopiramat-Monotherapie undunterTopiramatalsTeileinesPolytherapie-Regimesberichtet.DieseDatensolltenmitVorsicht interpretiertwerden,daweitereDatenzurIdentifizierungeineserhöhtenRisikosfürFehlbildungen erforderlichsind.

DesWeiteren weisen die Datenaus den Registern undandereStudien daraufhin,dass, verglichenmit derMonotherapie, dieAnwendungvon Antiepileptikaineiner Kombinationstherapiemiteinem erhöhtenRisiko fürteratogeneEffekteverbundenseinkann.

Eswirdempfohlen, dassFrauenimgebärfähigen AltereineadäquateVerhütungsmethode anwenden. TierexperimentelleStudienhabeneineExkretionvonTopiramatindieMilchgezeigt.DieExkretion

von Topiramat in die humaneMilch wurde in kontrollierten Studien nicht untersucht.Begrenzte Beobachtungen bei Patientinnen weisenaufeineerheblicheExkretion vonTopiramat in die Muttermilchhin.DavieleArzneimittelindiehumaneMilchausgeschiedenwerden,mussunter BerücksichtigungderBedeutungdesArzneimittelsfürdieMuttereineEntscheidunggetroffen werden,obdasStilleneingestelltwirdoder(auf)dieTopiramat-Therapieabgebrochen/verzichtet wird(siehe Abschnitt 4.4).

Indikation Epilepsie

WährendderSchwangerschaftsollteTopiramatnachvollständigerAufklärungderFrauüberdie bekanntenRisikenunbehandelterEpilepsiefürdieSchwangerschaftunddaspotentielleRisiko des ArzneimittelsfürdenFoetusverschriebenwerden.

IndikationMigräneProphylaxe

TopiramatistwährendderSchwangerschaftundbeiFrauenimgebärfähigenAlter,diekeine wirksameVerhütungsmethodeanwenden,kontraindiziert(sieheAbschnitte4.3und4.5 WechselwirkungenmitoralenKontrazeptiva).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum BedienenvonMaschinen

TopiramatwirktaufdaszentraleNervensystemundkannzu Benommenheit,Schwindelundanderen verwandten Symptomen führen. Eskann auchSehstörungen und/oderVerschwommensehen verursachen. Diese Nebenwirkungen können bei Patienten, die ein Fahrzeugführen oderMaschinen bedienen,potentiellgefährlichsein,besondersbiszu demZeitpunkt,andemdereinzelnePatient ErfahrungmitdemArzneimittelgesammelthat.

EswurdenkeineStudienüberAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzum

Bedienenvon Maschinendurchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

DieSicherheitvonTopiramatwurdeauseinerDatenbankmitklinischenStudien evaluiert,diesich aus 4111 Patienten(3182 unterTopiramat und929 unter Placebo), diean 20doppelblinden Studien bzw. 2847Patienten,diean34offenenStudienteilgenommenhaben,zusammensetzt,fürTopiramat alsZusatztherapiebeiprimärgeneralisiertentonisch-klonischenAnfällen,beifokalen,epileptischen Anfällen,beiepileptischenAnfällenbeimLennox-GastautSyndrom,beiderMonotherapiederneu odervor kurzemdiagnostiziertenEpilepsieoderbeider Migräne-Prophylaxe.DieMehrheitder unerwünschtenArzneimittelwirkungen(UAWs)wareninderSchwereleichtbismäßig. UAWs,diein klinischenStudienundwährendderErfahrungnach Markteinführung(gekennzeichnetdurch“*”) identifiziertwurden,sindnachihrerInzidenzindenklinischenStudieninTabelle1aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehrhäufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis< 1/100)

Selten (≥1/10.000bis< 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nichtbekannt (HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar)

DiehäufigstenUAWs(jenemiteiner Inzidenzvon > 5% und höher, als dieunterPlacebo beobachteten, beimindestens1IndikationinkontrolliertendoppelblindenStudienmitTopiramat) umfassen: Anorexie, verminderterAppetit, Bradyphrenie, Depression, Beeinträchtigungdes sprachlichenAusdrucksvermögens,Insomnie,anomaleKoordination,Aufmerksamkeitsstörung, Schwindel,Dysarthrie,Dysgeusie,Hypästhesie,Lethargie,Gedächtnisstörung, Nystagmus, Parästhesie, Somnolenz, Tremor, Diplopie,Verschwommensehen, Diarrhoe, Übelkeit, Fatigue, Reizbarkeitund Gewichtsabnahme.

Pädiatrische Patienten

UAWs,die häufiger(≥2-fach)beiKindernalsbeiErwachseneninkontrolliertendoppelblinden Studienberichtetwurden, umfassen:vermindertenAppetit,erhöhtenAppetit, hyperchlorämische Azidose,Hypokaliämie,anomalesVerhalten,Aggression, Apathie, Einschlafstörung, Suizidgedanken, Aufmerksamkeitsstörung, Lethargie,Störungdes zirkadianen Schlafrhythmus,schlechte Schlafqualität,erhöhterTränenfluss, Sinusbradykardie,anomales Gefühlund Gangstörung.

UAWs,diebeiKindernabernichtbeiErwachsenen inkontrolliertendoppelblinden Studienberichtet wurden, umfassen: Eosinophilie, psychomotorische Hyperaktivität,Vertigo, Erbrechen, Hyperthermie, Pyrexieund Lernschwierigkeiten.

_T_a_belle₁_: _U_n_e_r_w_ü_ns_c_h_te_A_r_z_n_e_i_m_itte_l_w_i_r_k_u_n_g_e_n_v_o_n_T_op_i_r_a_m_at

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt
Untersuchungen	Gewichtsab- nahme	Gewichtszu-nahme*	Kristalle im Urin präsent, anomaler Zehen-Fersen- Gehtest, verminderte Zahl weißer Blutzellen	verminderte Bicarbonatwerte im Serum
Herzerkrank-ungen			Bradykardie, Sinusbradykardie Palpitationen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie	Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie	Neutropenie*
Erkrankungen des Nervensystems	Parästhesie, Somnolenz, Schwindel	Aufmerksamkeits- störung, Gedächtnis-störung, Amnesie, kognitive Störung, Beeinträchtigung der geistigen Leistungsfähigkeit, eingeschränkte psychomotorische Fähigkeiten, Konvulsion, anomale Koordination, Tremor, Lethargie, Hypästhesie, Nystagmus, Dysgeusie, Gleichgewichts- störung, Dysarthrie, Intentionstremor, Sedierung	Bewusstseins- einschränkung, Grand mal Anfall, Gesichtsfeldausfall, komplex fokale Anfälle, Sprachstörung, psychomotorische Hyperaktivität, Synkope, sensorische Störung, Sabbern, Hypersomnie, Aphasie, repetitive Sprache, Hypokinesie, Dyskinesie, Haltungsschwindel, schlechte Schlafqualität, brennendes Gefühl, Verlust des Empfindungs- vermögens, verändertes Geruchs-empfinden, zerebellares Syndrom, Dysästhesie, Hypogeusie, Stupor, Ungeschicklichkeit, Aura, Ageusie, Schreibstörung, Dysphasie, periphere Neuropathie, Präsynkope, Dystonie, Formicatio	Apraxie, Störung des zirkadianen Schlafrhythmus, Hyperästhesie, verminderter Geruchssinn, Verlust des Geruchssinns, essentieller Tremor, Akinesie, Nichtansprechen auf Reize
Augenerkrankungen		Verschwommen- sehen, Diplopie, Sehstörung	verminderte Sehschärfe, Skotom, Myopie, Fremdkörpergefühl im Auge, trockenes Auge, Photophobie, Blepharospas-mus, erhöhter Tränenfluss, Photopsie, Mydriasis, _Pre_s_b_y_op_ie	unilaterale Blindheit, transiente Blindheit, Glaukom, Akkommodations- störung, veränderte visuelle Tiefenwahr- nehmung, Flimmerskotom, Augenlidödem*, Nachtblindheit, Amblyopie,	Engwinkel- glaukom, Makulopathie Störung der Augenbewe-gung*
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo, Tinnitus, Ohrenschmerzen	Taubheit, unilaterale Taubheit, neurosensorische Taubheit, Ohrenbe-schwerden, eingeschränktes Hören
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe, Epistaxis, verstopfte Nase, Rhinorrhoe	Belastungs-dyspnoe, paranasale Sinushyper-sekretion, Dysphonie
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Nausea Diarrhoe,	Erbrechen, Obstipation, Oberbauch-schmerz, Dyspepsie, abdominaler Schmerz, Mundtrockenheit, Magenbe-schwerden, orale Parästhesie, Gastritis, abdominale Beschwerden	Pankreatitis, Flatulenz, gastroösophageale Refluxkrankheit, Unterbauch-schmerz, orale Hypästhesie, Zahnfleischbluten, geblähter Bauch, epigastrische Beschwerden, schmerzhafte Bauchspannung, vermehrter Speichelfluss, oraler Schmerz, Mundgeruch, Glossodynie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Nephrolithiasis, Pollakisurie, Dysurie	Harnstein, Harninkontinenz, Hämaturie, Inkontinenz, Harndrang, Nierenkolik, Nierenschmerz	Harnleiterstein, renale tubuläre Azidose*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Alopezie, Hautausschlag, Pruritus	Anhidrose, faziale Hypästhesie, Urtikaria, Erythem, generalisierter Pruritus, makulärer Hautausschlag, Hautverfärbung, allergische Dermatitis, _Gesic_h_tss_c_h_w_e_l_l_un_g	Stevens-Johnson- Syndrom, Erythema multiforme, anomaler Hautgeruch, periorbitales Ödem*, lokalisierte Urtikaria	toxische epidermale Nekrolyse*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran- kungen		Arthralgie, Muskelspasmen, Myalgie, Muskelzittern, Muskelschwäche, muskuloskelettaler Brustschmerz	Gelenkschwellung*, muskuloskelettale Steifheit, Flankenschmerz, Muskelschwäche	Beschwerden in den Extremitäten
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Anorexie, verminderter Appetit	metabolische Azidose, Hypokaliämie, erhöhter Appetit, Polydipsie	hyper-chlorämische Azidose
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Nasophar-yngitis*
Gefäßerkrank-ungen			Hypotension, orthostatische Hypotension, Flush, Hitzewallungen	Raynaud-Phänomen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Fatigue	Pyrexie, Asthenie, Gereiztheit, Gangstörung, anomales Gefühl, Malaise	Hyperthermie, Durst, Influenza-ähnliche Krankheit*, Trägheit, periphere Kälte, Gefühl der Trunkenheit, nervöses Gefühl	Gesichtsödem, Kalzinose
_Soziale _U_ms_tä_n_de			_L_ern_s_c_h_w_äc_h_e
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivität			allergisches Ödem, konjunktiva-les Ödem
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			erektile Dysfunktion, sexuelle Dysfunktion
Psychiatrische Erkrankungen	Depression	Bradyphrenie, Insomnie, Beeinträchtigung des sprachlichen Ausdrucks-vermögens, Angst, Verwirrtheit, Desorientierung, Aggression, veränderte Stimmung, Agitiertheit, Stimmungs-schwankungen, depressive Stimmung, Wut, anomales Verhalten	Suizidgedanken, Suizidversuch, Halluzination, psychotische Störung, akustische Halluzination, visuelle Halluzination, Apathie, Verlust der Spontansprache, Schlafstörung, Affektlabilität, verminderte Libido, Ruhelosigkeit, Weinen, Dysphemie, euphorische Stimmung, Paranoia, Perseveration, Panikattacken, Traurigkeit, Leseschwäche, Einschlafstörung, Affektverflachung, anomales Denken, Verlust der Libido Teilnahmslosigkeit, Durchschlaf-störung, Ablenkbarkeit, frühes morgendliches Erwachen, Panikreaktion, gehobene Stimmung	Manie, Anorgasmie, Panikstörung, Beeinträchtigung des sexuellen Empfindens, Gefühl von Hoffnungslosigkeit*, anomaler Orgasmus, Hypomanie, vermindertes Orgasmus-empfinden

*identifiziertalseine UAWausSpontanberichtennachMarkteinführung.DerenHäufigkeitwurde basierendaufdenklinischen Studiendaten kalkuliert.

4.9 Überdosierung

_An_z_eichen
u_n_d
S_y_m_pt_o_m_e

Überdosierungen von Topiramat wurden berichtet.Anzeichen und SymptomeumfassenKrämpfe, Benommenheit,Sprachstörungen,Verschwommensehen,Diplopie,Störungder geistigenAktivität, Lethargie,anomaleKoordination,Stupor,Hypotension,abdominalerSchmerz, Agitiertheit,Schwindel und Depression. Die klinischenKonsequenzen warenin den meisten Fällen nichtschwerwiegend, allerdingswurdenTodesfällenachÜberdosierungmitmehrerenArzneimitteln,einschließlichTopiramatberichtet.

EineTopiramat-Überdosierungkannineinerschwerenmetabolischen Azidoseresultieren(siehe Abschnitt4.4).

Behandlung

BeieinerakutenTopiramat-Überdosierung solltebeikürzlichzurückliegenderEinnahmeunverzüglicheineMagenentleerungdurchMagenspülungoderInduktionvonErbrechenherbeigeführtwerden.In vitroerwies sich Aktivkohle als Adsorbens von Topiramat. Es sollte eine adäquate supportive BehandlungerfolgenundderPatientsollteguthydratisiertwerden.Hämodialysestellteineffektives Mitteldar,umTopiramatausdemKörperzu entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: AndereAntiepileptika, Migränemittel, ATC-Code: N03AX11

Topiramatistalssulfamat-substitutiertesMonosaccharidklassifiziert.DergenaueMechanismus,durchdenTopiramatseineantiepileptischenundMigräneprophylaktischenEigenschaftenausübt,ist unbekannt. Elektrophysiologische undbiochemischeStudienankultiviertenNeuronenhabendrei Eigenschaftenidentifiziert,diemöglicherweisezurantiepileptischenWirksamkeitvonTopiramat beitragen.

Aktionspotentiale,diedurch anhaltendeDepolarisation der Neuronen ausgelöst wurden, wurden durch TopiramatineinerzeitabhängigenArtgeblockt,wasaufeinezustandsabhängigeBlockadedes Natriumkanalshinweist.TopiramaterhöhtedieHäufigkeit,mitderγ-Aminobutyrat (GABA) GABA_A‑Rezeptorenaktivierte,und erhöhtedieFähigkeitvon GABA, denFluss von Chloridionen in die Neuronen zu induzieren, was daraufhinweist, dassTopiramatdieAktivitätdiesesinhibitorischen Neurotransmitterserhöht.

DieserEffektwurdenichtdurchFlumazenil,einemBenzodiazepin-Antagonisten,blockiert,noch erhöhteTopiramatdieDauerderKanal-Öffnungszeit,wasTopiramatvonBarbituraten,dieebenfalls GABA_A-Rezeptoren modulieren, differenziert.

Dasich dasantiepileptischeProfilvonTopiramatdeutlichvon demderBenzodiazepineunterscheidet, kann es einenfür Benzodiazepinenicht sensitiven Subtyp des GABA_A-Rezeptorsmodulieren. TopiramatantagonisiertedieFähigkeitvonKainat,denKainat/AMPA(α -Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Propionsäure)Subtyp desexzitatorischen Aminosäure-(Glutamat)-Rezeptorszu aktivieren, aberhattekeinen ersichtlichenEffektaufdieAktivitätdesN-Methyl-D-Aspartats(NMDA) amNMDA Rezeptor Subtyp. DieseEffektevonTopiramatwaren konzentrationsabhängigübereinen Bereich von 1 µMbis200µM,miteinerminimalenbeobachtetenAktivitätbei1µMbis10µM.

DesWeiteren inhibiertTopiramateinigeIsoenzymederCarboanhydrase.Dieserpharmakologische Effektistdeutlichschwächerals dervonAcetazolamid,einembekanntenCarboanhydrase-Inhibitor undwird nichtals HauptkomponentederantiepileptischenAktivitätvonTopiramatangesehen.

TopiramatzeigtintierexperimentellenStudieneineantikonvulsiveAktivitätanRattenundMäusenimTestmitmaximalemElektroschock(MES)undisteffektivimEpilepsie-ModelbeiNagern,das tonischeund Absencen-ähnliche Anfällein der spontanepileptischenRatte(SER)umfasst sowie tonischeund klonische Anfälle, die bei Ratten durch Erregungder Amygdalaoderdurch globale Ischämieinduziertwerden.TopiramatistnurschwacheffektivinderBlockadeklonischerAnfälle,induziert durch den GABA_A-RezeptorantagonistenPentylentetrazol.

StudienanMäusen,diegleichzeitigTopiramatundCarbamazepinoderPhenobarbitalerhielten, zeigteneinesynergistischeantikonvulsiveAktivität,währenddieKombinationmitPhenytoineine additiveantikonvulsiveAktivitätzeigte.In gutkontrolliertenAdd-onStudien,wurdekeineKorrelationzwischenTalplasmakonzentrationenvonTopiramatunddessenklinischerWirksamkeitnachgewiesen.KeinBelegfürToleranzentwicklungbeiMenschenwurdedargestellt.

Absence-Anfälle
Die Ergebnisse aus zwei Studien (CAPSS-326 und TOPMAT-ABS-001) zu Absencen zeigten, dass die Behandlung mit Topiramat die Frequenz für Absence-Anfälle nicht verringerte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

DaspharmakokinetischeProfilvonTopiramatzeigt,verglichenmitanderenAntiepileptika,einelange Plasmahalbwertzeit,einelinearePharmakokinetik,eineprädominanterenaleClearance,dasFehlen einer signifikantenProteinbindungund das Fehlenvonklinischrelevantenaktiven Metaboliten.

TopiramatistkeinpotenterInduktorarzneimittelmetabolisierenderEnzymeundkannunabhängigvon denMahlzeitenverabreichtwerden;eineRoutineüberwachungderTopiramat-Plasmakonzentrationen istnichtnotwendig. InklinischenStudiengabeskeinekonsistenteBeziehungzwischenden Plasmakonzentrationen undderWirksamkeitoder unerwünschten Ereignissen.

Resorption

Topiramatwirdschnellundgutresorbiert. Nach der Einnahmevon 100 mgTopiramatanProbanden wurdeeinemittlerePeakplasmakonzentration(C_m_a_x)von 1,5 µg/mlinnerhalb von 2 bis3 Stunden (T_m_a_x)erreicht.

AufBasisdesRadioaktivitätsnachweisesimUrinwardasmittlereAusmaßderResorptioneineroralen 100 mgDosis von¹⁴C-Topiramat mindestens81 %.EsgabkeineklinischsignifikanteAuswirkungvon Nahrungauf die Bioverfügbarkeitvon Topiramat.

Verteilung

ImAllgemeinensind 13bis17 % desTopiramats an Plasmaproteine gebunden. In/an Erythrozyten wurdeeineBindungsstellemitniedrigerKapazitätfürTopiramatbeobachtet,diebei Plasmakonzentrationen über 4 µg/mlsättigbarist. DasVerteilungsvolumenverändertsichumgekehrt mitderDosierung.DasmittlerescheinbareVerteilungsvolumenbetrug0,80bis0,55 l/kgfüreine EinzeldosisimBereich von 100 bis 1200 mg. Ein EffektdesGeschlechts aufdasVerteilungsvolumen wurdemitWertenfürFrauenvonca50 %vondenjenigenfürMännerermittelt.Dieswurdedem prozentualhöherenKörperfettbeiweiblichenPatientenzugeschriebenundistohneklinische Konsequenz.

Metabolisierung

TopiramatwirdbeiProbandennichtextensivmetabolisiert(~20 %).Eswirdbiszu 50 %beiPatienten metabolisiert,diegleichzeitigeineantiepileptischeTherapiemitbekanntenInduktorenWirkstoff-metabolisierenderEnzymeerhalten.SechsMetabolite,die durch Hydroxylierung, Hydrolyse und Glucuronidierunggebildetwerden, wurdenvomPlasma,UrinundFäzesdesMenschenisoliert, charakterisiertundidentifiziert.JederMetabolitrepräsentiertwenigerals3 %dergesamtenRadioaktivität,dienachVerabreichungvon ¹⁴C-Topiramat ausgeschiedenwurde.ZweiMetaboliten, dieammeistenvon der Struktur von Topiramat beibehaltenhatten, wurdenuntersuchtund zeigten wenigoderkeineantikonvulsiveAktivität.

Elimination

BeiMenschenistderHauptwegderEliminationvonunverändertemTopiramatundseinen MetabolitendieNiere(mindestens81 %derDosis).Ungefähr66 %einerDosisvon ¹⁴C-Topiramatwurdeninnerhalb von 4 Tagen unverändertimUrin ausgeschieden.NachzweimaltäglicherDosierung von50 mgund100 mgTopiramatbetrugdiemittlererenaleClearanceungefähr18 ml/minund 17 ml/min. Es gibt Hinweisefüreine renaletubuläreReabsorption vonTopiramat. Dies wird durch StudienanRattenunterstützt,indenenTopiramatmitProbenecid verabreichtwurdeund ein signifikanterAnstiegderrenalenClearancevonTopiramatbeobachtetwurde.Insgesamtbeträgtdie PlasmaclearancenachEinnahmebeimMenschen ungefähr20bis30 ml/min.

TopiramatbesitzteinegeringeinterindividuelleVariabilitätderPlasmakonzentrationunddahereine vorhersagbarePharmakokinetik. DiePharmakokinetikvon Topiramatistlinearmiteinerkonstant bleibenden Plasmaclearance und einer Flächeunter derPlasmakonzentrationskurve,dienachoraler EinmaldosisbeiProbandensichdosis-proportional verhaltend übereinen Bereich100 bis 400 mg ansteigt.BeiPatientenmitnormalerNierenfunktionkannes4bis8TagedauernbisSteady-State- Plasmakonzentrationenerreichtsind.DiemittlereC_m_a_x nachmultiplen,zweimaltäglichenoralenDosen von 100 mgbetrugbei gesunden Personen 6,76 µg/ml.NachVerabreichung vonmultiplen Dosenvon50 mgund100 mgTopiramatzweimaltäglich,betrugdiemittlere EliminationshalbwertzeitimPlasmaungefähr21 Stunden.

DiegleichzeitigeVerabreichung multiplerDosenvonTopiramat,100bis400 mgzweimaltäglich,mitPhenytoinoderCarbamazepinzeigtdosis-proportionaleAnstiegeinderPlasmakonzentrationvon Topiramat.

DiePlasma-unddierenaleClearancevonTopiramatsindbeiPatientenmiteingeschränkter Nierenfunktion (CL_C_R≤ 60 ml/min)vermindertunddiePlasmaclearanceistbeiPatientenmiteiner NierenerkrankungimEndstadiumvermindert.Als einErgebnis werdenhöhereTopiramat-Steady- State-PlasmakonzentrationenfüreinegegebeneDosisbeirenaleingeschränktenPatienten erwartetverglichenmitdenenmitnormalerNierenfunktion.TopiramatwirdeffektivdurchHämodialyseaus demPlasmaentfernt.

DiePlasmaclearancevonTopiramatistbeiPatientenmitmäßigerbisschwererLeberfunktionsstörung erniedrigt.

DiePlasmaclearancevonTopiramatistbeiälterenPersonenbeiAbwesenheitzugrundeliegender Nierenerkrankungen unverändert.

Pädiatrische Population (Pharmakokinetik,bis zu einemAlter von 12Jahren)

DiePharmakokinetikvon TopiramatbeiKindernistwiebeiErwachsenen, dieeineAdd-on Therapie erhalten,linearmiteiner von derDosisunabhängigen Clearanceund Steady-State- Plasmakonzentrationen,dieproportionalzurDosisansteigen. Kinderhabenjedocheinehöhere ClearanceundeinekürzereEliminationshalbwertzeit.AlsKonsequenzkönnendie PlasmakonzentrationenvonTopiramatbeiderselben mg/kgDosisbeiKindernniedrigersein verglichenmitErwachsenen.WiebeiErwachsenenvermindernleberenzyminduzierende antiepileptischeArzneimitteldieSteady-State-Plasmakonzentrationen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

TrotzmaternalerundpaternalerToxizitätbereitsab8 mg/kg/Tagwurdenin nicht-klinischen Studien zur Fertilitätbeimännlichen und weiblichen RattenbeiDosenbiszu 100 mg/kg/Tagkeine AuswirkungenaufdieFertilitätbeobachtet.

In präklinischenStudienwurdegezeigt,dassTopiramatteratogeneEffekteindenuntersuchten Spezies(Mäuse, Ratten undKaninchen)hat. BeiMäusen waren die fetalenGewichteund die skeletale Ossifikationin VerbindungmitdermaternalenToxizitätbei500 mg/kg/Tagreduziert.DieGesamtzahl derfetalenFehlbildungenbeiMäusenwarbeiallenarzneimittelbehandeltenGruppen(20,100und 500 mg/kg/Tag)erhöht.

BeiRattenwurden dosisabhängig maternaleundembryonale/fetaleToxizität(reduziertefetaleGewichteund/oder skeletaleOssifikation) bis herunterauf20 mg/kg/Tagbeobachtet,verbundenmit teratogenenEffekten(DefekteanExtremitätenundZehen)bei400 mg/kg/Tagunddarüber.Bei KaninchenwurdeeinedosisabhängigematernaleToxizitätbisherabauf10 mg/kg/Tagbeobachtet,mit embryonaler/fetalerToxizität(gesteigerteLetalität)bisherunterauf35 mg/kg/TagundteratogenenEffekten(FehlbildungenderRippenundvertebraleFehlbildungen)bei120 mg/kg/Tag.

Diebeobachtetenteratogenen Effekte bei Ratten undKaninchen waren ähnlich zu den Effekten,die mitCarboanhydrase-Inhibitorenbeobachtetwurden,dienichtmitFehlbildungenbeimMenschen assoziiertwaren.AuswirkungenaufdasWachstumzeigtensich ebensodurchgeringereGewichtebei der Geburtund währendder LaktationbeiJungtieren von weiblichenRatten, diewährendder GestationundLaktationmit20oder100 mg/kg/Tagbehandeltwurden.BeiRattenpassiertTopiramat diePlazenta-Schranke.

BeijuvenilenRattenführtedietäglicheoraleGabevonTopiramatinDosenbis zu300 mg/kg/Tag währendderEntwicklungsphaseentsprechenddemSäuglingsalter,derKindheitunddemJugendalter zu Toxizitätenähnlichzu denenbeierwachsenenTieren (verminderteFutteraufnahmemit verminderterZunahmedesKörpergewichtes,zentrolobulärehepatozelluläreHypertrophie).Esgab keinerelevantenEffekteaufdasWachstumderRöhrenknochen(Tibia)oderdieKnochenmineral- Dichte(Femur), aufdie Phase vor der Entwöhnungund dieReproduktionsentwicklung, auf die neurologischeEntwicklung(einschließlichBeurteilungdes Gedächtnisses und desLernvermögens), auf Paarungund FertilitätoderHysterotomie-Parameter.

In einerSerievon in vitro und invivoMutagenitätsuntersuchungenzeigteTopiramatkein genotoxisches Potential.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

topiramat-biomo 25 mg Filmtabletten:

Lactose-Monohydrat, Poly(O-carboxyl)methylstärke, Natriumsalz, Copovidon, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Polydextrose, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171), Triethylcitrat.

topiramat-biomo 50 mg Filmtabletten:

Lactose-Monohydrat, Poly(O-carboxyl)methylstärke, Natriumsalz, Copovidon, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Eisen(III)-oxid (E 172), Macrogol 3350, Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172).

topiramat-biomo 100 mg Filmtabletten

Lactose-Monohydrat, Poly(O-carboxyl)methylstärke, Natriumsalz, Copovidon, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Macrogol 3350, Poly(vinylalkohol), Talkum, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer derHaltbarkeit

3 Jahre

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfür die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern!

6.5 Artund InhaltdesBehältnisses

topiramat-biomo 25/50:

PVC/PVDC/Al Blister

50 Filmtabletten

100 Filmtabletten

200 (2 x 100) Filmtabletten

Unverkäufliche Muster mit 10 Filmtabletten

topiramat-biomo 100:

PVC/PVDC/Al Blister

50 Filmtabletten

100 Filmtabletten

200 Filmtabletten

Unverkäufliche Muster mit 10 Filmtabletten

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfür dieBeseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABERDERZULASSUNG

biomo pharma GmbH

Josef-Dietzgen-Straße 3

D-53773 Hennef

Tel.: 02242/8740-0

Fax: 02242/8740-499

E-Mail: biomo@biomopharma.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

65130.00.00

65131.00.00

65132.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

7. Februar 2011

10. STAND DER INFORMATION

06/2011

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

spcde-b801-110615-cv.rtf Seite 33 von 33 Juni 2011

Paediatric Assessment Report MT/W/002/pdWS/001