Valaciclovir Al 500 Mg Filmtabletten
2013-04-16/ML 2013-03-20/CW 2013-03-21/MM
2013-07-08/CW
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Valaciclovir AL 500 mg Filmtabletten
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 Filmtablette enthält: 500 mg Valaciclovir (entspr. 556 mg Valaciclovirhydrochlorid)
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 58,76 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Filmtablette
Cremefarbene, oblonge, bikonvexe Filmtablette.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
-
Gürtelrose (Herpes zoster), unter Beachtung eines frühzeitigen Behandlungsbeginns.
-
Rezidivierender sowie primärer Herpes genitalis (wiederholend auftretende sowie erstmals auftretende Herpes-Infektion im Genitalbereich).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene
Gürtelrose
Erwachsene erhalten 3-mal täglich im Abstand von 8 Stunden je 2 Filmtabletten Valaciclovir AL 500 mg.
Herpes genitalis
Erwachsene erhalten 2-mal täglich im Abstand von 12 Stunden je 1 Filmtablette Valaciclovir AL 500 mg.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
Von der Einnahme wird abgeraten, da gegenwärtig noch keine Erfahrung mit der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren vorliegt.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten muss die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion in Betracht gezogen und die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt unten zu Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion). Auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Vorsicht ist bei der Anwendung von Valaciclovir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geboten. Auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung wie in folgender Tabelle gezeigt reduziert werden.
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Anwendungsgebiete |
Kreatinin- |
Valaciclovir- |
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Varicella-zoster-Virus (VZV)-Infektionen |
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Behandlung
eines Herpes zoster (Gürtelrose) |
50 |
3-mal täglich 1000 mg |
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Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektionen |
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Behandlung einer HSV-Infektion |
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- immunkompetente Erwachsene |
30 |
2-mal täglich 500 mg |
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- immungeschwächte Erwachsene |
30 |
2-mal täglich
1000 mg |
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a Hämodialysepatienten (intermittierende Hämodialyse): die Dosis sollte nach der Hämodialyse eingenommen werden.
Bei Hämodialysepatienten (intermittierende Hämodialyse) sollte die Dosis nach der Hämodialyse eingenommen werden. Die Kreatinin-Clearance sollte regelmäßig überwacht werden, besonders in der Zeit, wenn sich die Nierenfunktion rasch verändert, z.B. unmittelbar nach einer Nierentransplantation oder während des Anwachsens des Transplantats (engraftment). Die Dosierung von Valaciclovir ist entsprechend anzupassen.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Klinische Studien bei Erwachsenen mit einer Dosierung von 1000 mg Valaciclovir zeigen, dass eine Anpassung der Dosis bei Patienten mit einer leichten oder mäßigen Zirrhose (bei erhaltener Leberfunktion) nicht notwendig ist. Die pharmakokinetischen Daten bei Erwachsenen mit fortgeschrittener Zirrhose (eingeschränkte Synthesefunktion der Leber und Hinweise auf einen portosystemischen Umgehungskreislauf) deuten nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin. Jedoch ist die klinische Erfahrung begrenzt. Für höhere Dosierungen (4000 mg oder mehr pro Tag) siehe Abschnitt 4.4.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Filmtabletten sollten möglichst nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.
Gürtelrose (Herpes zoster)
Um einen ausreichenden Behandlungserfolg zu erzielen, muss Valaciclovir innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten der ersten Krankheitszeichen (Schmerzen, Hautveränderungen) eingenommen werden.
Herpes genitalis (primär und rezidivierend)
Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden. Im Falle einer primären Herpes genitalis-Infektion sollte die Behandlung innerhalb der ersten 3 Tage, bei rezidivierendem Herpes genitalis innerhalb von 24 Stunden, idealerweise bereits im Vorläuferstadium oder direkt beim Auftreten der ersten Anzeichen (z.B. Juckreiz, Spannungsgefühl, erste Bläschen), beginnen.
Dauer der Anwendung
Gürtelrose (Herpes zoster):
Die Behandlungsdauer beträgt 7 Tage.
Herpes genitalis (primär)
Bei primären Erkrankungen sollte die Behandlungsdauer 10 Tage betragen.
Herpes genitalis (rezidivierend)
Bei wieder auftretender (rezidivierender) Erkrankung sollte die Behandlungsdauer 5 Tage betragen. Bei Fällen mit schwerem Krankheitsverlauf sollte nach 5 Tagen eine erneute Beurteilung erfolgen und gegebenenfalls die Behandlungsdauer ausgedehnt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Valaciclovir, gegen Aciclovir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Patienten unter 18 Jahren
Da gegenwärtig noch keine Erfahrungen mit der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren vorliegen , sollte Valaciclovir bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.
Dehydratation
Wenn das Risiko einer Dehydratation besteht, was insbesondere bei älteren Patienten vorkommen kann, ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr zu achten.
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und älteren Patienten
Da Aciclovir renal ausgeschieden wird, ist die Dosis von Valaciclovir bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2). Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit für eine Einschränkung der Nierenfunktion erhöht ist, ist bei dieser Patientengruppe eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen.
Sowohl ältere Patienten als auch Patienten mit Nierenfunktionsstörungen haben ein erhöhtes Risiko für neurologische Nebenwirkungen und sollten daher engmaschig auf entsprechende Anzeichen überwacht werden. In den berichteten Fällen waren diese Nebenwirkungen im Allgemeinen nach Beendigung der Behandlung reversibel (siehe Abschnitt 4.8).
Anwendung von höheren Dosen von Valaciclovir bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Lebertransplantation
Es liegen keine Daten zur Anwendung von höheren Valaciclovir-Dosen (4000 mg oder mehr pro Tag) bei Patienten mit Lebererkrankungen vor. Spezifische Studien zur Anwendung von Valaciclovir bei lebertransplantierten Patienten wurden nicht durchgeführt. Die Anwendung von mehr als 4000 mg sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.
Anwendung zur Behandlung des Herpes zoster
Besonders bei immungeschwächten Patienten sollte das klinische Ansprechen auf die Behandlung sorgfältig überwacht werden. Eine intravenöse antivirale Therapie sollte in Erwägung gezogen werden, wenn das Ansprechen auf die orale Therapie nicht für ausreichend erachtet wird.
Patienten mit kompliziertem Herpes zoster wie solche mit Beteiligung innerer Organe, disseminiertem Herpes zoster, Motorneuropathien, Enzephalitis und zerebrovaskulären Komplikationen sollten eine intravenöse antivirale Therapie erhalten.
Außerdem sollten immungeschwächte Patienten mit einem Zoster ophthalmicus und Patienten mit einem hohen Risiko für eine Dissemination und einer Beteiligung innerer Organe eine intravenöse antivirale Therapie erhalten.
Übertragung von Herpes genitalis
Den Patienten sollte geraten werden, bei bestehenden Symptomen keinen Geschlechtsverkehr zu haben, selbst wenn die antivirale Behandlung bereits begonnen wurde. Während der Suppressions-Therapie mit antiviralen Arzneimitteln ist die Virusausscheidung signifikant reduziert, jedoch besteht weiterhin das Risiko einer Übertragung. Es wird daher den Patienten empfohlen, zusätzlich zur Therapie mit Valaciclovir auf geschützten Geschlechtsverkehr („Safer Sex“) zu achten.
Hinweis:
Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Valaciclovir AL 500 mg nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Valaciclovir sollte nur mit Vorsicht mit nephrotoxischen Arzneimitteln kombiniert werden, besonders bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Es sollte eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion erfolgen. Dies gilt für die gleichzeitige Gabe von Aminoglykosiden, organischen Platinverbindungen, Iod-haltigen Kontrastmitteln, Methotrexat, Pentamidin, Foscarnet, Ciclosporin und Tacrolismus.
Aciclovir, der Hauptmetabolit von Valaciclovir, wird hauptsächlich unverändert renal durch aktive tubuläre Sekretion in den Urin ausgeschieden. Nach der Gabe von 1000 mg Valaciclovir verringern Cimetidin und Probenecid die renale Ausscheidung von Aciclovir und erhöhen die AUC von Aciclovir um etwa 25% bzw. 45%, weil die aktive renale Ausscheidung von Aciclovir gehemmt wird. Werden Cimetidin und Probenecid zusammen mit Valaciclovir gegeben, erhöht sich die AUC von Aciclovir um etwa 65%. Gleichzeitig angewendete Arzneimittel (einschließlich z.B. Tenofovir), die ebenfalls durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden oder die die aktive tubuläre Sekretion hemmen, können die Plasmakonzentration von Aciclovir erhöhen. Genauso können sich durch die Einnahme von Valaclovir die Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.
Bei Patienten, die höhere Dosierungen von Valaciclovir erhalten (z. B. zur Herpes-zoster-Behandlung), ist während der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die aktive tubuläre Sekretion hemmen, besondere Vorsicht geboten.
Bei einer gemeinsamen Anwendung von Valaciclovir und Mycophenolatmofetil, einem immunsuppressiven Wirkstoff, der bei Transplantations-Patienten verwendet wird, wurde ein Anstieg der AUCs von Aciclovir und dem inaktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil im Plasma gefunden. Bei gesunden Freiwilligen wurden keine Veränderungen der Spitzenkonzentrationen oder AUCs beobachtet, wenn Valaciclovir und Mycophenolatmofetil zusammen angewendet wurden. Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit der Anwendung dieser Kombination.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Aus Schwangerschaftsregistern sind wenige Daten zur Anwendung von Valaciclovir und mäßig viele Daten zur Anwendung von Aciclovir in der Schwangerschaft verfügbar. Hierzu wurde der Ausgang der Schwangerschaft bei Frauen erfasst, die Valaciclovir oder Aciclovir (oral oder intravenös), dem aktiven Metaboliten von Valaciclovir, ausgesetzt waren. Der Ausgang von 111 (Valaciclovir) und 1246 (Aciclovir) Schwangerschaften (29 bzw. 756 Schwangere hatten Valaciclovir bzw. Aciclovir während des ersten Trimenon erhalten) sowie die Erfahrungen nach Markteinführung deuten nicht auf Missbildungen oder eine fötale/neonatale Toxizität hin. Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität von Valaciclovir gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Valaciclovir sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung gegenüber den möglichen Risiken überwiegt.
Stillzeit
Aciclovir, der Hauptmetabolit von Valaciclovir, tritt in die Muttermilch über (siehe Abschnitt 5.2). Bei der Einnahme einer therapeutischen Dosis von Valaciclovir durch die Mutter wird kein Effekt auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling erwartet, da die Menge, der das Kind ausgesetzt ist, weniger als 2% der therapeutischen Dosis von intravenösem Aciclovir zur Behandlung eines neonatalen Herpes entspricht (siehe Abschnitt 5.2). Valaciclovir sollte mit Vorsicht während der Stillzeit angewendet werden und nur, wenn klinisch indiziert.
Fertilität
Bei der oralen Verabreichung von Valaciclovir an Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität. Bei Verabreichung einer hohen parenteralen Aciclovir-Dosis an Ratten und Hunde wurden eine Hodenatrophie und eine Aspermatogenese beobachtet. Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Valaciclovir an Menschen durchgeführt, jedoch wurden nach der Behandlung von 20 Patienten mit 400 bis 1000 mg Aciclovir täglich über einen Zeitraum von 6 Monaten keine Veränderungen der Zahl, Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Valaciclovir sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens einer Indikation von mit Valaciclovir in klinischen Studien behandelten Patienten berichtet wurden, sind Kopfschmerzen und Übelkeit. Schwere Nebenwirkungen wie thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom, akutes Nierenversagen und neurologische Störungen werden in anderen Abschnitten der Fachinformation genauer beschrieben.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)
Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Daten aus klinischen Studien wurden zur Bestimmung der Nebenwirkungshäufigkeiten verwendet, wenn es in den Studien einen Beleg für einen Zusammenhang mit der Valaciclovir-Behandlung gab.
Zur Bestimmung der Häufigkeit von Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung, aber nicht in klinischen Studien, festgestellt wurden, wurde der konservativste Wert der Punktschätzung (sogenannte „Dreierregel“) verwendet. Für Nebenwirkungen, die sowohl nach der Markteinführung als auch in klinischen Studien im Zusammenhang mit Valaciclovir beobachtet wurden, wurde die Nebenwirkungshäufigkeit aus den klinischen Studien verwendet. Die Sicherheitsdatenbank aus klinischen Studien basiert auf Daten von 5855 Patienten, die Valaciclovir für verschiedene Indikationen erhielten.
Aus klinischen Studien
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Aus Daten nach der Markteinführung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Leukopenie, Thrombozytopenie
Leukopenie wird hauptsächlich bei immungeschwächten Patienten berichtet),
Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Anaphylaxie
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzination. Bewusstseinstrübung
Selten: Entfremdungserlebnisse, Psychosen, Delirium.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Tremor, Unruhe
Selten: Ataxie, Dysartrie, Koma, Krampfanfälle, Enzephalopathie.
Sehr selten:
Neurologische Störungen, die manchmal schwerwiegend sein können, können mit einer Enzephalopathie in Zusammenhang stehen und zeigen sich in Verwirrtheit, Unruhe, Krampfanfällen, Halluzinationen und Koma. Diese Ereignisse sind im Allgemeinen reversibel und werden üblicherweise bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen oder mit anderen Erkrankungen, die das Auftreten dieser Ereignisse begünstigen können (siehe Abschnitt 4.4), beobachtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Erbrechen, Durchfall
Gelegentlich: Bauchbeschwerden
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Reversibler Anstieg der Leberwerte (z.B. Bilirubin, Leberenzyme).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschläge einschließlich Photosensibiltätsreaktionen, Pruritus
Gelegentlich: Urtikaria
Selten: angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenschmerzen, Hämaturie (häufig assoziiert mit weiteren renalen Ereignissen)
Selten: Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen (besonders bei älteren Patienten oder bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhielten)
Nierenschmerzen können mit Nierenversagen in Zusammenhang stehen.
Es wurde außerdem über eine intratubuläre Kristallablagerung von Aciclovir in der Niere berichtet. Auf eine angemessene Flüssigkeitsaufnahme während der Behandlung ist zu achten (siehe Abschnitt 4.4).
Zusätzliche Informationen zu besonderen Patientengruppen
Bei der Behandlung von stark immunsupprimierten Patienten, insbesondere von Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, die im Rahmen von klinischen Studien hohe Dosen Valaciclovir (8 g täglich) über einen längeren Zeitraum erhielten, wurde über das Auftreten folgender, manchmal auch zusammen auftretender Nebenwirkungen berichtet: Beeinträchtigung der Nierenfunktion, mikroangiopathische hämolytische Anämie und Thrombozytopenie. Diese Nebenwirkungen wurden auch bei Patienten mit gleicher Grund- oder Begleiterkrankung beobachtet, die nicht mit Valaciclovir behandelt wurden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Bei Patienten, die Überdosen Valaciclovir erhielten, wurden akutes Nierenversagen und neurologische Erscheinungen, einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Unruhe, Bewusstseinstrübung und Koma berichtet. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten.
Bei der Dosiseinstellung ist Vorsicht geboten, um versehentliche Überdosierungen zu vermeiden, denn viele der berichteten Fälle umfassten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und ältere Patienten, die wiederholt Überdosen erhielten, weil versäumt wurde, die Dosis angemessen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).
Maßnahmen
Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von Toxizität beobachtet werden. Durch eine Hämodialyse kann Aciclovir wirkungsvoll aus dem Blut entfernt werden. Eine Hämodialyse kann daher als Maßnahme zur Behandlung einer symptomatischen Überdosierung in Erwägung gezogen werden.
5. Pharmakologische Eigenschaften
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatikum, Nukleosidanalogon.
ATC-Code: J05AB11
Nach oraler Einnahme wird Valaciclovir sehr rasch und weitgehend vollständig durch Esterasen zu Aciclovir hydrolisiert.
Aciclovir ist ein spezifischer Inhibitor von Herpesviren mit In-vitro-Wirksamkeit gegen Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ I und II, Varicella-zoster-Virus (VZV), Zytomegalie-Virus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und das menschliche Herpes-Virus 6 (HHV-6). Aciclovir wird im Organismus zu Aciclovirtriphosphat phosphoryliert, welches eine Hemmung der Herpes-Virus-DNA-Synthese bewirkt.
Der erste Schritt der Phosphorylierung zum Aciclovirmonophosphat erfordert das Vorhandensein eines virusspezifischen Enzyms.
In Herpes-simplex-, Varicella-zoster- und Epstein-Barr-Virus-infizierten Zellen erfolgt die Phosphorylierung durch die virusspezifische Thymidinkinase. Die Notwendigkeit des Vorhandenseins eines herpesvirusspezifischen Enzyms zur Aktivierung von Aciclovir erklärt die selektive Wirkung dieses Arzneistoffs.
Die Überführung von Aciclovirmonophosphat in das eigentliche Virustatikum, das Aciclovirtriphosphat, erfolgt dann durch zelluläre Enzyme. Aciclovirtriphosphat hemmt kompetitiv die DNA-Polymerase und führt nach Einbau in die Virus-DNA zum Kettenabbruch bei der DNA-Synthese. Diese Einzelschritte führen insgesamt zu einer wirkungsvollen Reduktion der Virusproduktion.
An klinischen Isolaten von Patienten, die Aciclovir zur Behandlung oder zur Prophylaxe erhielten, konnte gezeigt werden, dass eine herabgesetzte Empfindlichkeit von Viren gegenüber Aciclovir bei immunologisch gesunden Patienten extrem selten ist und nur bei stark immunsupprimierten Patienten, z.B. Organ- oder Knochenmarktransplantatempfängern, HIV-Infizierten und Patienten, die wegen maligner Erkrankungen Chemotherapeutika erhielten, gelegentlich vorkommt.
Die Aciclovir-Resistenz beruht meistens auf einem Fehlen der Thymidinkinase, was mit einem erheblichen Selektionsnachteil im Wirt verbunden ist. Selten führen Veränderungen der Thymidinkinase oder der DNA-Polymerase zu einer Resistenz. Die Virulenz dieser Virus-Varianten ist mit denen des Wildtyps vergleichbar.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine Pharmakokinetik
Nach der oralen Einnahme wird Valaciclovir zu mehr als 50% aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und anschließend schnell und nahezu vollständig durch Esterasen in der Leber zu Aciclovir hydrolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir, freigesetzt aus seinem L-Valinester, Valaciclovir, beträgt etwa 54% und ist unabhängig von der aufgenommenen Nahrung.
Etwa 100 Minuten nach Einnahme einer Einzeldosis von 1000 mg Valaciclovir wurden durchschnittliche Spitzenkonzentrationen im Plasma von 25 µmol Aciclovir/l (entspricht 5,7 µg Aciclovir/ml) gemessen.
Die Spitzenkonzentrationen von Valaciclovir im Plasma betrugen nur etwa 4% der entsprechenden Aciclovir-Spiegel und wurden 30 bis 60 Minuten nach oraler Anwendung gemessen. 3 Stunden nach Einnahme der Dosis war Valaciclovir im Plasma nicht mehr messbar. Valaciclovir und Aciclovir haben sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachanwendung ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil. Für die Eiweißbindung von Aciclovir wurden Werte zwischen 9 und 33% ermittelt.
Metabolismus und Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit (t½β) von Aciclovir im Plasma beträgt sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachanwendung von Valaciclovir etwa 3 Stunden. Bei Patienten im Endstadium einer Niereninsuffizienz beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit nach Einnahme von Valaciclovir ca. 14 Stunden. Weniger als 1% der angewendeten Dosis werden als Valaciclovir im Urin wieder gefunden. 62% bis 91% werden bei nierengesunden Patienten als Aciclovir und 10% bis 15% als 9-Carboxymethoxymethylguanin renal eliminiert.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Ausscheidung von Aciclovir korreliert mit der Nierenfunktion. Die Plasmakonzentration von Aciclovir steigt mit der Schwere der Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium beträgt die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit von Aciclovir nach der Einnahme von Valaciclovir etwa 14 Stunden im Vergleich zu etwa 3 Stunden bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.2).
Die Konzentration von Aciclovir und seiner Metaboliten CMMG und 8-OH-ACV im Plasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) wurde im Steady-State untersucht, nachdem 6 Personen mit normaler Nierenfunktion (mittlere Kreatinin-Clearance 111 ml/min, Bereich 91-144 ml/min) alle 6 Stunden 2000 mg und 3 Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (mittlere CLcr 26 ml/min, Bereich 17-31 ml/min) 1500 mg alle 12 Stunden erhalten hatten. Im Plasma und in der CSF waren die Konzentrationen von Aciclovir, CMMG und 8-OH-ACV bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen im Durchschnitt 2-, 4- bzw. 5-6-mal höher als bei Personen mit normaler Nierenfunktion.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Daten deuten darauf hin, dass durch die eingeschränkte Leberfunktion die Umwandlung von Valaciclovir zu Aciclovir langsamer erfolgt, die Umwandlung selber aber nicht beeinträchtigt ist. Die Halbwertszeit von Aciclovir ist nicht beeinträchtigt.
Schwangere Frauen
Eine klinische Studie zur Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir während des späten Stadiums der Schwangerschaft zeigte, dass eine Schwangerschaft die Pharmakokinetik von Valaclovir nicht beeinflusst.
Aufnahme in die Muttermilch
Nach Einnahme einer 500 mg-Dosis Valaciclovir wurden in der Muttermilch von stillenden Frauen Aciclovir-Spitzenkonzentrationen (Cmax) gefunden, die dem 0,5 bis 2,3-fachen der entsprechenden Aciclovir-Konzentration im mütterlichen Serum entsprachen. Die mittlere Aciclovir-Konzentration in der Muttermilch war 2,24 µg/ml (9,95 µmol/l). Bei einer Valaciclovir-Dosierung für die Mutter von 500 mg 2-mal täglich wäre der zu stillende Säugling einer Aciclovir-Konzentration von ca. 0,61 mg/kg/Tag ausgesetzt. Die Eliminationshalbwertszeit von Aciclovir aus der Muttermilch war ähnlich wie die aus dem Plasma. Unverändertes Valaciclovir wurde weder im mütterlichen Serum noch in der Muttermilch oder im Urin des Kindes gemessen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten durch die orale Gabe von Valaciclovir nicht beeinträchtigt.
Valaclovir war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Valaclovir wird fast vollständig zu Aciclovir metabolisiert. Bei international anerkannten Tests erzeugte die subkutane Verabreichung von Aciclovir keinen teratogenen Effekt bei Ratten oder Kaninchen. In weiteren Studien an Ratten wurden fötale Missbildungen und maternaltoxische Effekte bei subkutan verabreichten Dosen beobachtet, die einen Plasmaspiegel von Aciclovir von 100 microgramm/ml ergaben ( 10-fach höher als eine 2000 mg Einzeldosis Valaciclovir bei Menschen mit normaler Nierenfunktion).
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Croscarmellose-Natrium, Ethanol (96%), Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 400, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich], Polysorbat 80 [pflanzlich], Povidon K 30, vorverkleisterte Stärke (Mais),, Gereinigtes Wasser, Titandioxid (E171) .
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über +30°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen.
Originalpackung mit 10 und 42 Filmtabletten
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. Inhaber der Zulassung
ALIUD PHARMA® GmbH
Gottlieb-Daimler-Str. 19
D-89150 Laichingen
Telefon: 07333 9651-0
Telefax: 07333 9651-6004
info@aliud.de
8. Zulassungsnummer
66988.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung
28. Juli 2009
10. Stand der Information
Juli 2013
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig
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