Zoledronsäure Mylan 5 Mg/100 Ml Infusionslösung
Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben
FACHINFORMATION
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zoledronsäure Agila 5 mg/100 ml Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche mit 100 ml Lösung enthält 5 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).
Jeder ml der Lösung enthält Zoledronsäure-Monohydrat entsprechend 0,05 mg Zoledronsäure.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Infusionslösung
Klare und farblose Lösung pH-Wert: 6,0-7,0.
Osmolarität: 270-310 mOsmol/kg
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der Osteoporose
• bei postmenopausalen Frauen
• bei erwachsenen Männern
mit einem erhöhten Risiko für Frakturen, einschließlich bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrig-traumatischen Hüftfraktur.
Behandlung der Osteoporose in Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glucocorticoid-Therapie.
• bei postmenopausalen Frauen
• bei erwachsenen Männern
mit einem erhöhten Risiko für Frakturen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Vor der Anwendung von Zoledronsäure müssen die Patienten eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Hydratation) erhalten. Dies ist besonders wichtig bei älteren Patienten (> 65 Jahre) und bei Patienten, die eine diuretische Behandlung erhalten.
Zusammen mit der Anwendung von Zoledronsäure wird eine ausreichende Einnahme von Kalzium und Vitamin D empfohlen.
Osteoporose
Zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose, der Osteoporose bei Männern und der Behandlung der Osteoporose in Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glucocorticoid-Therapie wird eine einmalige intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronsäure einmal jährlich empfohlen.
Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Zoledronsäure für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.
Bei Patienten mit einer niedrig-traumatischen Hüftfraktur wird die Verabreichung der Infusion von Zoledronsäure frühestens zwei Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur empfohlen (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrig-traumatischen Hüftfraktur wird eine Initialdosis von 50.000 bis 125.000 I.E. oralem oder intramuskulärem Vitamin D vor der ersten Zoledronsäure-Infusion empfohlen.
Morbus Paget
Für die Behandlung des Morbus Paget sollte Zoledronsäure nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget des Knochens haben. Die empfohlene Dosis ist eine intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronsäure. Bei Patienten mit Morbus Paget wird dringend angeraten, eine ausreichende Zufuhr von Kalzium, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Kalzium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Zoledronsäure sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.4).
Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget: Nach einer Erstbehandlung des Morbus Paget mit Zoledronsäure wurde ein langer Remissionszeitraum bei Patienten beobachtet, die auf die Therapie angesprochen haben. Die Wiederbehandlung besteht aus einer weiteren intravenösen Infusion von 5 mg Zoledronsäure in einem Abstand von einem Jahr oder länger nach der Erstbehandlung bei Patienten, die einen Rückfall hatten. Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget sind wenige Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).
Besondere Patientengruppen Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Zoledronsäure ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Ältere Personen (über 65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da die Bioverfügbarkeit, Verteilung und Elimination bei älteren Patienten ähnlich wie bei jüngeren ist.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung Intravenöse Anwendung.
Zoledronsäure Agila (5 mg in 100 ml Fertiginfusionslösung) wird durch einen entlüfteten Infusionsschlauch und mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit verabreicht. Die Infusionsdauer muss mindestens 15 Minuten betragen. Hinweise für die Infusion von Zoledronsäure Agila finden Sie in Abschnitt 6.6.
An Patienten, die mit Zoledronsäure Agila behandelt werden, sollte die Gebrauchsinformation und die Erinnerungskarte für Patienten ausgehändigt werden.
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
- Patienten mit Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).
- Schwere Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min (siehe Abschnitt 4.4).
- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nierenfunktion
Die Anwendung von Zoledronsäure ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen wurden nach der Verabreichung von Zoledronsäure festgestellt (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschließlich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (siehe Abschnitt 4.5) oder Dehydratation, die nach der Verabreichung von Zoledronsäure auftrat. Nierenfunktionsstörungen wurden bei Patienten nach einer einzigen Verabreichung festgestellt. Ein dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat selten bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.
Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sollten berücksichtigt werden, um das Risiko renaler Nebenwirkungen zu verringern:
• Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung von Zoledronsäure auf der Basis des gegenwärtigen Körpergewichts unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel berechnet werden.
• Ein vorübergehender Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung stärker sein.
• Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko sollte die Überwachung des SerumKreatinins in Betracht gezogen werden.
• Zoledronsäure sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion beeinflussen könnten, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).
• Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronsäure angemessen mit Flüssigkeit versorgt worden sein.
• Eine einzelne Dosis von Zoledronsäure sollte 5 mg Zoledronsäure nicht überschreiten und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (siehe Abschnitt
4.2) .
Hypokalzämie
Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronsäure durch ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D zu behandeln (siehe Abschnitt
4.3) . Auch andere Störungen des Mineralstoffhaushalts sind wirksam zu behandeln (z. B. verminderte Funktion der Nebenschilddrüsen, intestinale CalciumMalabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.
Für den Morbus Paget ist ein beschleunigter Umbau des Knochengewebes kennzeichnend. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion von Zoledronsäure auftritt (siehe Abschnitt 4.8).
Zusammen mit der Anwendung von Zoledronsäure wird eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D empfohlen. Zusätzlich ist es sehr ratsam, bei Patienten mit Morbus Paget eine ausreichende Calciumsupplementierung, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Calcium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Zoledronsäure sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Patienten müssen über die Symptome einer Hypokalzämie informiert und während der Risikozeitspanne angemessen klinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Paget wird die Messung des Serum-Calciums vor der Infusion von Zoledronsäure empfohlen.
Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate, einschließlich Zoledronsäure, erhielten, über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Osteonekrosen im Kieferbereich (ONJ)
Nach Markteinführung wurde bei Patienten mit Osteoporose, die Zoledronsäure erhielten über Osteonekrosen im Kieferbereich berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Der Beginn der Behandlung oder eines neuen Behandlungszyklus sollte bei Patienten mit nicht verheilten, offenen Weichteilläsionen im Mund verschoben werden. Eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnbehandlung und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung werden vor der Behandlung mit Zoledronsäure bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren empfohlen.
Folgende Faktoren sollten in die Bewertung des Patientenrisikos, eine Osteonekrose im Kieferbereich zu entwickeln,einbezogen werden:
• Die Wirksamkeit des Arzneimittels, das die Knochenresorption hemmt (höheres Risiko für hochwirksame Substanzen), die Art der Verabreichung (höheres Risiko für die parenterale Verabreichung) und die kumulative Dosis der Knochenresorptionstherapie.
• Krebs, Begleiterkrankungen (z. B. Anämie, Koagulopathien, Infektion), Rauchen.
• Begleitende Therapien: Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenese-Inhibitoren, Strahlentherapie an Kopf und Hals.
• Schlechte Mundhygiene, parodontale Erkrankungen schlecht sitzender Zahnersatz, Zahnerkrankungen in der Vorgeschichte, invasive zahnärztliche Eingriffe, wie z. B. Zahnextraktionen.
Während der Behandlung mit Zoledronsäure sollten alle Patienten ermutigt werden, auf eine gute Mundhygiene zu achten, routinemäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen durchführen zu lassen und sofort über Symptome im Mund, wie Lockerung der Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, Nichtverheilen von Wunden oder Sekretaustritt zu berichten. Während der Behandlung sollten invasive zahnärztliche Eingriffe mit Vorsicht durchgeführt und die zeitliche Nähe zur Verabreichung von Zoledronsäure vermieden werden.
Der Behandlungsplan für Patienten, die Osteonekrosen im Kieferbereich entwickeln, sollte in enger Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und einem Zahnarzt oder Kieferchirurgen mit Expertise in der Behandlung von Kieferosteonekrosen erstellt werden. Eine vorübergehende Unterbrechung der Zoledronsäure-Behandlung sollte in Erwägung gezogen werden, bis der Zustand behoben ist und die dazu beitragenden Risikofaktoren soweit möglich begrenzt werden können.
Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs
Bei der Anwendung von Bisphosphonaten wurde über Knochennekrosen des äußeren Gehörgangs berichtet, und zwar hauptsächlich im Zusammenhang mit Langzeitbehandlungen. Zu den möglichen Risikofaktoren für eine Knochennekrose des äußeren Gehörgangs zählen die Anwendung von Steroiden und chemotherapeutischen Behandlungen und/oder lokale Risikofaktoren wie z. B. Infektionen oder Traumata. Die Möglichkeit einer Knochennekrose des äußeren Gehörgangs sollte bei Patienten, die Bisphosphonate erhalten und mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohreninfektionen, vorstellig werden, in Betracht gezogen werden.
Atypische Femurfrakturen
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkeloder Leistenschmerzen, oft im Zusammenhang mit Anzeichen von Belastungsfrakturen in bildgebenden Untersuchungen Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie in Betracht gezogen werden, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen/Risiko-Bewertung.
Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.
Allgemeines
Die Häufigkeit der Symptome, welche innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure auftreten, kann durch Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Verabreichung von Zoledronsäure reduziert werden.
Bei onkologischen Indikationen stehen andere Arzneimittel, die Zoledronsäure als Wirkstoff enthalten, zur Verfügung. Patienten, die mit Zoledronsäure Agila behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln oder anderen Bisphosphonaten behandelt werden, da die kombinierten Wirkungen dieser Wirkstoffe unbekannt sind.
Zoledronsäure Agila enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Infusion, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2). Da Zoledronsäure nicht stark an Plasmaproteine gebunden wird (ca. 43-55 % gebunden), sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.
Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronsäure zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z. B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung können die Blutspiegel von begleitend verabreichten Arzneimitteln, die primär über die Niere ausgeschieden werden, ansteigen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Zoledronsäure wird bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht empfohlen. Schwangerschaft
Zoledronsäure ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsäure haben reproduktionstoxikologische Effekte, einschließlich Missbildungen (siehe Abschnitt
5.3), gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Stillzeit
Zoledronsäure ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht.
Fertilität
Zoledronsäure wurde bei Ratten hinsichtlich möglicher unerwünschter Wirkungen auf die Fertilität der Eltern- und der F1-Generation untersucht. Dies führte zu überschießenden pharmakologischen Effekten, die als wirkstoffbedingte Hemmung der skelettalen Calcium-Mobilisierung gewertet wurden, und die zum Zeitraum der Geburt zu Hypokalzämie, einem Klasseneffekt der Bisphosphonate, zu Dystokie und zum frühen Abbruch der Studie führten. Folglich machen es diese Ergebnisse unmöglich, maßgebliche Auswirkungen von Zoledronsäure auf die Fertilität beim Menschen zu bestimmen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Nebenwirkungen, wie Schwindel, können die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu steuern oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Gesamtprozentzahl an Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, betrug 44,7 %, 16,7 % bzw. 10,2 % nach der ersten, der zweiten bzw. dritten Infusion. Auftreten von individuellen Nebenwirkungen nach der ersten Infusion: Pyrexie (17,1 %), Myalgie (7,8 %), Influenza-ähnliche Erkrankung (6,7 %), Arthralgie (4,8 %) und Kopfschmerzen (5,1 %). Die Häufigkeit dieser Reaktionen nahm mit den nachfolgenden jährlichen Verabreichungen von Zoledronsäure merklich ab. Die Mehrzahl dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure auf. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war leicht bis mäßig und ging innerhalb von drei Tagen nach Beginn des Ereignisses zurück. Der prozentuale Anteil der Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, war niedriger in einer kleineren Studie (19,5 %, 10,4 % bzw. 10,7 % nach der ersten, zweiten bzw. dritten Infusion), in der den Nebenwirkungen vorgebeugt wurde.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind in der Tabelle 1 entsprechend der MedDRA-
Systemorganklassen und Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen werden unter Verwendung der folgenden Konvention festgelegt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die
Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.
Tabelle 1
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen |
Gelegentlich |
Influenza, Nasopharyngitis |
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Gelegentlich |
Anämie |
|
Erkrankungen des Immunsystems |
Nicht bekannt** |
Überempfindlichkeitsreakti onen, einschließlich seltener Fälle von Bronchokonstriktion, |
|
Urtikaria und Angioödem und sehr seltener Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock | ||
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Häufig |
Hypokalzämie* |
|
Gelegentlich |
Verminderter Appetit | |
|
Psychiatrische Erkrankungen |
Gelegentlich |
Schlaflosigkeit |
|
Erkrankungen des Nervensystems |
Häufig |
Kopfschmerzen, Schwindel |
|
Gelegentlich |
Lethargie, Parästhesien, Schläfrigkeit, Tremor, Synkope, Geschmacksstörung | |
|
A ugenerkrankungen |
Häufig |
Hyperämie der Augen |
|
Gelegentlich |
Konjunktivitis, Augenschmerz | |
|
Selten |
Uveitis, Episkleritis, Iritis | |
|
Nicht bekannt** |
Skleritis und OrbitaEntzündung | |
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Gelegentlich |
Vertigo |
|
Herzerkrankungen |
Häufig |
Vorhofflimmern |
|
Gelegentlich |
Palpitationen | |
|
Gefäßerkrankungen |
Gelegentlich |
Hypertonie, Gesichtsrötung |
|
Nicht bekannt** |
Hypotonie (einige der Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren) | |
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Gelegentlich |
Husten, Dyspnoe |
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Häufig |
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö |
|
Gelegentlich |
Dyspepsie, Schmerz im Oberbauch, Bauchschmerz, gastroösophageale Refluxkrankheit, Verstopfung, trockener Mund, Ösophagitis, Zahnschmerz, Gastritis# | |
|
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Gelegentlich |
Hautausschlag, Hyperhidrose, Pruritus, Erythem |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Häufig |
Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten |
|
Gelegentlich |
Nackenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, Gelenkschwellung, Muskelspasmen, Schulterschmerz, muskuloskelettaler Brustschmerz, muskuloskelettaler Schmerz, Gelenksteifigkeit, Arthritis, Muskelschwäche | |
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Selten |
Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturent (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate) | |
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Sehr selten |
Knochennekrose des äußeren Gehörgangst (Nebenwirkung der Arzneimittelklasse der Bisphosphonate). | |
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Nicht bekannt** |
Osteonekrose des Kiefers (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 „Klasseneffekte“) | |
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Gelegentlich |
Serum-Kreatinin erhöht, Pollakisurie, Proteinurie |
|
Nicht bekannt** |
Nierenfunktionsstörung. In seltenen Fällen wurde bei Patienten mit vorbestehender renaler Dysfunktion oder anderen Risikofaktoren, wie z. B. fortgeschrittenem Alter, bei gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, bei gleichzeitiger diuretischer Therapie oder bei Dehydrierung im Zeitraum nach der Infusion, über ein dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 „Klasseneffekte“). | |
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Sehr häufig |
Pyrexie |
|
Häufig |
Influenza-ähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein, Reaktion an der |
|
Infusionsstelle. | ||
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Gelegentlich |
Periphere Ödeme, Durst, Akut-Phase-Reaktion, nichtkardiale Brustschmerzen | |
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Nicht bekannt** |
Dehydrierung infolge von Post-InfusionsSymptomen, wie Fieber, Erbrechen und Diarrhö | |
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Untersuchungen |
Häufig |
C-reaktives Protein erhöht |
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Gelegentlich |
Serum-Calcium erniedrigt |
# Wurde bei Patienten beobachtet, die begleitend Glucocorticoide einnahmen.
* Häufig nur bei Morbus Paget.
** Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. t Nach der Markteinführung beobachtet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Vorhofflimmern
In der HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamthäufigkeit an Vorhofflimmern 2,5 % (96 von 3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852) bei Patienten, die Zoledronsäure bzw. Placebo erhielten. Die Häufigkeit der als schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldeten Fälle an Vorhofflimmern war bei Patienten, die Zoledronsäure erhielten, erhöht (1,3 %) (51 von 3.862) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (0,6 %) (22 von 3.852). Der Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern ist unbekannt. In den Osteoporose-Studien (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) war die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern zwischen Zoledronsäure (2,6 %) und Placebo (2,1 %) vergleichbar. Die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern, das als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde, lag bei 1,3 % für Zoledronsäure und 0,8 % für Placebo.
Klasseneffekte:
Nierenfunktionsstörung
Zoledronsäure wurde mit Nierenfunktionsstörungen, die sich als Abnahme der Nierenfunktion (d. h. einer Erhöhung des Serum-Kreatinins) und in seltenen Fällen als akutes Nierenversagen äußerten, in Verbindung gebracht. Nierenfunktionsstörungen wurden nach Anwendung von Zoledronsäure beobachtet; insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder zusätzlichen Risikofaktoren (z. B. fortgeschrittenes Alter, Krebspatienten unter Chemotherapie, gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitige diuretische Therapie, schwere Dehydratation). Die meisten dieser Patienten erhielten eine Dosis von 4 mg alle 34 Wochen. Nierenfunktionsstörungen wurden jedoch auch nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.
Die Veränderung der Kreatinin-Clearance (jährlich vor der Verabreichung gemessen) und das Auftreten von Nierenversagen sowie einer Nierenfunktionsstörung waren in klinischen Studien bei Osteoporose über drei Jahre vergleichbar zwischen der Zoledronsäure- und der Placebo-Behandlungsgruppe. Eine vorübergehende Erhöhung des Serum-Kreatinins innerhalb von 10 Tagen nach Gabe wurde bei 1,8 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten gegenüber 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.
Hypokalzämie
In klinischen Studien bei Osteoporose wiesen nach Verabreichung von Zoledronsäure etwa 0,2 % der Patienten eine merkliche Erniedrigung des Serum-Calcium-Spiegels auf (weniger als 1,87 mmol/l). Es wurden keine Fälle von symptomatischer Hypokalzämie beobachtet.
In den Morbus-Paget-Studien wurde bei etwa 1 % der Patienten eine symptomatische Hypokalzämie beobachtet, welche sich in allen Fällen normalisierte.
Basierend auf der Bewertung der Laborbefunde traten die vorübergehenden asymptomatischen Calcium-Werte, die unterhalb des normalen Referenzbereiches (weniger als 2,10 mmol/l) lagen, bei 2,3 % der mit Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie behandelten Patienten im Vergleich zu 21 % der mit Zoledronsäure in den Morbus-Paget-Studien behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit einer Hypokalzämie war nach den anschließenden Infusionen wesentlich geringer.
Alle Patienten erhielten ergänzend ausreichende Mengen Vitamin D und Calcium in der Studie zur postmenopausalen Osteoporose, in der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer Hüftfraktur und in den Morbus-Paget-Studien (siehe Abschnitt 4.2). In der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer kürzlich erlittenen Hüftfraktur wurden die Vitamin-D-Spiegel nicht routinemäßig gemessen, jedoch erhielt die Mehrzahl der Patienten eine Aufsättigungsdosis Vitamin D vor der Verabreichung von Zoledronsäure (siehe Abschnitt 4.2).
Lokale Reaktionen
Nach der Verabreichung von Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie wurde über lokale Reaktionen an der Infusionsstelle, wie Rötung, Schwellung bzw. Schmerz, berichtet (0,7 %).
Osteonekrosen im Kieferbereich
Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde berichtet, vor allem bei Krebspatienten, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die die Knochenresorption hemmen (einschließlich Zoledronsäure) (siehe Abschnitt 4.4). In einer großen klinischen Studie mit 7.736 Patienten trat Osteonekrose im Kieferbereich bei einem mit Zoledronsäure und bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Über Fälle von Osteonekrosen im Kieferbereich wurde nach der Markteinführung von Zoledronsäure berichtet.
Meldung von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Die klinische Erfahrung mit akuten Überdosierungen ist begrenzt. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer Überdosierung, die zu einer klinisch relevanten Hypokalzämie führt, kann durch Gabe von oralem Calcium bzw. einer intravenösen Infusion von Calciumgluconat ein Ausgleich erreicht werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA08
Wirkmechanismus
Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf die Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen.
Wichtigstes molekulares Angriffsziel der Zoledronsäure in den Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrophosphat-Synthase. Die lange Wirkdauer der Zoledronsäure wird auf ihre hohe Bindungsaffinität zum aktiven Zentrum der Farnesylpyrophosphat-(FPP-)Synthase und auf ihre starke Bindung an Knochenmineralien zurückgeführt.
Die Behandlung mit Zoledronsäure führte rasch zu einer Reduzierung der erhöhten postmenopausalen Knochenumbaurate. Die Resorptionsmarker erreichten am Tag 7, die Bildungsmarker nach 12 Wochen die tiefste Konzentration. Anschließend stabilisierten sich die Knochenmarker innerhalb des prämenopausalen Bereichs. Bei wiederholter jährlicher Anwendung trat keine fortschreitende Reduktion von Knochenumbaumarkern auf.
Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose (PFT) Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure 5 mg einmal jährlich für 3 aufeinanderfolgende Jahre wurde bei postmenopausalen Frauen (7.736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren) mit entweder einem Knochendichtewert-(BMD)-T-Score für den Schenkelhals < -1,5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelkörperfraktur oder einem BMD-T-Score für den Schenkelhals < -2,5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelkörperfraktur aufgezeigt. 85 % der Patientinnen waren Bisphosphonat-naiv. Die Frauen, bei denen die Häufigkeit von Wirbelkörperfrakturen untersucht wurde, erhielten gleichzeitig keine Osteoporose-Therapie. Bei den Frauen, die zur Bewertung von Hüftfrakturen und allgemeinen klinischen Frakturen beitrugen, war dies erlaubt. Eine gleichzeitige Osteoporose-Therapie beinhaltete: Calcitonin, Raloxifen, Tamoxifen,
Hormonersatztherapie, Tibolon; andere Bisphosphonate waren ausgeschlossen. Alle Frauen erhielten täglich 1.000 bis 1.500 mg elementares Calcium und 400 bis 1.200 I.E. Vitamin D.
Wirkung auf morphometrische Wirbelkörperfrakturen
Zoledronsäure senkte signifikant über einen Zeitraum von drei Jahren sowie bereits nach einem Jahr die Häufigkeit von einer oder mehreren neuen Wirbelkörperfrakturen (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2 Zusammenfassung der Wirksamkeit hinsichtlich des Auftretens von Wirbelkörperfrakturen nach 12, 24 und 36 Monaten
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Ergebnis |
Zoledronsäure (%) |
Placebo (%) |
Absolute Reduktion der Fraktur-Inzidenz % (CI) |
Relative Reduktion der FrakturInzidenz % (CI) |
|
Mindestens eine neue Wirbelkörperfraktu r (Jahr 0-1) |
1,5 |
3,7 |
2,2 (1,4; 3,1) |
60 (43, 72)** |
|
Mindestens eine neue Wirbelkörperfraktu r (Jahr 0-2) |
2,2 |
7,7 |
5,5 (4,4; 6,6) |
71 (62, 78)** |
|
Mindestens eine neue Wirbelkörperfraktu r (Jahr 0-3) |
3,3 |
10,9 |
7,6 (6,3; 9,0) |
70 (62, 76)** |
|
** p < 0,0001 | ||||
Mit Zoledronsäure behandelte Patientinnen von 75 Jahren und älter hatten ein um 60 % verringertes Risiko für Wirbelkörperfrakturen, verglichen mit PlaceboPatientinnen (p < 0,0001).
Wirkung auf Hüftfrakturen
Zoledronsäure wies eine gleich bleibende Wirkung über drei Jahre auf, die in einem um 41 % (95 % CI, 17 % bis 58 %) reduzierten Risiko für Hüftfrakturen resultierte. Die Häufigkeit von Hüftfrakturen betrug 1,44 % für Zoledronsäure-Patienten, verglichen mit 2,49 % für Placebo-Patienten. Die Risikoreduktion betrug 51 % bei Bisphosphonatnaiven Patienten und 42 % bei Patienten, bei denen eine begleitende OsteoporoseTherapie erlaubt war.
Wirkung auf alle klinischen Frakturen
Alle klinischen Frakturen wurden auf der Basis von radiographischen und/oder klinischen Nachweisen verifiziert. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3 Behandlungsgruppen-Vergleich der Häufigkeiten für die wichtigsten klinischen Frakturgruppen über einen Zeitraum von drei Jahren
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Ergebnis |
Zoledronsäur e (N=3.875) Inzidenz (%) |
Placebo (N=3.86 1) Inzidenz (%) |
Absolute Reduktion der FrakturInzidenz % (CI) |
Relative Risikoreduktion der Fraktur-Inzidenz % (CI) |
|
Alle klinischen Frakturen (1) |
8,4 |
12,8 |
4,4 (3,0; 5,8) |
33 (23, 42)** |
|
Klinische Wirbelkörperfraktur (2) |
0,5 |
2,6 |
2,1 (1,5; 2,7) |
77 (63, 86)** |
|
Nicht Wirbelkörperfraktur |
8,0 |
10,7 |
2,7 (1,4; 4,0) |
25 (13, 36)* |
*p-Wert < 0,001, **p-Wert < 0,0001
(1) ohne Finger-, Zeh- und Gesichtsfrakturen
(2) einschließlich klinischer Brust- und Lendenwirbelkörperfrakturen
Wirkung auf die Knochendichte (BMD)
Zoledronsäure erhöhte die Knochendichte an der Lendenwirbelsäure, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit der Placebo-Behandlung signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Verglichen mit der Placebo-Behandlung führte die Behandlung mit Zoledronsäure über drei Jahre zu einer Erhöhung der Knochendichte der Lendenwirbelsäule um 6,7 %, der gesamten Hüfte um 6,0 %, des Schenkelhalses um 5,1 % und des distalen Radius um 3,2 %.
Knochenhistologie
Bei 152 postmenopausalen osteoporotischen Patientinnen, die mit Zoledronsäure (N=82) oder Placebo (N=70) behandelt wurden, wurden ein Jahr nach der dritten jährlichen Dosis Knochenbiopsien aus dem Beckenkamm entnommen. Die histomorphometrische Analyse zeigte eine 63 %ige Reduktion des Knochenumbaus. Bei mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen wurde keine Osteomalazie, Knochenmarksfibrose oder Geflechtknochenbildung festgestellt. TetracyclinMarkierungen wurden bei allen außer einer von 82 Biopsien von mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen gefunden. Eine Mikrocomputertomographie-(pCT-)Analyse zeigte bei mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen im Vergleich zu Placebo eine Erhöhung des trabekulären Knochenvolumens und den Erhalt der trabekulären Knochenarchitektur.
Knochenumbaumarker
Die knochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP), das N-terminale Propeptid des Typ-I-Kollagen (P1NP) im Serum und das Beta-C-Telopeptid (b-CTx) im Serum wurden in Untergruppen von 517 bis 1.246 Patientinnen in periodischen Intervallen während der gesamten Studiendauer bestimmt. Die Behandlung mit einer jährlichen 5-mg-Dosis Zoledronsäure reduzierte BSAP nach 12 Monaten signifikant um 30 % im Vergleich zum Ausgangswert und wurde bei 28 % unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten. P1NP wurde signifikant um 61 % unterhalb des Ausgangswerts nach 12 Monaten reduziert und wurde bei 52 % unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten.
B-CTx wurde signifikant um 61 % unterhalb des Ausgangswerts nach 12 Monaten reduziert und wurde bei 55 % unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten. Während dieses gesamten Zeitraums lagen die Marker des Knochenumbaus am Ende eines jeden Jahres innerhalb des prämenopausalen Bereichs. Wiederholte Verabreichungen führten nicht zu einer weiteren Reduktion der Knochenumbaumarker.
Wirkung auf die Körpergröße
In der 3-Jahres-Osteoporosestudie wurde jährlich die Körpergröße im Stehen mit einem Stadiometer gemessen. Die Zoledronsäure-Gruppe wies eine um ca. 2,5 mm geringere Abnahme der Körpergröße im Vergleich zur Placebo-Gruppe auf (95 % CI: 1,6 mm; 3,5 mm) [p < 0,0001].
Anzahl Tage mit Behinderung
Verglichen mit Placebo reduzierte Zoledronsäure die mittlere Anzahl der Tage mit eingeschränkter Aktivität bzw. die Anzahl der Tage mit Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen signifikant um 17,9 bzw. 11,3 Tage. Die mittlere Anzahl der Tage mit eingeschränkter Aktivität bzw. mit Bettlägerigkeit aufgrund von Frakturen wurden signifikant um 2,9 bzw. 0,5 Tage im Vergleich zu Placebo reduziert (alle p < 0,01).
Klinische Wirksamkeit in der Osteoporose-Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Frakturen nach einer kürzlich erlittenen Hüftfraktur (RFT)
Die Häufigkeit von klinischen Frakturen, einschließlich vertebraler, nicht-vertebraler und Hüftfrakturen, wurde bei 2.127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (mittleres Alter 74,5 Jahre) untersucht, die kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) eine niedrig-traumatische Hüftfraktur erlitten hatten und für eine mittlere Dauer von 2 Jahren unter der Studienbehandlung (Zoledronsäure) beobachtet wurden. Etwa 42 % der Patienten hatten einen Schenkelhals-BMD-T-Score unter -2,5 und etwa 45 % der Patienten hatten einen Schenkelhals-BMD-T-Score über -2,5. Zoledronsäure wurde solange einmal jährlich verabreicht, bis mindestens 211 Patienten aus der Studienpopulation bestätigte klinische Frakturen hatten. Die Vitamin-D-Spiegel wurden nicht routinemäßig gemessen, aber die Mehrheit der Patienten erhielt eine Aufsättigungsdosis Vitamin D (50.000 bis 125.000 I.E. oral oder intramuskulär) 2 Wochen vor der Infusion. Alle Teilnehmer erhielten zusätzlich 1.000 bis 1.500 mg elementares Calcium sowie 800 bis 1.200 I.E. Vitamin D pro Tag. 95 % der Patienten erhielten die Infusion zwei oder mehr Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur, und der mediane Zeitpunkt der Infusion lag bei etwa 6 Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Häufigkeit von klinischen Frakturen über die Zeitdauer der Studie.
Wirkung auf alle klinischen Frakturen
Die Häufigkeiten der wichtigsten klinischen Frakturgruppen sind in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4 Behandlungsgruppenvergleich der Häufigkeiten für die wichtigsten klinischen Frakturgruppen
|
Ergebnis |
Zoledronsäure (N=1.065) Inzidenz (%) |
Placebo (N=1.062) Inzidenz (%) |
Absolute Reduktion der FrakturInzidenz % (CI) |
Relative Risikoreduktion der FrakturInzidenz % (CI) |
|
Alle klinischen Frakturen (1) |
8,6 |
13,9 |
5,3 (2,3; 8,3) |
35 (16, 50)** |
|
Klinische Wirbelkörperfraktur (2) |
1,7 |
3,8 |
2,1 (0,5; 3,7) |
46 (8, 68)* |
|
Nicht-Wirbelkörperfraktur _ü)_ |
7,6 |
10,7 |
3,1 (0,3; 5,9) |
27 (2, 45)* |
|
*p-Wert < 0,05, **p-Wert < 0,01 (1) ohne Finger-, Zeh- und Gesichtsfrakturen (2) einschließlich klinischer Brust- und Lendenwirbelkörperfrakturen | ||||
Die Studie war nicht dazu ausgelegt, signifikante Unterschiede bei Hüftfrakturen zu messen. Es wurde aber ein Trend zur Reduktion von neuen Hüftfrakturen beobachtet.
Die Gesamtmortalität lag bei 10 % (101 Patienten) in der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe, verglichen mit 13 % (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe. Dies entspricht einer 28 %igen Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos (p = 0,01).
Die Rate von verzögerten Hüftfrakturheilungen war vergleichbar zwischen Zoledronsäure (34 [3,2 %]) und Placebo (29 [2,7 %]).
Wirkung auf die Knochendichte (BMD)
In der HORIZON-RFT-Studie erhöhte die Behandlung mit Zoledronsäure im Vergleich zur Placebo-Behandlung die BMD an der Gesamthüfte und am Schenkelhals zu allen Zeitpunkten signifikant. Die Behandlung mit Zoledronsäure führte über 24 Monate im Vergleich zur Placebo-Behandlung zu einer Erhöhung der BMD um 5,4 % an der Gesamthüfte und um 4,3 % am Schenkelhals.
Klinische Wirksamkeit bei Männern
In der HORIZON-RFT-Studie wurden 508 Männer randomisiert und bei 185 Patienten wurde die BMD nach 24 Monaten beurteilt. Nach 24 Monaten wurde ein ähnlicher signifikanter Anstieg der BMD an der Gesamthüfte um 3,6 % bei den mit Zoledronsäure behandelten Patienten beobachtet. Dies ist vergleichbar mit den Effekten, die bei postmenopausalen Frauen in der HORIZON-PFT-Studie beobachtet wurden. Die Studie war nicht dafür ausgelegt, eine Verringerung klinischer Frakturen bei Männern zu zeigen; die Häufigkeit von klinischen Frakturen betrug 7,5 % bei Zoledronsäure-behandelten Männern im Vergleich zu 8,7 % bei Placebo.
In einer anderen Studie bei Männern (Studie CZOL446M2308) war die einmal jährliche Infusion von Zoledronsäure der einmal wöchentlichen Gabe von Alendronat bezogen auf die prozentuale Veränderung der Lendenwirbel-BMD nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert nicht unterlegen.
Klinische Wirksamkeit bei Osteoporose, die mit einer systemischen Langzeit-
Glucocorticoid-Therapie assoziiert ist
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure bei der Behandlung und Prävention der Osteoporose, die mit einer systemischen Langzeit-Glucocorticoid-Therapie
assoziiert ist, wurde in einer randomisierten, multizentrischen, stratifizierten, verumkontrollierten Doppelblindstudie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18 bis 85 Jahren (mittleres Alter der Männer 56,4 Jahre, der Frauen 53,5 Jahre) untersucht. Die Patienten wurden mit oralem Prednison (oder einem Äquivalent) in einer
Dosierung von > 7,5 mg täglich behandelt. Die Patienten wurden entsprechend der Dauer des Glucocorticoid-Gebrauchs vor der Randomisierung stratifiziert (< 3 Monate versus > 3 Monate). Die Studiendauer betrug ein Jahr. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 5 mg Zoledronsäure als einmalige Infusion oder täglich 5 mg orales Risedronat für ein Jahr. Alle Patienten erhielten zusätzlich 1.000 mg
elementares Calcium sowie 400 bis 1.000 I.E. Vitamin D pro Tag. Als Beleg für die Wirksamkeit galt der sequenzielle Nachweis der Nicht-Unterlegenheit gegenüber Risedronat im Hinblick auf die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert, jeweils in der Behandlungs- und der Präventions-Subpopulation. Die Mehrzahl der Patienten erhielt weiterhin Glucocorticoide für die einjährige Dauer der Studie.
Wirkung auf die Knochendichte (BMD)
Die Zunahmen der BMD waren in der Zoledronsäure-Gruppe im Bereich der Lendenwirbelsäule und des Schenkelhalses nach 12 Monaten signifikant größer als in der Risedronat-Gruppe (jeweils p < 0,03). In der Subpopulation der Patienten, die Glucocorticoide für länger als 3 Monate vor der Randomisierung erhalten hatten, führte Zoledronsäure zu einem Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 4,06 %, verglichen mit 2,71 % unter Risedronat (mittlere Differenz: 1,36 %; p < 0,001). In der Subpopulation der Patienten, die Glucocorticoide für 3 Monate oder weniger vor der Randomisierung erhalten hatten, führte Zoledronsäure zu einem Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 2,60 %, verglichen mit 0,64 % unter Risedronat (mittlere Differenz: 1,96 %; p < 0,001). Die Studie war statistisch nicht darauf ausgelegt, eine Reduktion klinischer Frakturen im Vergleich zu Risedronat zu zeigen. Die Anzahl von Frakturen war 8 bei mit Zoledronsäure behandelten Patienten im Vergleich zu 7 bei mit Risedronat behandelten Patienten (p = 0,8055).
Klinische Wirksamkeit in der Behandlung von Morbus Paget des Knochens Zoledronsäure wurde an Patientinnen und Patienten im Alter über 30 Jahren mit radiologisch bestätigtem, vor allem leichtem bis mäßig schwerem Morbus Paget des Knochens untersucht (mediane Serum-Spiegel der alkalischen Phosphatase entsprechend dem 2,6-Fachen bis 3,0-Fachen des altersspezifischen oberen Normalwerts bei Aufnahme in die Studie).
Die Wirksamkeit einer Infusion von 5 mg Zoledronsäure im Vergleich zur Einnahme von 30 mg Risedronat einmal täglich während 2 Monaten wurde in zwei sechsmonatigen Vergleichsstudien nachgewiesen. Nach 6 Monaten zeigte Zoledronsäure Ansprech- bzw. Alkalische-Serum-Phosphatase-(SAP)-Normalisierungsraten von 96 % (169/176) bzw. 89 % (156/176) im Vergleich zu 74 % (127/171) bzw. 58 % (99/171) für Risedronat (jeweils p < 0,001).
Bei den kombinierten Ergebnissen wurde nach 6 Monaten eine ähnliche Abnahme der Schmerzstärke und Schmerzbeeinflussung im Vergleich zum Ausgangswert für Zoledronsäure und Risedronat beobachtet.
Patienten, die am Ende der sechsmonatigen Hauptstudie als Responder klassifiziert wurden (d. h. auf die Therapie angesprochen hatten), konnten in eine Nachbeobachtungsphase aufgenommen werden. Von den 153 mit Zoledronsäure und den 115 mit Risedronat behandelten Patienten, die an der Nachbeobachtungsstudie teilnahmen, war nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 3,8 Jahren nach erfolgter Behandlung der Anteil der Patienten, die die Nachbeobachtungsphase wegen der Notwendigkeit einer erneuten Behandlung (klinische Beurteilung) abbrachen, für Risedronat (48 Patienten bzw. 41,7 %) höher als für Zoledronsäure (11 Patienten bzw.
7,2 %). Die mittlere Dauer, ausgehend von der Erstbehandlung, bis zum Abbruch der Nachbeobachtungsphase wegen der Notwendigkeit zur Wiederbehandlung des Morbus Paget war länger bei Zoledronsäure (7,7 Jahre) als bei Risedronat (5,1 Jahre).
Sechs Patienten, die ein therapeutisches Ansprechen 6 Monate nach der Behandlung mit Zoledronsäure erreichten und später einen Rückfall der Erkrankung während der Nachbeobachtungsphase erlitten, wurden mit Zoledronsäure bei einer mittleren Zeitdauer von 6,5 Jahren nach der Erstbehandlung bis zur Wiederbehandlung erneut behandelt. Fünf der sechs Patienten hatten einen SAP-Wert innerhalb des Normalbereichs nach 6 Monaten (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Die Knochenhistologie wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekte. Diese Ergebnisse standen im Einklang mit den
biochemischen Markern, die auf eine Normalisierung des Knochenumbaus hinwiesen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Einmalige und mehrfache 5 und 15 Minuten dauernde Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure bei 64 Patienten ergaben folgende pharmakokinetische Daten, die sich als dosisunabhängig erwiesen.
Verteilung
Nach Beginn der Infusion von Zoledronsäure stieg der Plasmaspiegel des Wirkstoffs rasch an und erreichte seinen höchsten Wert am Ende der Infusion. Danach nahm der Plasmaspiegel rasch ab auf < 10 % des Höchstwertes nach 4 h und < 1 % nach 24 h, gefolgt von einer lang andauernden Phase sehr geringer Konzentrationen, nicht mehr als 0,1 % des Höchstwertes.
Elimination
Intravenös verabreichte Zoledronsäure wird in drei Phasen eliminiert: rasches biphasisches Verschwinden aus dem großen Kreislauf mit Halbwertszeiten von t/a 0,24 und t/ß 1,87 Stunden, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbswertszeit von t/y 146 Stunden.
Nach mehrfacher Gabe alle 28 Tage zeigte sich keine Wirkstoffakkumulation im Plasma. Die frühen Verteilungsphasen (a und ß, mit den oben genannten t/-Werten) repräsentieren vermutlich die rasche Resorption in den Knochen und die Ausscheidung über die Nieren.
Zoledronsäure wird nicht metabolisiert, ihre Ausscheidung erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. In den ersten 24 Stunden finden sich 39 ± 16 % der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Die Aufnahme in die Knochen ist typisch für alle Bisphosphonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und über die Nieren ausgeschieden. Unabhängig von der Dosierung beträgt die Gesamtkörper-Clearance 5,04 ± 2,5 l/h und wird durch Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht nicht beeinflusst. Die inter- bzw. intraindividuelle Variation der Clearance von Zoledronsäure aus dem Blutplasma wurde mit 36 % bzw. 34 % ermittelt. Eine Verlängerung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zur Abnahme der Zoledronsäure-Konzentration um 30 % am Ende der Infusion, hatte aber keine Auswirkung auf die Fläche unter der Kurve (AUC, Plasmakonzentration gegen Zeit).
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Mit Zoledronsäure wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Eine verminderte Clearance von durch Cytochrom-P450-Enzymsysteme metabolisierten Substanzen ist unwahrscheinlich, weil Zoledronsäure beim Menschen nicht metabolisiert wird und weil sie ein schwacher oder gar kein direkter und/oder irreversibler, stoffwechselabhängiger Inhibitor der P450-Enzyme ist. Zoledronsäure wird nicht stark an Plasmaproteine gebunden (ca. 43-55 % gebunden) und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration. Daher sind Interaktionen durch Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.
Spezielle Patientengruppen (siehe Abschnitt 4.2)
Nierenfunktionsstörung
Die renale Clearance von Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33 % der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min (Bereich 22 bis 143 ml/min). Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0-24h) um ungefähr 30-40 %. Unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zu einer Wirkstoffakkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Clcr = 50-80 ml/min) und eine mäßige Nierenfunktionsstörung bis herunter zu einer Kreatinin-Clearance von 35 ml/min keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert. Die Anwendung von Zoledronsäure ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.
Akute T oxizität
Die höchste nicht letal wirkende intravenöse Einzeldosis betrug bei Mäusen 10 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten 0,6 mg/kg Körpergewicht. Bei Studien an Hunden wurden Einzeldosen von 1,0 mg/kg (basierend auf der AUC das 6-Fache der empfohlenen humantherapeutischen Exposition), verabreicht über einen Zeitraum von 15 Minuten, gut und ohne eine renale Beeinflussung vertragen.
Subchronische und chronische Toxizität
In Studien mit intravenöser Anwendung wurde die renale Verträglichkeit von Zoledronsäure bei Ratten ermittelt, indem Dosen von 0,6 mg/kg als 15-minütige Infusion in 3-Tages-Intervallen, insgesamt 6-mal (eine kumulative Dosis, die etwa dem 6-Fachen der humantherapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht) verabreicht wurden; bei Hunden wurden fünf 15-minütige Infusionen von jeweils 0,25 mg/kg, verabreicht in Intervallen von 2-3 Wochen (eine kumulative Dosis, die dem 7-Fachen der humantherapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht), gut vertragen. In Studien mit intravenösen Bolus-Verabreichungen verminderte sich die Verträglichkeit mit zunehmender Studienlänge:: 0,2 bzw.
0,02 mg/kg täglich wurde über 4 Wochen bei Ratten bzw. Hunden gut vertragen, aber nur 0,01 mg/kg bzw. 0,005 mg/kg bei Ratten bzw. Hunden, wenn die Substanz über einen Zeitraum von 52 Wochen verabreicht wurde.
In Langzeitstudien mit wiederholter Anwendung bei kumulierten Expositionen, die das Maximum der beabsichtigten Human-Exposition ausreichend überschritten, traten toxikologische Wirkungen bei anderen Organen, einschließlich dem Gastrointestinaltrakt und der Leber, sowie an der intravenösen Injektionsstelle auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Der häufigste Befund in den Studien mit wiederholter Anwendung war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der langen Knochen bei Tieren in der Wachstumsphase mit nahezu allen Dosierungen, ein Befund, der die pharmakologische, antiresorptive Wirkung der Substanz widerspiegelt.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation. An Ratten beobachtete man eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg als äußere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts.
Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht) beobachtet. An Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen oder embryo-fetalen Effekte beobachtet, obwohl die mütterliche Toxizität bei 0,1 mg/kg infolge erniedrigter Serum-Calcium-Spiegel ausgeprägt war.
Mutagenität und kanzerogenes Potenzial
In den durchgeführten Mutagenitätstests war Zoledronsäure nicht mutagen. Kanzerogenitätstests ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol (Ph.Eur.)
Natriumcitrat
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit calciumhaltigen Lösungen in Kontakt kommen. Das Arzneimittel darf weder mit anderen Arzneimitteln gemischt werden noch zusammen mit anderen Arzneimitteln intravenös verabreicht werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre
Das Arzneimittel sollte nach Anbruch sofort verwendet werden. Nicht verwendeten Inhalt verwerfen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30°C lagern. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
100 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-I-Glas (Pressglas) mit einem grauen mit Omniflex-Plus beschichteten Bromobutyl-Gummistopfen und einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium.
Zoledronsäure Agila ist als Packung mit einer Flasche als Packungseinheit oder als Bündelpackung bestehend aus 5 Packungen mit je einer Durchstechflasche erhältlich.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nur zur einmaligen Anwendung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Es darf nur eine klare Lösung ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.
Nach Lagerung im Kühlschrank soll die gekühlte Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die Vorbereitung der Infusion muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Agila Specialties UK Limited New Bridge Street House, 30-34 New Bridge Street, London, EC4V 6BJ, Vereinigtes Königreich
88592.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
17.01.2014
10. STAND DER INFORMATION
November 2015
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig