1. Bezeichnung des Arzneimittels

Zaditen

Wirkstoff: Ketotifenhydrogenfumarat

2. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

3. Zusammensetzung des Arzneimittels

3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe

Antihistaminika, Antiasthmatika

3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile

1 Hartkapsel enthält:

1,38 mg Ketotifenhydrogenfumarat, entsprechend 1,0 mg Ketotifen

3.3 Sonstige Bestandteile

Gelatine, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Maisstärke, Mannitol (Ph.Eur.), hochdisperses Siliciumdioxid, Titandioxid (E171)

4. Anwendungsgebiete

Längerfristige Anwendung zur Vorbeugung von asthmatischen Beschwerden und von Asthma-Anfällen. Zu Behandlungsbeginn sollte eine vorherige Behandlung mit Bronchodilatatoren, Theophyllin oder Kortikoiden zunächst fortgeführt werden.

Zur Vorbeugung von asthmatischen Beschwerden bei Heufieber und allergischer Bronchitis.

Zur Behandlung der Krankheitszeichen bei allergischem Schnupfen und allergischen Hauterkrankungen.

Hinweis

Zur Behandlung des akuten Asthma-Anfalles ist Zaditen nicht geeignet.

5. Gegenanzeigen

Zaditen Hartkapseln dürfen nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Ketotifen oder einen der sonstigen Bestandteile.

Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit

Obwohl aus Tierversuchen keine Anhaltspunkte für eine teratogene Wirkung von Ketotifen bestehen, soll Ketotifen während der Schwangerschaft nur nach strenger Indikationsstellung verordnet werden. Mit der Anwendung in der Schwangerschaft liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Ketotifen geht in geringen Mengen in die Muttermilch über, so dass bei bestehender Therapie mit Ketotifen nicht gestillt werden sollte.

6. Nebenwirkungen

Bei Behandlung mit Zaditen kann es zu Müdigkeit, Mundtrockenheit, Schwindel, Übelkeit und Kopfschmerzen kommen. Mit zunehmender Behandlungsdauer können diese Nebenwirkungen weitgehend abklingen.

Weiterhin ist eine Gewichtszunahme infolge Appetitsteigerung möglich.

Vereinzelt wurden nach Ketotifen allergisch bedingte Exantheme (Hautausschlag) und Urtikaria (Nesselsucht) beobachtet.

In seltenen Fällen können, bevorzugt bei Kindern, zentralnervöse Störungen wie z. B. Unruhe, Aggressivität, Verwirrtheit, Schlafstörungen und Nervosität auftreten.

In seltenen Fällen wurde über eine Zystitis im Zusammenhang mit der Ketotifen-Gabe berichtet.

In sehr seltenen Fällen kann Zaditen zu einem Anstieg der Leberwerte und einer Hepatitis führen.

Über schwere Hautreaktionen (Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom) wurde in Einzelfällen berichtet.

In sehr seltenen Fällen wurde während einer Behandlung mit Zaditen über Krampfanfälle berichtet. Da Zaditen die Krampfschwelle absenken kann, sollte es nur mit Vorsicht bei bekannter Epilepsieerkrankung eingesetzt werden.

7. Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Die Wirkung von Beruhigungsmitteln, Schlafmitteln, Antihistaminika und Alkohol kann durch Zaditen verstärkt werden.

Es sind keine Wechselwirkungen mit anderen, häufig angewendeten Anti-Asthmamitteln bekannt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zaditen und oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln wurde in einigen Fällen ein reversibler Abfall der Thrombozyten festgestellt. Bis zur endgültigen Klärung dieser Beobachtungen ist die Kombination von Zaditen mit solchen Präparaten zu vermeiden.

8. Warnhinweise

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt im verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol und Arzneimitteln, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

9. Wichtigste Inkompatibilitäten

Keine bekannt.

10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 3 Jahre nehmen während der ersten 3 - 4 Tage der Behandlung abends 1 Hartkapsel Zaditen (entspricht 1 mg Ketotifen) ein, danach morgens und abends je 1 Hartkapsel Zaditen.

Falls notwendig, kann bei Erwachsenen und Kindern über 10 Jahren die Dosis auf maximal 2 Hartkapseln Zaditen (entspricht 2 mg Ketotifen) morgens und abends erhöht werden.

11. Art und Dauer der Anwendung

Die Hartkapseln sind mit Flüssigkeit einzunehmen.

Da mit einem Wirkungseintritt erst nach einer Behandlungsdauer von 8 - 12 Wochen zu rechnen ist, sollte die Behandlung entsprechend lange durchgeführt werden. Eine Reduzierung der Begleitmedikation sollte erst nach Ablauf dieses Zeitraums erwogen werden.

Eine besondere Begrenzung der Anwendungsdauer ist nicht vorgesehen.

12. Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel

a) Symptome der Intoxikation

Bisher ist die Einnahme von Einzeldosen bis zu 120 mg Ketotifen bekannt geworden. Ein letaler Ausgang ist dabei nicht vorgekommen. Nach Einnahme extrem hoher Dosen können folgende Symptome auftreten:

Müdigkeit, Schläfrigkeit, Konfusion, Desorientierung, Brady- oder Tachykardie, Hypotension, Tachypnoe, Dyspnoe, Zyanose, Übererregbarkeit und Krämpfe (besonders bei Kindern), Koma.

b) Therapie von Intoxikationen

Entfernung aus dem Gastrointestinaltrakt durch

- Magenspülung,

- medizinische Kohle,

- salinische Laxanzien.

Ketotifen ist nicht dialysierbar.

Eine ggf. erforderliche symptomatische oder spezifische Behandlung sollte folgende Maßnahmen umfassen:

- Überwachung der Herz-Kreislauf- und Atemfunktionen;

- bei anticholinergen Effekten Physostigmin;

- bei Erregung oder Krämpfen kurz wirksame Barbiturate oder Benzodiazepine.

13. Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften, Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind

13.1 Pharmakologische Eigenschaften

Ketotifen ist ein oral wirksames trizyklisches Benzocycloheptathiophen-Derivat mit verschiedenen pharmakologischen Eigenschaften. So zeigt Ketotifen eine Aktivität als Antihistaminikum mit einer starken Spezifität für H1-Rezeptoren sowie schwache anticholinerge Wirkungen. Ketotifen ist ein nicht bronchodilatatorisch wirksames Antiasthmatikum, das die Wirkungen verschiedener körpereigener Entzündungsmediatoren hemmt und dadurch eine antiallergische Wirkung ausübt.

Als weitere Eigenschaften, die für die Prävention des Asthma bronchiale von Bedeutung sein können, wurden nachgewiesen:

- Hemmung der Mastzelldegranulation mit verminderter Freisetzung von Mediatoren wie Histamin und Leukotrienen,

- Inhibierung der durch SRS-A induzierten Bronchokonstriktion,

- Kalzium-Antagonismus,

- Anhebung des intrazellulären cAMPSpiegels durch Phosphodiesterasehemmung,

- Prävention oder Wiederherstellung einer verminderten Empfindlichkeit von b2-Rezeptoren,

- Unterdrückung der Stimulation von Eosinophilen durch rekombinante humane Cytokine und dadurch Verhinderung des Eindringens von Eosinophilen in die Entzündungsstellen,

- Hemmung der Entwicklung einer bronchialen Hyperreaktivität verbunden mit einer Thrombozytenaktivierung durch den PAF (plättchenaktivierenden Faktor) oder verursacht durch neurale Aktivierung als Folge der Anwendung von Sympathomimetika oder der Allergenexposition.

Im Gegensatz zu seiner Wirksamkeit als Prophylaktikum hat Ketotifen keine therapeutische Wirkung auf den akuten Asthma-Anfall und besitzt keine dilatatorischen Eigenschaften. Der Wirkungseintritt erfolgt nach etwa 8 – 12 Wochen, die Wirkung einer Einzeldosis hält bis zu 12 Stunden an.

Ketotifen kann initial sedierend wirken. Dieser Effekt geht überwiegend nach der ersten Behandlungswoche zurück.

13.2 Toxikologische Eigenschaften

a) Akute Toxizität

Studien zur akuten Toxizität von Ketotifen an Mäusen, Ratten und Kaninchen ergaben LD₅₀-Werte über 300 mg pro kg Körpergewicht bei oraler und zwischen 5 und 21 mg/kg bei intravenöser Verabreichung. Durch Überdosierung hervorgerufene unerwünschte Wirkungen waren Dyspnoe und neuromuskuläre Erregung, gefolgt von Krämpfen und Somnolenz. Die toxischen Erscheinungen verschwanden wieder innerhalb einiger Stunden; es gab keine Anzeichen für kumulative oder verzögerte Effekte. Andere Studien ergaben einen oralen LD₅₀-Wert für Ketotifen an Ratten von 161 mg/kg und zeigten, dass die Toxizität von Zaditen Sirup (LD₅₀ 31,1 ml/kg) mit großer Wahrscheinlichkeit auf den hohen Anteil der Hilfsstoffe zurückzuführen ist, da der Anteil von Ketotifen im Sirup nur 0,02 % beträgt. Eine Tagesdosis von 10 ml Zaditen Sirup, die einem Kind von 30 kg Körpergewicht verabreicht wird, würde 0,33 ml Zaditen Sirup und 0,07 mg Ketotifen-Base pro kg Körpergewicht entsprechen. Ein ausreichend großer Sicherheitsabstand zur toxischen Dosis ist somit gewährleistet.

Die intrakutane Applikation von Ketotifen bei Meerschweinchen erbrachte keine Hinweise auf ein hautreizendes Potenzial von Ketotifen.

b) Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden bei Ratten (p.o.) über 13 Wochen 10 mg/kg/Tag und beim Hund (p.o.) bis zu einem Jahr 5 mg/kg/Tag als nicht toxische Dosis ermittelt.

c)Tumorerzeugendes und mutagenes Potenzial

Ketotifen und/oder seine Metaboliten zeigten kein genotoxisches Potenzial in In-vitro-Untersuchungen auf Genmutationen an Salmonella typhimurium, auf Chromosomenaberrationen an V79-Zellen des chinesischen Hamsters oder auf primäre DNASchäden an Rattenleberzellkulturen.

In vivo wurde keine klastogene Aktivität beobachtet (zytogenetische Analyse von Knochenmarkzellen des chinesischen Hamsters, Knochenmark-Microkerntest an Mäusen). Ebenso wurden beim Dominant-Letal-Test keine mutagenen Effekte auf die Keimzellen männlicher Mäuse festgestellt.

Bei Ratten, denen über 24 Monate kontinuierlich Ketotifen mit der Nahrung zugeführt wurde, zeigten die höchsten vertragenen Dosen von 71 mg/kg Ketotifen pro Tag kein kanzerogenes Potenzial.

Bei Mäusen, die über 74 Wochen mit der Nahrung Dosen bis zu 88 mg/kg Körpergewicht erhielten, zeigten sich ebenfalls keine Hinweise auf tumorerzeugende Wirkungen.

d) Reproduktionstoxizität

Bei Untersuchungen an Ratten und Kaninchen fand sich kein Hinweis auf embryotoxische oder teratogene Wirkungen. Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung 10 Wochen lang (d. h. länger als einen vollständigen Spermiogenesezyklus) mit Ketotifen behandelt wurden, wurde die Fertilität bei einer vertragenen Dosis von 10 mg/kg/Tag nicht beeinflusst.

Die Fertilität weiblicher Ratten, die Schwangerschaft, die pränatale Entwicklung und die Entwöhnung der Nachkommen wurde durch Ketotifen in oralen Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag nicht nachteilig beeinflusst, obwohl bei Dosen von 10 mg/kg/Tag und darüber eine unspezifische Toxizität bei den trächtigen Weibchen beobachtet wurde. Ebenso wurde für die Perinatalphase kein nachteiliger Einfluss der Ketotifenbehandlung festgestellt. Aufgrund der bei den Muttertieren festgestellten Toxizität wurden bei der hohen Dosierung

von 50 mg/kg/Tag eine erhöhte Sterblichkeit und eine verminderte Gewichtszunahme während der ersten Tage der postnatalen Entwicklung der Jungtiere festgestellt.

Ketotifen passiert die Plazentaschranke bei Ratten; geringe Mengen finden sich vor allem in der Lunge, der Leber und im Darmtrakt der Feten.

13.3 Pharmakokinetik

Ketotifen wird nach oraler Gabe zu über 80 % resorbiert.

Maximale Plasmaspiegel werden nach 2 – 4 Stunden erreicht. Ketotifen wird biphasisch eliminiert, mit einer kurzen Halbwertszeit von 3 – 5 und einer längeren von 21 Stunden. Die therapeutische Plasmakonzentration beträgt 1 – 4 μg/ml, die Plasmaproteinbindung ca. 75 %.

Ketotifen wird zum größten Teil in der Leber glukuronidiert und demethyliert. Als Hauptmetabolit entsteht das inaktive N-Glukuronid-Derivat; weiterhin die N-Demethyl-Form, die pharmakologisch aktiv ist. Bei Kindern findet sich als Zeichen einer schnelleren Verstoffwechselung eine signifikant erhöhte N-Demethyl-Metabolitenkonzentration. Muttersubstanz (weniger als 1 % unverändert) und Metaboliten werden zu über 60 % mit dem Urin ausgeschieden, ein geringer Anteil mit den Fäzes.

Die Elimination bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurde bisher nicht untersucht.

13.4 Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit beträgt 30 – 50 % infolge eines First-pass-Effektes in der Leber von annähernd 50 %. Sie wird von der Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

14. Sonstige Hinweise

Keine

15. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt: 5 Jahre

Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

16. Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise

Keine

17. Darreichungsformen und Packungsgrößen

Packungen mit

20 (N 1) , 50 (N 2) und 100 (N 3) Hartkapseln

18. Stand der Information

Oktober 2003

19. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers

ACA Müller ADAG Pharma AG

Gewerbestr. 10

78244 Gottmadingen

Telefon: (07731) 917033

Telefax: (07731) 917035