Document: 11.03.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 09.07.2013   Fachinformation (deutsch)
• 29.10.2014   Fachinformation (deutsch)
• 11.03.2010   Fachinformation (deutsch)

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^{Fachinformation}

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Valaciclovir Helm AG 500 mg Filmtabletten

Zur Anwendung für Erwachsene ab 18 Jahren

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Filmtablette enthält 556 mg Valaciclovirhydrochlorid, entsprechend 500 mg Valaciclovir.

Sonstiger Bestandteil:

1 Filmtablette enthält 59 mg Lactose-Monohydrat.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Gürtelrose (Herpes zoster), unter Beachtung eines frühzeitigen Behandlungsbeginns.

- Rezidivierender sowie primärer Herpes genitalis ..

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Gürtelrose

Erwachsene erhalten 3-mal täglich im Abstand von 8 Stunden je 2 Valaciclovir Helm AG 500 mg Filmtabletten.

Herpes genitalis

Erwachsene erhalten 2-mal täglich im Abstand von 12 Stunden je 1 Valaciclovir Helm AG 500 mg Filmtablette.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahre

Von der Einnahme wird abgeraten, da gegenwärtig noch keine Erfahrung mit der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren vorliegt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Valaciclovir-Dosen erhalten.

An Dialysetagen sollte die Dosis nach der Hämodialyse eingenommen werden.

Eine Dosisanpassung wird gegebenenfalls vom Arzt in Abhängigkeit von den Nierenfunktionswerten vorgenommen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die bisher vorliegenden pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Valaciclovir bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ergeben keinen Anhalt für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung. Aufgrund der bisher begrenzten klinischen Erfahrungen mit der Anwendung des Arzneimittels bei dieser Patientengruppe sollte Valaciclovir jedoch nur mit Vorsicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sollten möglichst nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Gürtelrose (Herpes zoster)

Um einen ausreichenden Behandlungserfolg zu erzielen, muss Valaciclovir innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten der ersten Krankheitszeichen (Schmerzen, Hautveränderungen) eingenommen werden.

Herpes genitalis (primär und rezidivierend)

Die Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden. Im Falle einer primären Herpes genitalis-Infektion sollte die Behandlung innerhalb der ersten 3 Tage, bei rezidivierendem Herpes genitalis innerhalb von 24 Stunden, idealerweise bereits im Vorläuferstadium oder direkt beim Auftreten der ersten Anzeichen (z.B. Juckreiz, Spannungsgefühl, erste Bläschen), beginnen.

Dauer der Anwendung:

Gürtelrose (Herpes zoster):

Die Behandlungsdauer beträgt 7 Tage.

Herpes genitalis (primär)

Bei primären Erkrankungen sollte die Behandlungsdauer 10 Tage betragen.

Herpes genitalis (rezidivierend)

Bei wiederauftretender (rezidivierender)Erkrankung sollte die Behandlungsdauer 5 Tage betragen. Bei Fällen mit schwerem Krankheitsverlauf sollte nach 5 Tagen eine erneute Beurteilung erfolgen und gegebenenfalls die Behandlungsdauer ausgedehnt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Aciclovir oder einen der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten unter 18 Jahren und immunsupprimierte Patienten

Da gegenwärtig noch keine Erfahrungen mit der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren und von immunsupprimierten Patienten vorliegen, sollte Valaciclovir bei diesen Patientengruppen nicht angewendet werden.

Dehydratation

Wenn das Risiko einer Dehydratation besteht, was insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei älteren Patienten häufiger vorkommen kann, ist auf eine angemessene Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Aufgrund der bisher begrenzten klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Valaciclovir bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion, sollte die Anwendungvon Valaciclovir an diese Patientengruppe nur mit Vorsicht erfolgen.

Patienten mit Nierenfunktionstörungen

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen in der Krankengeschichte haben ein erhöhtes Risiko neurologische Erscheinungen zu entwickeln. (Siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwednung“).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-lntoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Valaciclovir Helm AG 500 mg Filmtabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aciclovir, der Hauptmetabolit von Valaciclovir, wird hauptsächlich unverändert renal durch aktive tubuläre Sekretion in den Urin ausgeschieden. Gleichzeitig angewendete Arzneimittel, die ebenfalls über diesen Mechanismus ausgeschieden werden, können die Plasmakonzentration von Aciclovir nach Einnahme von Valaciclovir erhöhen.

Cimetidin und Probenecid verringern die renale Ausscheidung von Aciclovir um 20 % bzw. 30 %, was einen Anstieg der mittleren Eliminationshalbwertzeit von Aciclovir, dem Hauptmetaboliten von Valaciclovir, zur Folge hat. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Aciclovir ist eine Dosisanpassung jedoch nicht erforderlich.

Bei einer gemeinsamen Anwendung von Aciclovir und einem inaktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil, ein immunsuppressiver Wirkstoff, der bei Transplantations-Patienten verwendet wird, wurde ein Anstieg der AUC von Aciclovir im Plasma gefunden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten über eine große Anzahl von exponierten Schwangeren lassen nicht auf Nebenwirkungen von Aciclovir - dem aktiven Metaboliten von Valaciclovir - auf die Schwangerschaft oder auf die Gesundheit des Fötus bzw. Neugeborenen schließen. Allerdings konnte nur in epidemiologischen Studien zweifelsfrei das Fehlen eines schädigenden Potentials der Substanz auf die Schwangerschaft nachgewiesen werden.

In tierexperimentellen Studien an einer Spezies wurden auch bei hohen Dosierungen keine reproduktionstoxischen Effekte beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Valaciclovir sollte wahrend der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Es liegen keine Daten vor, welche eine Langzeitanwendung von Valaciclovir bei rezidivierendem Herpes bei schwangeren Frauen rechtfertigen, insbesondere nicht zum Ende der Schwangerschaft.

Stillzeit

Aciclovir, der Hauptmetabolit von Valaciclovir, tritt in die Muttermilch über (siehe Abschnitt 5.2).

Ist eine systemische Behandlung der Mutter aufgrund einer schweren Infektion erforderlich, sollte das Stillen aufgrund des Infektionsrisikos beendet werden. Andernfalls sollte eine lokale Behandlung erfolgen, um das Stillen weiter zu ermöglichen.

Weitere Angaben zur Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 5.3.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Valaciclovir sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden. Es wurden keine Studien zur Wirkung von Valaciclovir auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Weiterhin kann eine schädliche Wirkung auf diese Tätigkeiten nicht von der Pharmakologie des Wirkstoffs Valaciclovir abgeleitet werden.

4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Organsystem und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1000), sehr selten (≥1/10 000), einschließlich gemeldeter Einzelfälle.

Aus klinischen Studien

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit

Gelegentlich: Abdominalschmerzen, Erbrechen, Diarrhö

Die vorgenannten unerwünschten Wirkungen traten in klinischen Studien, in denen Valaciclovir zur Behandlung des Herpes zoster angewendet wurde, in gleicher Häufigkeit wie unter Aciclovir oder Placebo auf.

Aus Daten nach der Markteinführung

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Leukozytopenie (hauptsächlich bei Patienten mit geschwächter Immunabwehr berichtet), Thrombozytopenie, Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Anaphylaktische Reaktionen

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Verwirrtheit, Halluzination

Selten: Entfremdungserlebnisse, Psychosen

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Schwindel

Selten: Abgeschlagenheit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Koma, Krampfanfälle

Sehr selten: Unruhe, Tremor, Schläfrigkeit

Weiterhin berichtet wurden Bewusstseinstrübung, Ataxie, Dysarthrie und Enzephalopathie.

Das Auftreten dieser im Allgemeinen reversiblen neurologisch-psychiatrischen Erscheinungen wurde für gewöhnlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit anderen Erkrankungen, die diese unerwünschten Wirkungen begünstigen können, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: reversibler Anstieg der Leberwerte (manchmal als Hepatitis beschrieben)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Quincke-Ödem

Es liegen außerdem Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag einschließlich Photosensibilitätsreaktionen, Pruritus und Urtikaria vor.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nierenfunktionsstörungen

Zudem wurde akutes Nierenversagen berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Fieber

Untersuchungen

Selten: vorübergehender Anstieg der Bilirubin-, Serumharnstoff-, Kreatininwerte

Bei der Behandlung von stark immunsupprimierten Patienten, insbesondere von Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung, die im Rahmen von klinischen Studien hohe Dosen Valaciclovir (8 g täglich) über einen längeren Zeitraum erhielten, wurde über das Auftreten folgender, manchmal auch zusammen auftretender Nebenwirkungen berichtet: Beeinträchtigung der Nierenfunktion, mikroangiopathische hämolytische Anämie und Thrombozytopenie. Diese Nebenwirkungen wurden auch bei Patienten mit gleicher Grund- oder Begleiterkrankung beobachtet, die nicht mit Valaciclovir behandelt wurden.

4.9 Überdosierung

Symptome

Bei Patienten, die Überdosen Valaciclovir erhielten, wurden akutes Nierenversagen und neurologische Erscheinungen, einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Unruhe, Bewusstseinstrübung, Krampfanfälle und Koma berichtet. Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls auftreten.

Bei der Dosiseinstellung ist Vorsicht geboten, um versehentliche Überdosierungen zu vermeiden, denn viele der berichteten Fälle umfassten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und ältere Patienten, die wiederholt Überdosen erhielten, weil versäumt wurde, die Dosis angemessen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Maßnahmen

Die Patienten sollten auf Anzeichen von Toxizität beobachtet werden. Aciclovir ist hämodialysierbar. Durch eine 4-stündige Hämodialyse wird die Aciclovir-Plasmakonzentration um 50% gesenkt. Das entspricht einer Verdreifachung der Clearance.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virustatikum, Nukleosidanalogon.

ATC-Code: J05AB11

Nach oraler Einnahme wird Valaciclovir sehr rasch und weitgehend vollständig durch Esterasen zu Aciclovir hydrolisiert.

Aciclovir ist ein spezifischer Inhibitor von Herpesviren mit In-vitro-Wirksamkeit gegen Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ I und II, Varicella- Zoster-Virus (VZV), Zytomegalie-Virus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und das menschliche Herpes-Virus 6 (HHV-6). Aciclovir wird im Organismus zu Aciclovir-triphosphat phosphoryliert, welches eine Hemmung der Herpes-Virus-DNA-Synthese bewirkt.

Der erste Schritt der Phosphorylierung zum Aciclovir-monophosphat erfordert das Vorhandensein eines virusspezifischen Enzyms.

In Herpes-simplex-, Varicella-Zoster- und Epstein-Barr-Virus-infizierten Zellen erfolgt die Phosphorylierung durch die virusspezifische Thymidinkinase.

Die Notwendigkeit des Vorhandenseins eines herpesvirusspezifischen Enzyms zur Aktivierung von Aciclovir erklärt die selektive Wirkung dieses Arzneistoffs.

Die Überführung von Aciclovir-monophosphat in das eigentliche Virustatikum, das Aciclovir-triphosphat, erfolgt dann durch zelluläre Enzyme. Aciclovir-triphosphat hemmt kompetitiv die DNA-Polymerase und führt nach Einbau in die Virus-DNA zum Kettenabbruch bei der DNA-Synthese. Diese Einzelschritte führen insgesamt zu einer wirkungsvollen Reduktion der Virusproduktion.

An klinischen Isolaten von Patienten, die Aciclovir zur Behandlung oder zur Prophylaxe erhielten, konnte gezeigt werden, dass eine herabgesetzte Empfindlichkeit von Viren gegenüber Aciclovir bei immunologisch gesunden Patienten extrem selten ist und nur bei stark immunsupprimierten Patienten, z. B. Organ- oder Knochenmarktransplantatempfängern, HIV-Infizierten und Patienten, die wegen maligner Erkrankungen Chemotherapeutika erhielten, gelegentlich vorkommt.

Die Aciclovir-Resistenz beruht meistens auf einem Fehlen der Thymidinkinase, was mit einem erheblichen Selektionsnachteil im Wirt verbunden ist. Selten führen Veränderungen der Thymidinkinase oder der DNA-Polymerase zu einer Resistenz. Die Virulenz dieser Virus-Varianten ist mit denen des Wildtyps vergleichbar.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Pharmakokinetik

Nach der oralen Einnahme wird Valaciclovir zu mehr als 50 % aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und anschließend schnell und nahezu vollständig durch Esterasen in der Leber zu Aciclovir hydrolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Aciclovir, freigesetzt aus seinem L-Valinester, Valaciclovir, beträgt etwa 54% und ist unabhängig von der aufgenommenen Nahrung.

Etwa 100 Minuten nach Einnahme einer Einzeldosis von 1000 mg Valaciclovir wurden durchschnittliche Spitzenkonzentrationen im Plasma von 25 µmol Aciclovir/l (entspricht 5,7 µg Aciclovir/ml) gemessen.

Die Spitzenkonzentrationen von Valaciclovir im Plasma betrugen nur etwa 4 % der entsprechenden Aciclovir-Spiegel und wurden 30 bis 60 Minuten nach oraler Anwendung gemessen. Drei Stunden nach Einnahme der Dosis war Valaciclovir im Plasma nicht mehr messbar. Valaciclovir und Aciclovir haben sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachanwendung ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil. Für die Eiweißbindung von Aciclovir wurden Werte zwischen 9 und 33 % ermittelt.

Metabolismus und Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit (t_1/2β) von Aciclovir im Plasma beträgt sowohl nach Einmal- als auch nach Mehrfachanwendung von Valaciclovir etwa 3 Stunden. Bei Patienten im Endstadium einer Niereninsuffizienz beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit nach Einnahme von Valaciclovir ca. 14 Stunden. Weniger als 1% der angewendeten Dosis werden als Valaciclovir im Urin wieder gefunden. 62% bis 91% werden bei nierengesunden Patienten als Aciclovir und 10% bis 15% als 9-Carboxymethoxymethylguanin renal eliminiert.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Valaciclovir oder Aciclovir wird nach oraler Einnahme von Valaciclovir durch den Herpes zoster nicht signifikant beeinflusst. Durch eine Schwangerschaft werden die pharmakokinetischen Charakteristika von Valaciclovir nicht verändert.

In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik von Valaciclovir und Aciclovir während des späten Stadiums der Schwangerschaft war die Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) pro Tag für Aciclovir im Steady state nach einer Tagesdosis von 1000 mg Valaciclovir ungefähr 2-mal so groß wie nach Einnahme einer Tagesdosis von 1200 mg Aciclovir.

Nach oraler Einnahme einer 500 mg-Dosis Valaciclovir wurden in der Muttermilch von stillenden Frauen Aciclovir-Konzentrationen gefunden, die dem 0,5 bis 2,3fachen der entsprechenden Aciclovir-Konzentration im mütterlichen Serum entsprachen. Die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) für Aciclovir betrug in der Muttermilch das 1,4 bis 2,6fache im Vergleich zum Serum. Die mittlere Aciclovir-Konzentration in der Muttermilch war 2,24 µg/ml.

Bei einer Valaciclovir-Dosis von zweimal täglich 500 mg für die Mutter, entspricht die Menge der in die Muttermilch übergehenden Substanz einer Exposition des Säuglings etwa einer oralen Aciclovir-Dosis von 0,61 mg/kg/Tag. Die Halbwertszeit der Elimination von Aciclovir aus der Muttermilch ist ähnlich jener im Plasma. Unverändertes Valaciclovir konnte im mütterlichen Serum, der Muttermilch oder im kindlichen Urin nicht nachgewiesen werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus den Untersuchungen zur chronischen Toxizität liegen keine Erkenntnisse vor, die zu dem Verdacht führen, dass beim Menschen bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten könnten. Außerdem zeigte sich in In-vivo- und In-vitro-Studien kein Hinweis auf ein reproduktionstoxisches, mutagenes oder kanzerogenes Potential.

Akute Toxizität

Die LD₅₀für oral verabreichtes Valaciclovir liegt bei männlichen Mäusen oberhalb 2000 mg/kg KG und zwischen 1000 und 2000 mg/kg KG für weibliche Mäuse. Bei Ratten wurden Konzentrationen oberhalb von 5000 mg/kg KG bestimmt. Die akute Toxizität von Valaciclovir ist gering, die Tiere starben in Folge obstruktiver Nephropathie.

Subakute Toxizität

Dosen von 50 mg, 150 mg und 300 mg Valaciclovir/ kg KG/Tag wurden oral über 97 Tage an Ratten verabreicht. Während in der 50 mg-Gruppe keine toxischen Wirkungen zu beobachten waren, wurden in den Gruppen, die 150 mg und 300 mg Valaciclovir/kg KG/Tag erhielten, bei der Autopsie Zeichen einer obstruktiven Nephropathie festgestellt, die durch das Vorhandensein von Kristallablagerungen in der Niere charakterisiert war. Darüber hinaus wurden reversible Blutharnstoff- und Kreatininanstiege sowie Gewichtsabnahme der Tiere beobachtet.

In einer weiteren Untersuchung wurde Cynomolgus- Affen über einen Zeitraum von 90 Tagen 200 mg, 400 mg und 600 mg Valaciclovir, jeweils aufgeteilt auf 2 Einzeldosen pro Tag, oral verabreicht. Bei der Autopsie wurden in den Gruppen, die 400 mg und 600 mg Valaciclovir erhielten, Zeichen einer obstruktiven Nephropathie charakterisiert durch Kristallablagerungen gefunden; in der 600 mg-Gruppe wurde darüber hinaus eine reversible Erhöhung der Blutharnstoffwerte festgestellt.

Chronische Toxizität

Bei Ratten, die über 1 Jahr 30 mg oder 60 mg Valaciclovir/kg KG/Tag erhielten, traten keine toxischen Effekte auf, wohingegen bei einer Dosis von 120 mg Valaciclovir/kg KG/Tag obstruktive Nephropathien festgestellt wurden.

Bei Cynomolgus-Affen, denen bis zu 500 mg Valaciclovir/kg KG/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, über 1 Jahr oral verabreicht wurde, ergab sich kein Anhalt für eine toxische Wirkung des Valaciclovir.

Mutagenität

Valaciclovir wurde in insgesamt 5 In-vitround In-vivo-Tests auf mutagene Wirkungen geprüft.

Ames-Test, Test an menschlichen Lymphozytenkulturen, Maus-Lymphom-Test ohne metabolische Aktivierung, Maus-Mikro-Nukleus- Test bis zu Dosen von 250 mg Valaciclovir/ kg KG sowie zytogenetische Untersuchungen an Ratten nach oraler Gabe von 3000 mg Valaciclovir/kg KG verliefen negativ. Nach Verabreichung von 3000 mg/kg KG Valaciclovir betrugen die Plasmakonzentrationen von Valaciclovir bzw. Aciclovir 3,29 bzw. 39 µg/ml bei weiblichen Tieren und 4,83 bzw. 47 µg/ml bei männlichen Tieren.

Mit metabolischer Aktivierung traten — wie auch bei Aciclovir — im Maus-Lymphom- Test Mutanten auf, die auf Chromosomenbrüche schließen lassen.

Eine Mikro-Nukleus-Induktion in den Knochenmarkzellen der Maus trat erst 24 und 48 Stunden nach oraler Gabe von 500 mg Valaciclovir/kg KG auf, wobei Aciclovir-Plasmakonzentrationen von 253 µg/ml bei männlichen und 128 µg/ml bei weiblichen Mäusen gemessen wurden.

Bei Zugrundelegung eines Schwellenwertes für eine mögliche mutagene Wirkung des Valaciclovir und seines Hauptmetaboliten Aciclovir ist selbst durch die orale Anwendung der Höchstdosis von 3-mal 1000 mg Valaciclovir/Tag das Erreichen eines solchen Wertes auszuschließen.

Kanzerogenität

In Bioassays, die im Rahmen von Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen durchgeführt wurden, erwies sich Valaciclovir als nicht kanzerogen.

Teratogenität und Embryotoxizität

Ratten wurde 2-mal täglich 50 mg, 100 mg oder 200 mg Valaciclovir/kg KG während der Organogenese zwischen dem 6. und 16. Tag der Trächtigkeit verabreicht, ohne dass teratogene Wirkungen der Substanz feststellbar waren. In der Hochdosisgruppe traten maternaltoxische Effekte wie obstruktive Nephropathie und stark beeinträchtigte Gewichtszunahme sowie embryotoxische Effekte auf. So waren Gewicht, Größe und Anzahl der lebensfähigen Feten verringert. Darüber hinaus wurde eine leichte Zunahme der Inzidenz von geringfügigen Skelettveränderungen bei den Feten festgestellt.

In der Hochdosisgruppe betrugen die Aciclovir- Blutspiegel — gemessen 30 Minuten nach der 2. Dosis am 15. Tag der Trächtigkeit — durchschnittlich 50 µg/ml. Zum Vergleich: Die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Aciclovir bei Menschen betragen nach 3-mal täglicher Gabe von 1000 mg Valaciclovir etwa 5 µg/ml.

Nach Gabe von 100 mg, 200 mg und 400 mg Valaciclovir/kg KG an Kaninchen, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen pro Tag und verabreicht zwischen dem 6. und 18. Tag der Trächtigkeit, waren in der Hochdosisgruppe bei den Muttertieren obstruktive Nephropathien und verminderte Gewichtszunahme zu beobachten. Teratogene oder andere embryotoxische Effekte traten nicht auf.

Schwangerschaft

Die Erfahrungen mit der oralen Anwendung von Valaciclovir in der Schwangerschaft sind begrenzt.

Valaciclovir wird fast vollständig zu Aciclovir metabolisiert. In einem Schwangerschaftsregister wurden die Verläufe von Schwangerschaften bei Frauen, die während der Schwangerschaft Valaciclovir (Valaciclovir) oder Aciclovir (Zovirax, in verschiedenen Darreichungsformen) erhalten haben, dokumentiert. Von 111 (Valaciclovir) bzw. 1246 (Aciclovir) Frauen wurde der Verlauf der Schwangerschaft prospektiv festgehalten, von diesen hatten 29 bzw. 756 Frauen Valaciclovir bzw. Aciclovir im 1. Trimenon der Schwangerschaft erhalten.

Es wurde keine erhöhte Missbildungsrate im Vergleich zur normalen Bevölkerung festgestellt. Die aufgetretenen Missbildungen waren nicht einheitlich, so dass nicht auf eine gleiche Ursache geschlossen werden kann.

Unter Berücksichtigung der geringen Anzahl der Frauen, deren Schwangerschaft im Valaciclovir- Schwangerschaftsregister dokumentiert wurde, können keine zuverlässigen und definitiven Rückschlüsse in Hinblick auf die sichere Anwendung von Valaciclovir während der Schwangerschaft gezogen werden (siehe 13.3 Pharmakokinetik).

Aufgrund der begrenzten Erfahrungen sollte die Anwendung von Valaciclovir deshalb nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens und möglicher Risiken erfolgen.

Stillzeit

Valaciclovir wird fast vollständig zu Aciclovir metabolisiert.

Nach oraler Anwendung von 200 mg Aciclovir 5-mal pro Tag wurden in der Muttermilch Aciclovir-Konzentrationen, die dem 0,6- bis 4,1fachen der jeweiligen Aciclovir- Plasmaspiegel entsprechen, gefunden. Ein Säugling wäre möglicherweise Aciclovir- Konzentrationen von bis zu 0,3 mg/kg pro Tag ausgesetzt. Die Eliminationshalbwertszeit betrug 2,8 Stunden, ähnlich wie im Plasma. Deshalb sollte während der Behandlung mit Valaciclovir nicht gestillt werden. Trotzdem wird Aciclovir für die Behandlung von neonatalem Herpes-simplex in intravenösen Dosen von 30 mg/kg/Tag verwendet.

Fertilität

Die Verabreichung von 50 mg, 100 mg bzw. 200 mg Valaciclovir/kg KG/Tag an Ratten hatte keinen Einfluss auf die Fertilität der Tiere.

Von oral angewendetem Aciclovir ist bekannt, dass es auch beim Menschen keine Auswirkungen auf die Zahl, Morphologie und Motilität der Spermien hat.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), Povidon 30, Ethanol (96%), Croscarmellose Natrium, Titandioxid, Magnesiumstearat [pflanzlich] (Ph. Eur.), Hypromellose, Titandioxid, Macrogol 400, Polysorbat 80 [pflanzlich], gereinigtes Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30ºC lagern

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen mit 10Filmtabletten (N1) und 42 Filmtabletten (N2)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Helm AG

Nordkanalstrasse 28

20097 Hamburg

Deutschland

8. Zulassungsnummer(n)

Valaciclovir Helm AG 500 mg Filmtabletten, Zul. Nr. 66988.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

28.07.2009

10. Stand der Information

07/2009

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig