Zoledronsäure Mylan 5 Mg/100 Ml Infusionslösung

Document: 12.10.2015 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zoledronsäure Mylan 5 mg/100 ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche mit 100 ml Lösung enthält 5 mg Zoledronsäure (als Monohydrat).

Jeder ml der Lösung enthält Zoledronsäure-Monohydrat entsprechend 0,05 mg Zoledronsäure.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jeder ml enthält 0,08021 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

Klare und farblose Lösung, pH-Wert zwischen 6,0 und 7,0. Osmolarität: 270310 mOsmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Osteoporose

• bei postmenopausalen Frauen

• bei Männern

mit einem erhöhten Risiko für Frakturen, einschließlich bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrig-traumatischen Hüftfraktur.

Behandlung der Osteoporose in Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glucocorticoid-Therapie.

• bei postmenopausalen Frauen

• bei Männern

mit einem erhöhten Risiko für Frakturen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose, der Osteoporose bei Männern und der Behandlung der Osteoporose in Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glucocorticoid-Therapie wird eine einmalige intravenöse Infusion von 5 mg Zoledronsäure Mylan einmal jährlich empfohlen.

Die optimale Dauer einer Bisphosphonat-Behandlung bei Osteoporose ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung sollte in regelmäßigen Abständen auf Grundlage des Nutzens und potenzieller Risiken von Zoledronsäure Mylan für jeden Patienten individuell beurteilt werden, insbesondere bei einer Anwendung über 5 oder mehr Jahre.

Bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrig-traumatischen Hüftfraktur wird die Verabreichung der Infusion von Zoledronsäure Mylan zwei oder mehr Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

Für die Behandlung des Morbus Paget sollte Zoledronsäure Mylan nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Behandlung des Morbus Paget haben. Die empfohlene Dosis ist eine Einzeldosis 5 mg Zoledronsäure Mylan als intravenöse Infusion.

Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget: Nach einer Erstbehandlung des Morbus Paget mit Zoledronsäure Mylan wurde ein langer Remissionszeitraum bei Patienten beobachtet, die auf die Therapie angesprochen haben. Die Wiederbehandlung besteht aus einer weiteren intravenösen Infusion von 5 mg Zoledronsäure Mylan in einem Abstand von einem Jahr oder länger nach der Erstbehandlung bei Patienten, die einen Rückfall hatten. Zur Wiederbehandlung des Morbus Paget sind wenige Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.1).

Vor der Anwendung von Zoledronsäure Mylan müssen die Patienten eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Hydratation) erhalten. Dies ist besonders wichtig bei älteren Patienten und bei Patienten, die eine diuretische Behandlung erhalten.

Zusammen mit der Anwendung von Zoledronsäure Mylan wird eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D empfohlen. Zusätzlich ist es sehr ratsam, bei Patienten mit Morbus Paget eine ausreichende Calciumsupplementierung, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Calcium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Zoledronsäure Mylan sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit einer kürzlich erlittenen niedrig-traumatischen Hüftfraktur wird eine Aufsättigungsdosis von 50.000 bis 125.000 I.E. oralem oder intramuskulärem Vitamin D vor der ersten Infusion mit Zoledronsäure Mylan empfohlen.

Die Häufigkeit der Symptome, welche innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure Mylan auftreten, kann durch Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronsäure Mylan reduziert werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Zoledronsäure Mylan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 35 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten (über 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, da die Bioverfügbarkeit, Verteilung und Elimination bei älteren Patienten ähnlich wie bei jüngeren ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zoledronsäure bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung Intravenöse Anwendung.

Zoledronsäure Mylan (5 mg in 100 ml Fertiginfusionslösung) wird durch einen entlüfteten Infusionsschlauch und mit konstanter Infusionsgeschwindigkeit verabreicht. Die Infusionsdauer muss mindestens 15 Minuten betragen. Hinweise für die Infusion von Zoledronsäure Mylan finden Sie in Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Bisphosphonate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

- Patienten mit Hypokalzämie (siehe Abschnitt 4.4).

- Schwere Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min (siehe Abschnitt 4.4).

- Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung von Zoledronsäure Mylan ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörungen wurden nach der Verabreichung von Zoledronsäure Mylan festgestellt (siehe Abschnitt 4.8), insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder mit anderen Risiken, einschließlich fortgeschrittenem Alter, gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitiger diuretischer Therapie (siehe Abschnitt 4.5) oder Dehydratation, die nach der Verabreichung von Zoledronsäure Mylan auftrat. Ein dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang trat selten bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung oder anderen der oben beschriebenen Risikofaktoren auf.

Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sollten berücksichtigt werden, um das Risiko renaler Nebenwirkungen zu verringern:

• Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Verabreichung von Zoledronsäure Mylan bestimmt werden.

• Ein vorübergehender Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration kann bei Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung stärker sein.

• Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko sollte die Überwachung des SerumKreatinins in Betracht gezogen werden.

• Zoledronsäure Mylan sollte bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion beeinflussen könnten, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).

• Patienten, insbesondere ältere Patienten und solche mit einer diuretischen Therapie, sollten vor der Verabreichung von Zoledronsäure Mylan angemessen mit Flüssigkeit versorgt worden sein.

• Eine einzelne Dosis von Zoledronsäure Mylan sollte 5 mg Zoledronsäure nicht überschreiten und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 Minuten betragen (siehe Abschnitt 4.2).

Eine vorbestehende Hypokalzämie ist vor Beginn der Therapie mit Zoledronsäure Mylan durch ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D zu behandeln (siehe Abschnitt 4.3). Auch andere Störungen des Mineralstoffhaushalts sind wirksam zu behandeln (z. B. verminderte Funktion der Nebenschilddrüsen, intestinale CalciumMalabsorption). Der Arzt sollte eine klinische Überwachung dieser Patienten in Erwägung ziehen.

Für den Morbus Paget ist ein beschleunigter Umbau des Knochengewebes kennzeichnend. Wegen des schnellen Einsetzens der Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumbau kann sich eine vorübergehende, mitunter symptomatische Hypokalzämie entwickeln, deren Maximum üblicherweise innerhalb der ersten 10 Tage nach der Infusion von Zoledronsäure Mylan auftritt (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammen mit der Anwendung von Zoledronsäure wird eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D empfohlen. Zusätzlich ist es sehr ratsam, bei Patienten mit Morbus Paget eine ausreichende Calciumsupplementierung, entsprechend zweimal täglich mindestens 500 mg elementarem Calcium, für mindestens 10 Tage nach der Gabe von Zoledronsäure sicherzustellen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten müssen über die Symptome einer Hypokalzämie informiert und während der Risikozeitspanne angemessen klinisch überwacht werden. Bei Patienten mit Morbus Paget wird die Messung des Serum-Calciums vor der Infusion von Zoledronsäure Mylan empfohlen.

Selten wurde bei Patienten, die Bisphosphonate, einschließlich Zoledronsäure Mylan, erhielten, über schwere und gelegentlich behindernde Knochen-, Gelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Zoledronsäure Mylan behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln, die Zoledronsäure oder ein anderes Bisphosphonat enthalten, behandelt werden, da die kombinierte Wirkung dieser Stoffe nicht bekannt ist.

Osteonekrosen im Kieferbereich (ONJ)

Über Osteonekrosen im Kieferbereich wurde überwiegend bei Krebspatienten berichtet, die Behandlungsschemata einschließlich Bisphosphonaten, unter anderem auch Zoledronsäure, erhielten. Viele dieser Patienten erhielten außerdem eine Chemotherapie und Corticoide. Die Mehrzahl der berichteten Fälle trat bei gleichzeitiger dentaler Behandlung wie z. B. Zahnextraktion auf. Viele Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis. Bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren (z. B. Krebserkrankung, Chemotherapie, Behandlung mit Corticoiden, schlechte Mundhygiene) sollte vor einer Anwendung von Bisphosphonaten eine Zahnuntersuchung mit angemessener präventiver Zahnbehandlung erwogen werden. Während der Behandlung sollte bei diesen Patienten ein invasiver Dentaleingriff vermieden werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Bisphosphonaten Osteonekrosen im Kieferbereich entwickeln, können Dentaleingriffe die Situation verschlechtern. Für Patienten, die Dentaleingriffe benötigen, stehen keine Daten im Hinblick darauf zur Verfügung, ob die Unterbrechung der Behandlung mit Bisphosphonaten das Risiko für Osteonekrosen im Kieferbereich reduziert. Die klinische Bewertung durch den behandelnden Arzt sollte Grundlage für den Behandlungsplan eines jeden Patienten sein und auf einer individuellen NutzenRisiko-Bewertung basieren.

Atypische Femurfrakturen

Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturen wurden unter Bisphosphonat-Therapie berichtet, vor allem bei Patienten unter Langzeitbehandlung gegen Osteoporose. Diese transversalen oder kurzen Schrägfrakturen können überall entlang des Oberschenkelknochens auftreten, direkt unterhalb des Trochanter minor bis direkt oberhalb der Femurkondylen. Diese Frakturen entstehen nach einem minimalen Trauma oder ohne Trauma und manche Patienten verspüren Oberschenkeloder Leistenschmerzen, oft im Zusammenhang mit Anzeichen von Belastungsfrakturen in bildgebenden Untersuchungen Wochen bis Monate vor dem Auftreten einer manifesten Femurfraktur. Frakturen treten häufig bilateral auf. Aus diesem Grund sollte bei Patienten, die mit Bisphosphonaten behandelt werden und eine Femurschaftfraktur hatten, der kontralaterale Femur ebenfalls untersucht werden. Über eine schlechte Heilung dieser Frakturen ist ebenfalls berichtet worden. Bei Patienten mit Verdacht auf eine atypische Femurfraktur sollte ein Absetzen der Bisphosphonat-Therapie in Betracht gezogen werden, vorbehaltlich einer Beurteilung des Patienten auf Grundlage einer individuellen Nutzen/Risiko-Bewertung.

Während einer Behandlung mit Bisphosphonaten sollte den Patienten geraten werden, über jegliche Oberschenkel-, Hüft- oder Leistenschmerzen zu berichten und jeder Patient mit diesen Symptomen sollte auf eine unvollständige Femurfraktur hin untersucht werden.

Zoledronsäure Mylan 5 mg/100m Infusionslösung enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Zoledronsäure wird nicht systemisch metabolisiert und hat in vitro keinen Einfluss auf die menschlichen Cytochrom-P450-Enzyme (siehe Abschnitt 5.2). Da Zoledronsäure nicht stark an Plasmaproteine gebunden wird (ca. 43-55 % gebunden), sind Interaktionen als Folge der Verdrängung hochgradig proteingebundener Arzneimittel unwahrscheinlich.

Die Elimination der Zoledronsäure erfolgt durch renale Ausscheidung. Vorsicht ist angezeigt, falls Zoledronsäure Mylan zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können (z. B. Aminoglykoside oder Diuretika, die eine Dehydratation bewirken können) (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung können die Blutspiegel von begleitend verabreichten Arzneimitteln, die primär über die Niere ausgeschieden werden, ansteigen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zoledronsäure Mylan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt

4.3) . Es liegen keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Zoledronsäure bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Zoledronsäure haben reproduktionstoxikologische Effekte, einschließlich Missbildungen (siehe Abschnitt

5.3) , gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Zoledronsäure Mylan ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Es ist nicht bekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch übergeht.

Frauen im gebärfähigen Alter

Zoledronsäure Mylan wird nicht empfohlen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

Fertilität

Zoledronsäure wurde bei Ratten hinsichtlich möglicher unerwünschter Wirkungen auf die Fertilität der Eltern- und der F1-Generation untersucht. Dies führte zu überschießenden pharmakologischen Effekten, die als wirkstoffbedingte Hemmung der skelettalen Calcium-Mobilisierung gewertet wurden, und die zum Zeitraum der Geburt zu Hypokalzämie, einem Klasseneffekt der Bisphosphonate, zu Dystokie und zum frühen Abbruch der Studie führten. Folglich machen es diese Ergebnisse unmöglich, maßgebliche Auswirkungen von Zoledronsäure Mylan auf die Fertilität beim Menschen zu bestimmen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nebenwirkungen, wie Schwindel, können die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu steuern oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen, auch wenn keine Studien hierzu mit Zoledronsäure Mylan durchgeführt wurden.

4.8 Nebenwirkungen

Die Gesamtprozentzahl an Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, betrug 44,7 %, 16,7 % bzw. 10,2 % nach der ersten, der zweiten bzw. dritten Infusion. Auftreten von individuellen Nebenwirkungen nach der ersten Infusion: Fieber (17,1 %), Myalgie (7,8 %), Grippe-ähnliche Symptome (6,7 %), Arthralgie (4,8 %) und Kopfschmerzen (5,1 %). Die Häufigkeit dieser Reaktionen nahm mit den nachfolgenden jährlichen Verabreichungen von Zoledronsäure merklich ab. Die Mehrzahl dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten drei Tage nach der Verabreichung von Zoledronsäure auf. Die Mehrzahl dieser Reaktionen war leicht bis mäßig und ging innerhalb von drei Tagen nach Beginn des Ereignisses zurück. Der prozentuale Anteil der Patienten, die Nebenwirkungen entwickelten, war niedriger in einer kleineren Studie (19,5 %, 10,4 % bzw. 10,7 % nach der ersten, zweiten bzw. dritten Infusion), in der den Nebenwirkungen wie nachfolgend beschrieben vorgebeugt wurde.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, welche innerhalb der ersten drei Tage nach Verabreichung von Zoledronsäure auftreten, kann nach Bedarf durch Gabe von Paracetamol oder Ibuprofen kurz nach der Anwendung von Zoledronsäure reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

In der HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (siehe Abschnitt 5.1) betrug die Gesamthäufigkeit an Vorhofflimmern 2,5 % (96 von 3.862) bzw. 1,9 % (75 von 3.852)

bei Patienten, die Zoledronsäure bzw. Placebo erhielten. Die Häufigkeit von als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldeten Fällen von Vorhofflimmern war bei Patienten, die Zoledronsäure erhielten, erhöht (1,3 %) (51 von 3.862) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (0,6 %) (22 von 3.852). Der Mechanismus hinter der vermehrten Häufigkeit an Vorhofflimmern ist unbekannt. In den OsteoporoseStudien (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) war die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern zwischen Zoledronsäure (2,6 %) und Placebo (2,1 %) vergleichbar. Die Gesamthäufigkeit von Vorhofflimmern, das als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurde, lag bei 1,3 % für Zoledronsäure und 0,8 % für Placebo.

Nebenwirkungen sind in der Tabelle 1 entsprechend der MedDRA-

Systemorganklassen und Häufigkeitsgruppen aufgelistet. Die Häufigkeitsgruppen werden unter Verwendung der folgenden Konvention festgelegt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.

Tabelle 1

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Gelegentlich	Influenza, Nasopharyngitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Gelegentlich	Anämie
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt**	Überempfindlichkeitsreakti onen, einschließlich seltener Fälle von Bronchokonstriktion, Urtikaria und Angioödem und sehr seltener Fälle von anaphylaktischer Reaktion/Schock
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Häufig	Hypokalzämie*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gelegentlich	Anorexie, verminderter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen, Schwindel
Erkrankungen des Nervensystems	Gelegentlich	Lethargie, Parästhesien, Schläfrigkeit, Tremor, Synkope, Geschmacksstörung
A ugenerkrankungen	Häufig	Hyperämie der Augen
	Gelegentlich	Konjunktivitis, Augenschmerz
	Selten	Uveitis, Episkleritis, Iritis
	Nicht bekannt**	Skleritis und OrbitaEntzündung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich	Vertigo
Herzerkrankungen	Häufig	Vorhofflimmern

	Gelegentlich	Palpitationen
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	Hypertonie, Gesichtsrötung
Gefäßerkrankungen	Nicht bekannt**	Hypotonie (einige der Patienten hatten zugrunde liegende Risikofaktoren)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Gelegentlich	Husten, Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Gelegentlich	Dyspepsie, Schmerz im Oberbauch, Bauchschmerz, gastroösophageale Refluxkrankheit, Verstopfung, trockener Mund, Ösophagitis, Zahnschmerz, Gastritis#
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Gelegentlich	Hautausschlag, Hyperhidrose, Pruritus, Erythem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten
	Gelegentlich	Nackenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, Gelenkschwellung, Muskelspasmen, Schulterschmerz, muskuloskelettaler Brustschmerz, muskuloskelettaler Schmerz, Gelenksteifigkeit, Arthritis, Muskelschwäche
	Selten	Atypische subtrochantäre und diaphysäre Femurfrakturent (unerwünschte Wirkung der Substanzklasse der Bisphosphonate)
	Nicht bekannt**	Osteonekrose des Kiefers (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 „Klasseneffekte“)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Serum-Kreatinin erhöht, Pollakisurie, Proteinurie

	Nicht bekannt**	Nierenfunktionsstörung. In seltenen Fällen wurde bei Patienten mit vorbestehender renaler Dysfunktion oder anderen Risikofaktoren, wie z. B. fortgeschrittenem Alter, bei gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, bei gleichzeitiger diuretischer Therapie oder bei Dehydrierung im Zeitraum nach der Infusion, über ein dialysepflichtiges Nierenversagen oder Nierenversagen mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 „Klasseneffekte“).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Fieber
	Häufig	Grippe-ähnliche Symptome, Schüttelfrost, Müdigkeit, Asthenie, Schmerzen, Unwohlsein, Reaktion an der Infusionsstelle.
	Gelegentlich	Periphere Ödeme, Durst, Akut-Phase-Reaktion, nichtkardiale Brustschmerzen
	Nicht bekannt**	Dehydrierung infolge von Post-InfusionsSymptomen, wie Fieber, Erbrechen und Diarrhö
Untersuchungen	Häufig	C-reaktives Protein erhöht
Untersuchungen	Gelegentlich	Serum-Calcium erniedrigt

# Wurde bei Patienten beobachtet, die begleitend Glucocorticoide einnahmen.

* Häufig nur bei Morbus Paget.

** Basierend auf Berichten nach der Markteinführung. Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. t Nach der Markteinführung beobachtet.

Klasseneffekte:

Nierenfunktionsstörung

Zoledronsäure wurde mit Nierenfunktionsstörungen, die sich als Abnahme der Nierenfunktion (d. h. einer Erhöhung des Serum-Kreatinins) und in seltenen Fällen als akutes Nierenversagen äußerten, in Verbindung gebracht. Nierenfunktionsstörungen wurden nach Anwendung von Zoledronsäure beobachtet; insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion oder zusätzlichen Risikofaktoren (z. B. fortgeschrittenes Alter, Krebspatienten unter Chemotherapie, gleichzeitige Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln, gleichzeitige diuretische Therapie, schwere Dehydratation). Die meisten dieser Patienten erhielten eine Dosis von 4 mg alle 3-4 Wochen. Nierenfunktionsstörungen wurden jedoch auch nach Verabreichung einer Einzeldosis beobachtet.

Die Veränderung der Kreatinin-Clearance (jährlich vor der Verabreichung gemessen) und das Auftreten von Nierenversagen sowie einer Nierenfunktionsstörung waren in klinischen Studien bei Osteoporose über drei Jahre vergleichbar zwischen der Zoledronsäure- und der Placebo-Behandlungsgruppe. Eine vorübergehende Erhöhung des Serum-Kreatinins innerhalb von 10 Tagen nach Gabe wurde bei 1,8 % der mit Zoledronsäure behandelten Patienten gegenüber 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet.

Hypokalzämie

In klinischen Studien bei Osteoporose wiesen nach Verabreichung von Zoledronsäure etwa 0,2 % der Patienten eine merkliche Erniedrigung des Serum-Calcium-Spiegels auf (weniger als 1,87 mmol/l). Es wurden keine Fälle von symptomatischer Hypokalzämie beobachtet.

In den Morbus-Paget-Studien wurde bei etwa 1 % der Patienten eine symptomatische Hypokalzämie beobachtet, welche sich in allen Fällen normalisierte.

Basierend auf der Bewertung der Laborbefunde traten die vorübergehenden asymptomatischen Calcium-Werte, die unterhalb des normalen Referenzbereiches (weniger als 2,10 mmol/l) lagen, bei 2,3 % der mit Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie behandelten Patienten im Vergleich zu 21 % der mit Zoledronsäure in den Morbus-Paget-Studien behandelten Patienten auf. Die Häufigkeit einer Hypokalzämie war nach den anschließenden Infusionen wesentlich geringer.

Alle Patienten erhielten ergänzend ausreichende Mengen Vitamin D und Calcium in der Studie zur postmenopausalen Osteoporose, in der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer Hüftfraktur und in den Morbus-Paget-Studien (siehe Abschnitt 4.2). In der Studie zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer kürzlich erlittenen Hüftfraktur wurden die Vitamin-D-Spiegel nicht routinemäßig gemessen, jedoch erhielt die Mehrzahl der Patienten eine Aufsättigungsdosis Vitamin D vor der Verabreichung von Zoledronsäure (siehe Abschnitt 4.2).

Lokale Reaktionen

Nach der Verabreichung von Zoledronsäure in einer großen klinischen Studie wurde über lokale Reaktionen an der Infusionsstelle, wie Rötung, Schwellung bzw. Schmerz, berichtet (0,7 %).

Osteonekrosen im Kieferbereich

Gelegentlich wurde, vor allem bei Krebspatienten, die mit Bisphosphonaten, einschließlich Zoledronsäure, behandelt wurden, über Osteonekrosen (primär im Kieferbereich) berichtet. Viele dieser Patienten hatten Anzeichen einer lokalen Infektion einschließlich Osteomyelitis.

Die Mehrzahl der Berichte bezieht sich auf Krebspatienten nach Zahnextraktion oder anderen dentalen Eingriffen. Für Osteonekrosen im Kieferbereich gibt es viele gut dokumentierte Risikofaktoren, einschließlich der Diagnose einer Krebserkrankung, begleitender Therapien (z. B. Chemotherapie, Radiotherapie, Corticoide) und Komorbiditäten (z. B. Anämie, Koagulopathie, Infektion, vorbestehende

Zahnerkrankung). Obwohl die Kausalität nicht belegt ist, sollten Zahneingriffe möglichst vermieden werden, da eine Heilung verzögert werden könnte (siehe Abschnitt 4.4).

In einer großen klinischen Studie mit 7.736 Patienten trat Osteonekrose im Kieferbereich bei einem mit Zoledronsäure und bei einem mit Placebo behandelten Patienten auf. Beide Fälle heilten aus.

Meldung von Verdachtsfällen von Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Die klinische Erfahrung mit akuten Überdosierungen ist begrenzt. Patienten, die eine höhere als die empfohlene Dosierung erhalten haben, müssen sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer Überdosierung, die zu einer klinisch relevanten Hypokalzämie führt, kann durch Gabe von oralem Calcium bzw. einer intravenösen Infusion von Calciumgluconat ein Ausgleich erreicht werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Bisphosphonate, ATC-Code: M05BA08

Wirkmechanismus

Zoledronsäure gehört zur Klasse der stickstoffhaltigen Bisphosphonate und wirkt primär auf den Knochen. Sie ist ein Inhibitor der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die selektive Wirkung von Bisphosphonaten auf die Knochen beruht auf ihrer hohen Affinität zum mineralisierten Knochen.

Wichtigstes molekulares Angriffsziel der Zoledronsäure in den Osteoklasten ist das Enzym Farnesylpyrophosphat-Synthase. Die lange Wirkdauer der Zoledronsäure wird auf ihre hohe Bindungsaffinität zum aktiven Zentrum der Farnesylpyrophosphat-(FPP-)Synthase und auf ihre starke Bindung an Knochenmineralien zurückgeführt.

Die Behandlung mit Zoledronsäure führte rasch zu einer Reduzierung der erhöhten postmenopausalen Knochenumbaurate. Die Resorptionsmarker erreichten am Tag 7, die Bildungsmarker nach 12 Wochen die tiefste Konzentration. Anschließend stabilisierten sich die Knochenmarker innerhalb des prämenopausalen Bereichs. Bei wiederholter jährlicher Anwendung trat keine fortschreitende Reduktion von Knochenumbaumarkern auf.

Klinische Wirksamkeit bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose (PFT)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure 5 mg einmal jährlich für 3 aufeinanderfolgende Jahre wurde bei postmenopausalen Frauen (7.736 Frauen im Alter zwischen 65 und 89 Jahren) mit entweder einem Knochendichtewert-(BMD)-T-Score für den Schenkelhals < -1,5 und mindestens zwei leichten oder einer mittelschweren bestehenden Wirbelkörperfraktur oder einem BMD-T-Score für den Schenkelhals < -2,5 mit oder ohne Anzeichen einer bestehenden Wirbelkörperfraktur aufgezeigt. 85 % der Patientinnen waren Bisphosphonat-naiv. Die Frauen, bei denen die Häufigkeit von Wirbelkörperfrakturen untersucht wurde, erhielten gleichzeitig keine Osteoporose-Therapie. Bei den Frauen, die zur Bewertung von Hüftfrakturen und allgemeinen klinischen Frakturen beitrugen, war dies erlaubt. Eine gleichzeitige Osteoporose-Therapie beinhaltete: Calcitonin, Raloxifen, Tamoxifen,

Hormonersatztherapie, Tibolon; andere Bisphosphonate waren ausgeschlossen. Alle Frauen erhielten täglich 1.000 bis 1.500 mg elementares Calcium und 400 bis 1.200 I.E. Vitamin D.

Wirkung auf morphometrische Wirbelkörperfrakturen

Zoledronsäure senkte signifikant über einen Zeitraum von drei Jahren sowie bereits nach einem Jahr die Häufigkeit von einer oder mehreren neuen Wirbelkörperfrakturen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2 Zusammenfassung der Wirksamkeit hinsichtlich des Auftretens von Wirbelkörperfrakturen nach 12, 24 und 36 Monaten

Ergebnis	Zoledronsäure (%)	Placebo (%)	Absolute Reduktion der Fraktur-Inzidenz % (CI)	Relative Reduktion der FrakturInzidenz % (CI)
Mindestens eine neue Wirbelkörperfraktu r (Jahr 0-1)	1,5	3,7	2,2 (1,4; 3,1)	60 (43, 72)**
Mindestens eine neue Wirbelkörperfraktu r (Jahr 0-2)	2,2	7,7	5,5 (4,4; 6,6)	71 (62, 78)**
Mindestens eine neue Wirbelkörperfraktu r (Jahr 0-3)	3,3	10,9	7,6 (6,3; 9,0)	70 (62, 76)**
** p < 0,0001

Mit Zoledronsäure behandelte Patientinnen von 75 Jahren und älter hatten ein um 60 % verringertes Risiko für Wirbelkörperfrakturen, verglichen mit PlaceboPatientinnen (p < 0,0001).

Wirkung auf Hüftfrakturen

Zoledronsäure wies eine gleich bleibende Wirkung über drei Jahre auf, die in einem um 41 % (95 % CI, 17 % bis 58 %) reduzierten Risiko für Hüftfrakturen resultierte. Die

Häufigkeit von Hüftfrakturen betrug 1,44 % für Zoledronsäure-Patienten, verglichen mit 2,49 % für Placebo-Patienten. Die Risikoreduktion betrug 51 % bei Bisphosphonatnaiven Patienten und 42 % bei Patienten, bei denen eine begleitende OsteoporoseTherapie erlaubt war.

Wirkung auf alle klinischen Frakturen

Alle klinischen Frakturen wurden auf der Basis von radiographischen und/oder klinischen Nachweisen verifiziert. Eine Zusammenfassung der Ergebnisse ist in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3 Behandlungsgruppen-Vergleich der Häufigkeiten für die wichtigsten klinischen Frakturgruppen über einen Zeitraum von drei Jahren

Ergebnis	Zoledronsäur e (N=3.875) Inzidenz (%)	Placebo (N=3.86 1) Inzidenz (%)	Absolute Reduktion der FrakturInzidenz % (CI)	Relative Risikoreduktion der Fraktur-Inzidenz % (CI)
Alle klinischen Frakturen (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0; 5,8)	33 (23, 42)**
Klinische Wirbelkörperfraktur (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5; 2,7)	77 (63, 86)**
Nicht Wirbelkörperfraktur m_	8,0	10,7	2,7 (1,4; 4,0)	25 (13, 36)*
p-Wert < 0,001, *p-Wert < 0,0001 (1) ohne Finger-, Zeh- und Gesichtsfrakturen (2) einschließlich klinischer Brust- und Lendenwirbelkörperfrakturen

Wirkung auf die Knochendichte (BMD)

Zoledronsäure erhöhte die Knochendichte an der Lendenwirbelsäure, Hüfte und am distalen Radius verglichen mit der Placebo-Behandlung signifikant zu allen Zeitpunkten (6, 12, 24 und 36 Monate). Verglichen mit der Placebo-Behandlung führte die Behandlung mit Zoledronsäure über drei Jahre zu einer Erhöhung der Knochendichte der Lendenwirbelsäule um 6,7 %, der gesamten Hüfte um 6,0 %, des Schenkelhalses um 5,1 % und des distalen Radius um 3,2 %.

Knochenhistologie

Bei 152 postmenopausalen osteoporotischen Patientinnen, die mit Zoledronsäure (N=82) oder Placebo (N=70) behandelt wurden, wurden ein Jahr nach der dritten jährlichen Dosis Knochenbiopsien aus dem Beckenkamm entnommen. Die histomorphometrische Analyse zeigte eine 63 %ige Reduktion des Knochenumbaus. Bei mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen wurde keine Osteomalazie, Knochenmarksfibrose oder Geflechtknochenbildung festgestellt. TetracyclinMarkierungen wurden bei allen außer einer von 82 Biopsien von mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen gefunden. Eine Mikrocomputertomographie-(pCT-)Analyse zeigte bei mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen im Vergleich zu Placebo eine Erhöhung des trabekulären Knochenvolumens und den Erhalt der trabekulären Knochenarchitektur.

Knochenumbaumarker

Die knochenspezifische alkalische Phosphatase (BSAP), das N-terminale Propeptid des Typ-I-Kollagen (P1NP) im Serum und das Beta-C-Telopeptid (b-CTx) im Serum wurden in Untergruppen von 517 bis 1.246 Patientinnen in periodischen Intervallen während der gesamten Studiendauer bestimmt. Die Behandlung mit einer jährlichen 5-mg-Dosis Zoledronsäure reduzierte BSAP nach 12 Monaten signifikant um 30 % im Vergleich zum Ausgangswert und wurde bei 28 % unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten. P1NP wurde signifikant um 61 % unterhalb des Ausgangswerts nach 12 Monaten reduziert und wurde bei 52 % unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten.

B-CTx wurde signifikant um 61 % unterhalb des Ausgangswerts nach 12 Monaten reduziert und wurde bei 55 % unterhalb des Ausgangswerts bis 36 Monate gehalten. Während dieses gesamten Zeitraums lagen die Marker des Knochenumbaus am Ende eines jeden Jahres innerhalb des prämenopausalen Bereichs. Wiederholte Verabreichungen führten nicht zu einer weiteren Reduktion der Knochenumbaumarker.

Wirkung auf die Körpergröße

In der 3-Jahres-Osteoporosestudie wurde jährlich die Körpergröße im Stehen mit einem Stadiometer gemessen. Die Zoledronsäure-Gruppe wies eine um ca. 2,5 mm geringere Abnahme der Körpergröße im Vergleich zur Placebo-Gruppe auf (95 % CI: 1,6 mm; 3,5 mm) [p < 0,0001].

Anzahl Tage mit Behinderung

Verglichen mit Placebo reduzierte Zoledronsäure die mittlere Anzahl der Tage mit eingeschränkter Aktivität bzw. die Anzahl der Tage mit Bettlägerigkeit aufgrund von Rückenschmerzen signifikant um 17,9 bzw. 11,3 Tage. Die mittlere Anzahl der Tage mit eingeschränkter Aktivität bzw. mit Bettlägerigkeit aufgrund von Frakturen wurden signifikant um 2,9 bzw. 0,5 Tage im Vergleich zu Placebo reduziert (alle p < 0,01).

Klinische Wirksamkeit in der Osteoporose-Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Frakturen nach einer kürzlich erlittenen Hüftfraktur (RFT)

Die Häufigkeit von klinischen Frakturen, einschließlich vertebraler, nicht-vertebraler und Hüftfrakturen, wurde bei 2.127 Männern und Frauen im Alter von 50-95 Jahren (mittleres Alter 74,5 Jahre) untersucht, die kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) eine niedrig-traumatische Hüftfraktur erlitten hatten und für eine mittlere Dauer von 2 Jahren unter der Studienmedikation beobachtet wurden. Etwa 42 % der Patienten hatten einen Schenkelhals-BMD-T-Score unter -2,5 und etwa 45 % der Patienten hatten einen Schenkelhals-BMD-T-Score über -2,5. Zoledronsäure wurde solange einmal jährlich verabreicht, bis mindestens 211 Patienten aus der Studienpopulation bestätigte klinische Frakturen hatten. Die Vitamin-D-Spiegel wurden nicht routinemäßig gemessen, aber die Mehrheit der Patienten erhielt eine Aufsättigungsdosis Vitamin D (50.000 bis 125.000 I.E. oral oder intramuskulär) 2 Wochen vor der Infusion. Alle Teilnehmer erhielten zusätzlich 1.000 bis 1.500 mg elementares Calcium sowie 800 bis 1.200 I.E. Vitamin D pro Tag. 95 % der Patienten erhielten die Infusion zwei oder mehr Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur, und der mediane Zeitpunkt der Infusion lag bei etwa 6 Wochen nach der operativen Versorgung der Hüftfraktur. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Häufigkeit von klinischen Frakturen über die Zeitdauer der Studie.

Wirkung auf alle klinischen Frakturen

Die Häufigkeiten der wichtigsten klinischen Frakturgruppen sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Behandlungsgruppenvergleich der Häufigkeiten für die wichtigsten klinischen Frakturgruppen

Ergebnis	Zoledronsäure (N=1.065) Inzidenz (%)	Placebo (N=1.062) Inzidenz (%)	Absolute Reduktion der FrakturInzidenz % (CI)	Relative Risikoreduktion der FrakturInzidenz % (CI)
Alle klinischen Frakturen (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3; 8,3)	35 (16, 50)**
Klinische Wirbelkörperfraktur (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5; 3,7)	46 (8, 68)*
Nicht-Wirbelkörperfraktur (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3; 5,9)	27 (2, 45)*
p-Wert < 0,05, *p-Wert < 0,01 (1) ohne Finger-, Zeh- und Gesichtsfrakturen (2) einschließlich klinischer Brust- und Lendenwirbelkörperfrakturen

Die Studie war nicht dazu ausgelegt, signifikante Unterschiede bei Hüftfrakturen zu messen. Es wurde aber ein Trend zur Reduktion von neuen Hüftfrakturen beobachtet.

Die Gesamtmortalität lag bei 10 % (101 Patienten) in der mit Zoledronsäure behandelten Gruppe, verglichen mit 13 % (141 Patienten) in der Placebo-Gruppe. Dies entspricht einer 28 %igen Reduktion des Gesamtmortalitätsrisikos (p = 0,01).

Die Rate von verzögerten Hüftfrakturheilungen war vergleichbar zwischen Zoledronsäure (34 [3,2 %]) und Placebo (29 [2,7 %]).

Wirkung auf die Knochendichte (BMD)

In der HORIZON-RFT-Studie erhöhte die Behandlung mit Zoledronsäure im Vergleich zur Placebo-Behandlung die BMD an der Gesamthüfte und am Schenkelhals zu allen Zeitpunkten signifikant. Die Behandlung mit Zoledronsäure führte über 24 Monate im Vergleich zur Placebo-Behandlung zu einer Erhöhung der BMD um 5,4 % an der Gesamthüfte und um 4,3 % am Schenkelhals.

Klinische Wirksamkeit bei Männern

In der HORIZON-RFT-Studie wurden 508 Männer randomisiert und bei 185 Patienten wurde die BMD nach 24 Monaten beurteilt. Nach 24 Monaten wurde ein ähnlicher signifikanter Anstieg der BMD an der Gesamthüfte um 3,6 % bei den mit Zoledronsäure behandelten Patienten beobachtet. Dies ist vergleichbar mit den Effekten, die bei postmenopausalen Frauen in der HORIZON-PFT-Studie beobachtet wurden. Die Studie war nicht dafür ausgelegt, eine Verringerung klinischer Frakturen bei Männern zu zeigen; die Häufigkeit von klinischen Frakturen betrug 7,5 % bei Zoledronsäure-behandelten Männern im Vergleich zu 8,7 % bei Placebo.

In einer anderen Studie bei Männern (Studie CZOL446M2308) war die einmal jährliche Infusion von Zoledronsäure der einmal wöchentlichen Gabe von Alendronat bezogen auf die prozentuale Veränderung der Lendenwirbel-BMD nach 24 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert nicht unterlegen.

Klinische Wirksamkeit bei Osteoporose, die mit einer systemischen Langzeit-Glucocorticoid-Therapie assoziiert ist

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zoledronsäure bei der Behandlung und Prävention der Osteoporose, die mit einer systemischen Langzeit-Glucocorticoid-Therapie assoziiert ist, wurde in einer randomisierten, multizentrischen, stratifizierten, verumkontrollierten Doppelblindstudie mit 833 Männern und Frauen im Alter von 18 bis 85 Jahren (mittleres Alter der Männer 56,4 Jahre, der Frauen 53,5 Jahre) untersucht. Die Patienten wurden mit oralem Prednison (oder einem Äquivalent) in einer Dosierung von > 7,5 mg täglich behandelt. Die Patienten wurden entsprechend der Dauer des Glucocorticoid-Gebrauchs vor der Randomisierung stratifiziert (< 3 Monate versus > 3 Monate). Die Studiendauer betrug ein Jahr. Die Patienten erhielten randomisiert entweder 5 mg Zoledronsäure als einmalige Infusion oder täglich 5 mg orales Risedronat für ein Jahr. Alle Patienten erhielten zusätzlich 1.000 mg elementares Calcium sowie 400 bis 1.000 I.E. Vitamin D pro Tag. Als Beleg für die Wirksamkeit galt der sequenzielle Nachweis der Nicht-Unterlegenheit gegenüber Risedronat im Hinblick auf die prozentuale Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert, jeweils in der Behandlungs- und der Präventions-Subpopulation. Die Mehrzahl der Patienten erhielt weiterhin Glucocorticoide für die einjährige Dauer der Studie.

Wirkung auf die Knochendichte (BMD)

Die Zunahmen der BMD waren in der Zoledronsäure-Gruppe im Bereich der Lendenwirbelsäule und des Schenkelhalses nach 12 Monaten signifikant größer als in der Risedronat-Gruppe (jeweils p < 0,03). In der Subpopulation der Patienten, die Glucocorticoide für länger als 3 Monate vor der Randomisierung erhalten hatten, führte Zoledronsäure zu einem Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 4,06 %, verglichen mit 2,71 % unter Risedronat (mittlere Differenz: 1,36 %; p < 0,001). In der Subpopulation der Patienten, die Glucocorticoide für 3 Monate oder weniger vor der Randomisierung erhalten hatten, führte Zoledronsäure zu einem Anstieg der BMD der Lendenwirbelsäule um 2,60 %, verglichen mit 0,64 % unter Risedronat (mittlere Differenz: 1,96 %; p < 0,001). Die Studie war statistisch nicht darauf ausgelegt, eine Reduktion klinischer Frakturen im Vergleich zu Risedronat zu zeigen. Die Anzahl von Frakturen war 8 bei mit Zoledronsäure behandelten Patienten im Vergleich zu 7 bei mit Risedronat behandelten Patienten (p = 0,8055).

Klinische Wirksamkeit in der Behandlung von Morbus Paget des Knochens Zoledronsäure wurde an Patientinnen und Patienten im Alter über 30 Jahren mit radiologisch bestätigtem, vor allem leichtem bis mäßig schwerem Morbus Paget des Knochens untersucht (mediane Serum-Spiegel der alkalischen Phosphatase entsprechend dem 2,6-Fachen bis 3,0-Fachen des altersspezifischen oberen Normalwerts bei Aufnahme in die Studie).

Die Wirksamkeit einer Infusion von 5 mg Zoledronsäure im Vergleich zur Einnahme von 30 mg Risedronat einmal täglich während 2 Monaten wurde in zwei sechsmonatigen Vergleichsstudien nachgewiesen. Nach 6 Monaten zeigte Zoledronsäure Ansprech- bzw. Alkalische-Serum-Phosphatase-(SAP)-Normalisierungsraten von 96 % (169/176) bzw. 89 % (156/176) im Vergleich zu 74 % (127/171) bzw. 58 % (99/171) für Risedronat (jeweils p < 0,001).

Bei den kombinierten Ergebnissen wurde nach 6 Monaten eine ähnliche Abnahme der Schmerzstärke und Schmerzbeeinflussung im Vergleich zum Ausgangswert für Zoledronsäure und Risedronat beobachtet.

Patienten, die am Ende der sechsmonatigen Hauptstudie als Responder klassifiziert wurden (d. h. auf die Therapie angesprochen hatten), konnten in eine Nachbeobachtungsphase aufgenommen werden. Von den 153 mit Zoledronsäure und den 115 mit Risedronat behandelten Patienten, die an der Nachbeobachtungsstudie teilnahmen, war nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 3,8 Jahren nach erfolgter Behandlung der Anteil der Patienten, die die Nachbeobachtungsphase wegen der Notwendigkeit einer erneuten Behandlung (klinische Beurteilung) abbrachen, für Risedronat (48 Patienten bzw. 41,7 %) höher als für Zoledronsäure (11 Patienten bzw.

7,2 %). Die mittlere Dauer, ausgehend von der Erstbehandlung, bis zum Abbruch der Nachbeobachtungsphase wegen der Notwendigkeit zur Wiederbehandlung des Morbus Paget war länger bei Zoledronsäure (7,7 Jahre) als bei Risedronat (5,1 Jahre).

Sechs Patienten, die ein therapeutisches Ansprechen 6 Monate nach der Behandlung mit Zoledronsäure erreichten und später einen Rückfall der Erkrankung während der Nachbeobachtungsphase erlitten, wurden mit Zoledronsäure bei einer mittleren Zeitdauer von 6,5 Jahren nach der Erstbehandlung bis zur Wiederbehandlung erneut behandelt. Fünf der sechs Patienten hatten einen SAP-Wert innerhalb des Normalbereichs nach 6 Monaten (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Die Knochenhistologie wurde bei 7 Patienten mit Morbus Paget 6 Monate nach Verabreichung von 5 mg Zoledronsäure beurteilt. Die Knochenbiopsien zeigten ein qualitativ normales Gewebe ohne Störung des Knochenumbaus und ohne Mineralisierungsdefekte. Diese Ergebnisse standen im Einklang mit den biochemischen Markern, die auf eine Normalisierung des Knochenumbaus hinwiesen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Zoledronsäure enthaltende Referenzarzneimittel eine Freistellung der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Gruppierungen bei Morbus Paget des Knochens, bei Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Frakturrisiko, Osteoporose bei Männern mit einem erhöhten Frakturrisiko und zur Vermeidung von klinischen Frakturen nach einer Hüftfraktur bei Männern und Frauen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Einmalige und mehrfache 5 und 15 Minuten dauernde Infusionen von 2, 4, 8 und 16 mg Zoledronsäure bei 64 Patienten ergaben folgende pharmakokinetische Daten, die sich als dosisunabhängig erwiesen.

Nach Beginn der Infusion von Zoledronsäure stieg der Plasmaspiegel des Wirkstoffs rasch an und erreichte seinen höchsten Wert am Ende der Infusion. Danach nahm der Plasmaspiegel rasch ab auf < 10 % des Höchstwertes nach 4 h und < 1 % nach 24 h, gefolgt von einer lang andauernden Phase sehr geringer Konzentrationen, nicht mehr als 0,1 % des Höchstwertes.

Intravenös verabreichte Zoledronsäure wird in drei Phasen eliminiert: rasches biphasisches Verschwinden aus dem großen Kreislauf mit Halbwertszeiten von ty_2(X 0,24 und ty₂ß 1,87 Stunden, gefolgt von einer langen Eliminationsphase mit einer terminalen Eliminationshalbswertszeit von ty_2y 146 Stunden.

Nach mehrfacher Gabe alle 28 Tage zeigte sich keine Wirkstoffakkumulation im Plasma. Die frühen Verteilungsphasen (a und ß, mit den oben genannten WWerten) repräsentieren vermutlich die rasche Resorption in den Knochen und die Ausscheidung über die Nieren.

Zoledronsäure wird nicht metabolisiert, ihre Ausscheidung erfolgt in unveränderter Form über die Nieren. In den ersten 24 Stunden finden sich 39 ± 16 % der verabreichten Dosis im Urin, während der Rest hauptsächlich an Knochengewebe gebunden ist. Die Aufnahme in die Knochen ist typisch für alle Bisphosphonate und vermutlich eine Folge der strukturellen Ähnlichkeit zu Pyrophosphat. Wie bei anderen Bisphosphonaten ist die Verweildauer von Zoledronsäure in den Knochen sehr lang. Aus dem Knochengewebe wird Zoledronsäure sehr langsam zurück in den systemischen Kreislauf abgegeben und über die Nieren ausgeschieden. Unabhängig von der Dosierung beträgt die Gesamtkörper-Clearance 5,04 ± 2,5 l/h und wird durch

Geschlecht, Alter, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht nicht beeinflusst. Die inter- bzw. intraindividuelle Variation der Clearance von Zoledronsäure aus dem Blutplasma wurde mit 36 % bzw. 34 % ermittelt. Eine Verlängerung der Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten führte zur Abnahme der Zoledronsäure-Konzentration um 30 % am Ende der Infusion, hatte aber keine Auswirkung auf die Fläche unter der Kurve (AUC, Plasmakonzentration gegen Zeit).

Mit Zoledronsäure wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Eine verminderte Clearance von durch Cytochrom-P450-Enzymsysteme metabolisierten Substanzen ist unwahrscheinlich, weil Zoledronsäure beim Menschen nicht metabolisiert wird und weil sie ein schwacher oder gar kein direkter und/oder irreversibler, stoffwechselabhängiger Inhibitor der P450-Enzyme ist. Zoledronsäure wird nicht stark an Plasmaproteine gebunden (ca. 43-55 % gebunden) und die Bindung ist unabhängig von der Konzentration. Daher sind Interaktionen durch Verdrängung hochgradig proteingebundener Wirkstoffe unwahrscheinlich.

Spezielle Patientengruppen (siehe Abschnitt 4.2)

Nierenfunktionsstörung

Die renale Clearance von Zoledronsäure korrelierte mit der Kreatinin-Clearance, nämlich 75 ± 33 % der Kreatinin-Clearance, und betrug bei den 64 untersuchten Patienten im Mittel 84 ± 29 ml/min (Bereich 22 bis 143 ml/min). Bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung zeigte sich im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein geringer Anstieg der AUC(0-24h) um ungefähr 30-40 %. Unabhängig von der Nierenfunktion kam es nach mehrfacher Gabe nicht zu einer Wirkstoffakkumulation. Daraus ergibt sich, dass eine leichte (Clcr = 50-80 ml/min) und eine mäßige Nierenfunktionsstörung bis herunter zu einer Kreatinin-Clearance von 35 ml/min keine Dosisanpassung der Zoledronsäure erfordert. Die Anwendung von Zoledronsäure ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von < 35 ml/min) wegen des erhöhten Risikos von Nierenversagen in dieser Population kontraindiziert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute T oxizität

Die höchste nicht letal wirkende intravenöse Einzeldosis betrug bei Mäusen 10 mg/kg Körpergewicht und bei Ratten 0,6 mg/kg Körpergewicht. Bei Studien an Hunden wurden Einzeldosen von 1,0 mg/kg (basierend auf der AUC das 6-Fache der empfohlenen humantherapeutischen Exposition), verabreicht über einen Zeitraum von 15 Minuten, gut und ohne eine renale Beeinflussung vertragen.

Subchronische und chronische Toxizität

In Studien mit intravenöser Anwendung wurde die renale Verträglichkeit von Zoledronsäure bei Ratten ermittelt, indem Dosen von 0,6 mg/kg als 15-minütige Infusion in 3-Tages-Intervallen, insgesamt 6-mal (eine kumulative Dosis, die etwa dem 6-Fachen der humantherapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht) verabreicht wurden; bei Hunden wurden fünf 15-minütige Infusionen von jeweils 0,25 mg/kg, verabreicht in Intervallen von 2-3 Wochen (eine kumulative Dosis, die dem 7-Fachen der humantherapeutischen Exposition, bezogen auf die AUC, entspricht), gut vertragen. In Studien mit intravenösen Bolus-Verabreichungen verminderte sich die Verträglichkeit mit zunehmender Studienlänge:: 0,2 bzw.

0,02 mg/kg täglich wurde über 4 Wochen bei Ratten bzw. Hunden gut vertragen, aber nur 0,01 mg/kg bzw. 0,005 mg/kg bei Ratten bzw. Hunden, wenn die Substanz über einen Zeitraum von 52 Wochen verabreicht wurde.

In Langzeitstudien mit wiederholter Anwendung bei kumulierten Expositionen, die das Maximum der beabsichtigten Human-Exposition ausreichend überschritten, traten toxikologische Wirkungen bei anderen Organen, einschließlich dem Gastrointestinaltrakt und der Leber, sowie an der intravenösen Injektionsstelle auf. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Der häufigste Befund in den Studien mit wiederholter Anwendung war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der langen Knochen bei Tieren in der Wachstumsphase mit nahezu allen Dosierungen, ein Befund, der die pharmakologische, antiresorptive Wirkung der Substanz widerspiegelt.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation. An Ratten beobachtete man eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg als äußere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts.

Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg Körpergewicht) beobachtet. An Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen oder embryo-fetalen Effekte beobachtet, obwohl die mütterliche Toxizität bei 0,1 mg/kg infolge erniedrigter Serum-Calcium-Spiegel ausgeprägt war.

Mutagenität und kanzerogenes Potenzial

In den durchgeführten Mutagenitätstests war Zoledronsäure nicht mutagen. Kanzerogenitätstests ergaben keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (Ph.Eur.)

Natriumcitrat

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit calciumhaltigen Lösungen in Kontakt kommen. Das Arzneimittel darf weder mit anderen Arzneimitteln gemischt werden noch zusammen mit anderen Arzneimitteln intravenös verabreicht werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre

Das Arzneimittel sollte nach Anbruch sofort verwendet werden. Nicht verwendeten Inhalt verwerfen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern. Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

100 ml Lösung in einer Durchstechflasche aus Typ-I-Glas (Pressglas) mit einem grauen mit Omniflex-Plus beschichteten Bromobutyl-Gummistopfen und einem Flip-off-Verschluss aus Aluminium.

Zoledronsäure Mylan ist als Packung mit einer Flasche als Packungseinheit oder als Bündelpackung bestehend aus 5 Packungen mit je einer Durchstechflasche erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung <und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Es darf nur eine klare Lösung ohne Partikel und Verfärbungen verwendet werden.

Nach Lagerung im Kühlschrank soll die gekühlte Lösung vor der Infusion Raumtemperatur annehmen. Die Vorbereitung der Infusion muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

88592.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

17.01.2014

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig