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Wortlaut der für die Gebrauchs- und Fachinformation vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation und Fachinformation

Tardocillin^®1200

Injektionssuspension 1,2 Mio. Einheiten

Wirkstoffe: Benzylpenicillin-Benzathin, Lidocainhydrochlorid 1 H₂O

1 Flasche mit 4 ml Injektionssuspension enthält 1,2 Mio. Einheiten (= 996,3 mg) Benzylpenicillin-Benzathin und 35 mg Lidocainhydrochlorid 1 H₂O.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionssuspension

Erwachsene, Jugendliche und Kinder:

Erwachsene und Jugendliche zusätzlich:

• Frühsyphilis (primäre, sekundäre oder latente Syphilis bei maximal einjähriger Infektionsdauer) ohne pathologische Liquorbefunde.

• Syphilis mit einer mehr als einjährigen Infektionsdauer (latente, kardiovaskuläre oder späte benigne Syphilis) mit Ausnahme der Neurosyphilis und nicht beim Vorliegen pathologischer Liquorbefunde.

Zur Linderung des Anfangsschmerzes ist ein Lokalanästhetikum (Lidocainhydrochlorid 1 H₂O) enthalten.

Nationale und internationale Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Anti­bio­tika sind bei der Anwendung von Tardocillin1200 zu berücksichtigen.

Dosierung

Langzeitbehandlung von chronischen Streptokokkeninfektionen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern

Soweit nicht anders verordnet, erhalten Erwachsene, Jugendliche und Kinder zur Rezidivprophylaxe des rheumatischen Fiebers (1)-2mal pro Monat 1 Flasche TARDOCILLIN 1200 (entsprechend 1,2 Mio. Einheiten). Vor allem bei älteren Jugendlichen und Erwachsenen sollte eine 2malige Applikation pro Monat erfolgen.

Zur Dosierung für Kinder unter 1 Monat liegen keine ausreichenden Daten vor.

Therapie der Syphilis bei Erwachsenen und Jugendlichen

Bei erworbener Lues (Lues I und II sowie bei nicht länger als einem Jahr bestehender Lues latens) können 2,4 Mio. Einheiten Benzylpenicillin-Benzathin (entsprechend der Suspension von zwei Durchstechflaschen Tardocillin1200) einmalig injiziert werden, und zwar je 1,2 Mio. Einheiten an zwei verschiedenen Injektionsorten.

Bei einer Lues latens, die länger als ein Jahr besteht oder deren Dauer unbekannt ist, sollten drei intramuskuläre Injektionen von je 2,4 Mio. Einheiten Benzylpenicillin-Benzathin in Abständen von einer Woche verabreicht werden.

Zur Dosierung bei Lues liegen für Kinder unter 12 Jahren keine ausreichenden Daten vor.

Dosierung bei Nieren- und Leberinsuffizienz

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Art der Anwendung

Intramuskuläre Injektion

Die Suspension muss vor der Entnahme aus der Flasche zur besseren Verteilung der suspendierten Teilchen ca. eine Minute lang kräftig geschüttelt werden. Zur Entnahme und zur Injektion sind lediglich Injektionsnadeln mit weitem Lumen (0,8 bzw. 0,9 mm lichte Weite = Nr. 2 bzw. 1) geeignet.

Die Injektion muss stets tief i. m. in den oberen äußeren Quadranten der Gesäßmuskulatur mit Stichrichtung auf den Darmbeinkamm oder gemäß der Methode nach von Hochstetter erfolgen. Der Einstich sollte möglichst senkrecht zur Haut­oberfläche, die Injektion möglichst fern von größeren Gefä­ßen erfolgen. In jedem Fall muss vor der Injektion aspiriert werden. Bei der Aspiration von Blut oder Schmerzen unter der Injektion muss diese abgebrochen werden.

Die Injektion darf nicht in Gewebe mit verminderter Durch­blutung erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen). Bei wiederholter Anwendung ist die Injek­tionsstelle zu wechseln.

Die Injektion soll möglichst langsam und nur mit schwachem Druck vorgenommen werden. Ein "Verreiben" nach der Injektion ist zu vermeiden.

Bei der Langzeitbehandlung mit Depot-Penicillinen (z.B. bei der Lues-Behandlung) kann es nach wiederholten Injektionen in ein eng begrenztes Areal im Muskelgewebe zu einer Gewebs­schädigung sowie Durchwachsung mit Blutgefäßen kommen, wo­durch bei jeder weiteren Injektion die Möglichkeit des Ein­dringens von Injektionsgut in die Blutbahn - sei es durch direkte Injektion in ein Blutgefäß, sei es durch Einpressen infolge des Injektionsdruckes oder gar durch "Verreiben" des Depots - vergrößert wird. Es empfiehlt sich daher, bei der Langzeitbehandlung jede Injektion möglichst weit entfernt vom Ort der letzten Injektion vorzunehmen.

Wegen der möglichen Nebenwirkungen (Nicolau- oder Hoigné-Syndrom zusammen mit der Lidocain-Wirkung) ist es dringend geboten, durch einen Aspirationsversuch mit leerer Injektions­spritze die intravasale Lage der Kanüle auszuschließen. Bei der Aspiration von Blut oder Schmerzen unter der Injektion muss diese abgebrochen werden.

TARDOCILLIN 1200 ist nicht zur subkutanen, intravenösen oder intralumbalen Injektion geeignet.

Dauer der Anwendung

Wenn die therapeutische Entscheidung für eine vorbeugende Behandlung des rheumatischen Fiebers getroffen wurde, ist eine Langzeitbehandlung durchzuführen, die sich in der Regel über einen Zeitraum von mehreren Jahren erstreckt. Die genaue Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt in Abhängigkeit von den klinischen Befunden.

Bei Überempfindlichkeit gegenüber Penicillin, Lokalanästehika vom Säureamid-Typ oder einem der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels darf TARDOCILLIN 1200 nicht angewendet werden.

Bei Hinweisen auf eine Penicillinüberempfindlichkeit aufgrund einer früheren Behandlung muss vor der Anwendung von TARDOCILLIN 1200 ausdrücklich gewarnt werden.

Bei Überempfindlichkeit gegen andere -Lactam-Antibiotika, z. B. Cephalosporine, sollte eine mögliche Kreuzallergie beachtet werden.

TARDOCILLIN 1200 darf nicht angewendet werden in Geweben mit verminderter Durchblutung.

Wegen des Gehaltes an Lidocain darf TARDOCILLIN 1200 bei schweren Störungen des Herz-Reizleitungssystems, bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz und bei kardiogenem oder hypovolämischen Schock nicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Verdacht auf Penicillinüberempfindlichkeit oder allergischer Reaktionsbereitschaft, z. B. Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Nesselsucht (Urtikaria), ist wegen der Depot-Wirkung besondere Vorsicht bei der Anwendung von TARDOCILLIN 1200 geboten.

Zwischen Penicillinen und Stoffwechselprodukten von Pilzen kann eine Antigengemeinschaft bestehen, so dass bei Patienten mit Dermatomykosen bereits bei erstmaliger Gabe von TARDOCILLIN 1200 allergische Reaktionen auf­treten können.

Beim Auftreten von schweren, wässrigen Durch­fällen während oder nach der Therapie, die mit Fieber oder Bauchschmerzen einhergehen können, ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Enterokolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen seltenen Fällen ist TARDOCILLIN 1200 sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten, z. B. Vancomycin oral, 4 x 250 mg täglich. Peristaltikhemmende Mittel sind kontraindiziert.

Langfristige und wiederholte Anwendung kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien und Sprosspilzen führen.

Ist eine Allergie gegen Lidocain bekannt, so muss mit einer Kreuzallergie gegen andere Säureamid-Lokalanästhetika gerechnet werden.

TARDOCILLIN 1200 darf wegen des Gehaltes an Lidocain nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei

• Myasthenia gravis

• Injektion in ein entzündetes (infiziertes) Gebiet

• bei Schwangerschaft (s. Abschnitt 4.6)

TARDOCILLIN 1200 sollte wegen des Gehaltes an Lidocain mit besonderer Vorsicht bei erniedrigter Krampfschwelle des Zentralnervensystems (z. B. bei Epilepsie), bei Herzin­suffizienz sowie Reizleitungsstörungen des Herzens angewendet werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Lidocain-haltigen Arzneimitteln und Antiarrhythmika der Klasse III, z. B. Amiodaron, sollten die Patienten genau beobachtet und ggf. ein EKG aufgezeichnet werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein können (siehe Abschnitt 4.5).

Zur Vermeidung einer versehentlichen intravasalen Injektion siehe Punkt 4.9, Überdosierung

und Punkt 4.2, Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.Vor allem bei versehentlicher intravasaler Gabe von TARDOCILLIN 1200 können Symptome auftreten, die auf Lidocain zurückzuführen sind.

Therapie von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen

In diesem Fall müssen die üblichen ärztlichen Notfallmaßnahmen unverzüglich eingeleitet werden (z. B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung). Bei dem Auftreten schwerer allergischer Reaktionen kommt die chirurgische Entfernung des Tardocillin-1200-Depots in Frage.

Effekte anderer Arzneimittel auf TARDOCILLIN 1200:

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika kann zu einem synergistischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt zu höheren Konzentrationen und einer längeren Verweildauer von Benzylpenicillin-Benzathin im Serum. In gleicher Weise wirkt die gleichzeitige Verabreichung von Indometacin, Phenylbutazon, Salicylaten und Sulfinpyrazon.

Effekte von TARDOCILLIN 1200 auf andere Arzneimittel:

Benzylpenicillin kann die Ausscheidung von Methotrexat vermindern und dadurch zu höheren Methotrexat-Plasmaspiegeln und gesteigerter Methotrexat-Toxizität führen.

Nachfolgend genannte Wechselwirkungen sind für die Injektion von Lidocain-HCl bekannt und möglicherweise auch für die Anwendung von Tardocillin von Bedeutung:

Bei zusätzlich getrennter Anwendung von Epinephrin oder Norepinephrin gleichzeitig mit TARDOCILLIN 1200 kann es zu einer Verstärkung der möglichen systemischen Lidocain-Wirkung kommen.

Obwohl spezifische Interaktionsstudien für die gleichzeitige Gabe von Lidocain und Anti­arrhyth­mika der Klasse III, z. B. Amiodaron, nicht durchgeführt wurden, ist hier ebenfalls Vorsicht angebracht (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Gabe von Lidocain und Secale-Alkaloiden (wie z. B. Ergotamin) oder Epinephrin kann ein ausgeprägter Blutdruckabfall auftreten.

Vorsicht ist geboten bei Einsatz von Sedativa, die ebenfalls die Funktion des zentralen Nervensystems beeinflussen und die toxische Wirkung von Lokalanästhetika verändern können. Es besteht ein Antagonismus zwischen Lokalanästhetika einerseits und Sedativa und Hypnotika andererseits. Die beiden letztgenannten Medikamentengruppen heben die Krampfschwelle des zentralen Nervensystems an.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aprindin und Lidocain ist eine Summation der Nebenwirkungen möglich. Aprindin hat aufgrund der chemischen Strukturähnlichkeit mit Lokalanästhetika ähnliche Nebenwirkungen.

Kombinationen verschiedener Lokalanästhetika rufen additive Wirkungen an kardiovaskulärem System und Zentralen Nervensystem hervor.

Die Wirkung nicht depolarisierender Muskelrelaxantien wird durch Lidocain verlängert.

Sonstige Wechselwirkungen:

Die nicht-enzymatischen Harnzuckerreaktionen und der Urobilinogennachweis im Harn können unter der Tardocillin-1200-Behandlung falsch positiv ausfallen. Eine Erhöhung der 17-Ketosteroide im Urin ist möglich.

Schwangerschaft:

Benzylpenicillin und Lidocain sind plazentagängig. Aus bisherigen, unzureichenden,

Erfahrungen mit der Anwendung von Benzylpenicillin bei Schwangeren und aus tierexperimentellen Untersuchungen haben sich keine Anhaltspunkte für fruchtschädigende

Wirkungen ergeben. Eine Anwendung von Lidocain während der Schwangerschaft soll nur erfolgen, wenn es unbedingt erforderlich ist. Kontrollierte Untersuchungen an Schwangeren liegen nicht vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von exponierten Schwangeren geben keinen Hinweis auf kongenitale Effekte durch Lidocain. In Tierstudien mit Lidocain zeigten sich eine Reduzierung des Fetalge­wichtes und Hinweise auf neurologische Verhaltens­änderungen, jedoch keine embryo­toxischen oder teratogenen Effekte (vgl. Abschnitt 5.3). Lidocain passiert die Placenta rasch. Bei Neugeborenen mit hohen Plasmakonzentrationen kann Lidocain eine Dämpfung des ZNS und damit eine Senkung des Apgar-Scores bewirken.

Schwangere sollten nur nach strenger Indikationsstellung mit TARDOCILLIN 1200 behandelt werden.

Stillzeit:

Benzylpenicillin und Lidocain gehen in die Muttermilch über. Die Konzentration von

Benzylpenicillin in der Muttermilch kann 2-15 % der mütterlichen Serumwerte erreichen. TARDOCILLIN 1200 sollte in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-/Risikoabwägung angewendet werden, wobei die möglichen Nachteile für den Säugling (Einfluss auf die Darmflora mit möglicher Sprosspilzbesiedlung und Sensibilisierung) berücksichtigt werden müssen. Lidocain geht in geringer Menge in die Muttermilch über. Eine Gefahr für den Säugling erscheint bei bestimmungsgemäßer Anwendung von TARDOCILLIN 1200 unwahrscheinlich.

Da das Arzneimittel Lidocainhydrochlorid 1 H₂O enthält, kann im Einzelfall nicht ausge­schlossen werden, dass kurze Zeit nach der Injek­tion die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beein­trächtigt wird.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
				Larynxödem, Bronchospas­mus, Pulmonale Eosinophilie
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts
	Glossitis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
Erkankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes
Exanthem (morbilli- oder scarlatiniform)			Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)	Eosinophilie, Urtikaria1, Angioneuroti­sches Ödem, leukozytoklasti­sche Vaskulitis, Erythema nodo­sum, Purpura Schön­lein-Hennoch
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
		Pseudomembra­nöse Kolitis		Infektionen mit resistenten Bakterien und Sprosspilzen
Erkrankungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen2		Anaphylaktische Reaktionen inkl. Schock (lebens­bedrohlich)3, Serumkrankheit4		Allergische Ödeme, Jarisch-Herx­heimer-Reaktion5
Gefäßerkrankungen
				Arterielle Gefäßverschlüsse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Infiltrate an der Injektionsstelle, Fieber				Schmerzen an der Injektions­stelle6
Leber- und Gallen­erkrankungen
			Hepatitis, Cholestase

¹Eine urtikarielle Sofortreaktion muss immer als be­drohliches Zeichen angesehen werden und zwingt strikt zum Therapieabbruch.

²Allergische Reaktionen treten gelegentlich bis häufig, anaphylaktische Reaktionen einschließlich des lebensbedrohlichen Schocks selten auf. Die Häufigkeit vieler Einzelsymptome allergischer Reaktionen ist auf der Basis der vorhandenen Daten nicht hinreichend genau abschätzbar.

³Zur Behandlung der anaphylaktischen Reaktionen sind die gebräuchlichen Notfallmaßnahmen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

⁴Die Serumkrankheit kann u.a. mit Fieber, Gelenkschwellungen und einem allergischen Exanthem einhergehen.

⁵Bei der Behandlung von Spirochäteninfektionen (z.B. Lues) kann es (meist 2-12 Stunden nach der ersten Dosis) zum Auftreten einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen, die durch Fieber, Schüttelfrost, Allgemein- und Herdsymptome gekennzeichnet ist.

⁶Schmerzen an der Injektionsstelle sind auch bei sachgerechter Ausführung möglich. Durch das Lokalanästhetikum wird der Anfangsschmerz gelindert. Nach Abklingen der lokalanästhetischen Wirkung können die Schmerzen noch für einige Zeit anhalten.

Die bei der hoch dosierten Penicillin-Therapie möglichen neurotoxischen Reaktionen treten aufgrund der niedrigen Plasmaspiegel dieses Depotpräparates nicht auf.

Trotz des nur geringen Lidocainhydrochlorid 1H₂O-Gehaltes ist auch auf Lidocain-Nebenwirkungen zu achten. Systemische Reaktionen sind z. B. nach versehentlicher intravenöser Injektion möglich. Sie bestehen bezüglich des Nervensystems in Schwindel, Erbrechen und Benommenheit, in extremen Einzelfällen bis hin zu zerebralen Krämpfen. Am Herz-Kreislauf-System ist auf bradykarde und andere Herzrhythmusstörungen zu achten. Diese können sich auch in einer Verschlimmerung bereits bestehender Herzrhythmusstörungen auswirken und bis zum Kammerflimmern führen. Im Extremfall sind Kreislauf-Schock und Atemlähmungen möglich.

Wegen des niedrigen Lidocainhydrochlorid 1 H₂O-Gehaltes und der geringen Anwendungs­häufigkeit von TARDOCILLIN 1200 ist das Risiko dosisabhängiger systemischer Neben­wirkungen von Lidocain bei bestimmungsgemäßem Gebrauch gering. Neben den in der Tabelle gelisteten allergischen Reaktionen zählt ein leichter Blutdruckanstieg infolge der positiven inotropen und chronotropen Wirkung von Lidocain zu den häufigsten Nebenwirkungen.

Zu den möglichen schwerwiegenden systemischen Nebenwirkungen bei versehentlicher intravasaler Injektion siehe Abschnitt 4.9.

Symptome einer Überdosierung/Fehlanwendung

Bei versehentlicher intravenöserInjektion von TARDOCILLIN 1200 kann ein Hoigné-Syndrom auftreten, das durch Todesangst, Halluzinationen, Sehstörungen, Ohrensausen, Schwindel, Parästhesien (z. B. Kribbeln, Taubheitsgefühl) oder Tachykardien (beschleunigter Puls) gekennzeichnet ist. In der Regel verschwinden diese Symptome innerhalb von 30 Minuten vollständig, jedoch sind auch Todesfälle bekannt.

Nach versehentlicher intraarterielleroder paravasalerInjektion kann ein Nicolau-Syndrom auftreten. Neben den örtlich ischämisch bedingten Befunden, wie z. B. Schmerzen, Blässe, Ödem- und Blasenbildung mit anschließender Nekrotisierung, sind schwere Verlaufsformen mit Schock und Verbrauchskoagulopathie möglich.

Ein Hoigné- und Nicolau-Syndrom kann durch das in diesem Arzneimittel enthaltene Lido­cain­hydrochlorid 1 H₂O verstärkt werden.

Vor allem bei versehentlicher intravasaler Gabe von TARDOCILLIN 1200 können Symp­tome auftreten, die auf Lidocain zurückzuführen sind. Von Seiten des zentralen Nervensystems kommt es zunächst zu Schwindel, Erbrechen, Benommenheit, Schläfrigkeit, Euphorie, Unruhe, zerebralen Krämpfen und schließlich zu Dyspnoe, Sehstörungen, Muskelfaszikulieren und Atemlähmung.

Toxische Wirkungen auf das Herz sind seltener und betreffen vorwiegend Leitungsstörungen bei vorgeschädigten AV- und Purkinje-Fasern. Auf bradykarde und andere Herzrhythmusstörungen ist zu achten. Diese können sich auch in einer Verschlimmerung bereits bestehender Herzrhythmusstörungen auswirken und bis zum Kammerflimmern führen. Im Extremfall sind Kreislauf-Schock und Atemlähmungen möglich.

Hierbei ist ein tödlicher Verlauf nicht auszu­schließen.

Notfallmaßnahmen und Gegenmittel

Spezielle Maßnahmen bei Überdosierung durch Benzathin-Benzylpenicillin, außer dem Absetzen des Medikaments, sind nicht erforderlich.

Benzylpenicillin ist hämodialysierbar.

Treten bei intravasaler Gabe von hohen Dosen Lidocain Krämpfe, Bradykardie und Hypo­ten­sion auf, ist eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich. Krämpfe werden mit kleinen Dosen eines kurzwirkenden Barbiturates behandelt, Blutdruckabfall kann durch entsprech­ende Lagerung und Sympathomimetika aufgehoben werden. Bradykardie kann mit einem Para­­sym­patholytikum (z. B. Atropin) behandelt werden, gegebenenfalls ist eine Schrittmachertherapie notwendig. Zentral wirkende Analeptika sind kontraindiziert bei Intoxikation durch Lokalanästhetika!

Die Symptome einer Lidocain-Intoxikation bei Eindringen von Injektionssuspension in die

Blutbahn klingen im Allgemeinen aufgrund der kurzen Plasmahalbwertzeit rasch ab.

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Benzylpenicillin (Penicillin G) ist ein halbsynthetisches, nicht Betalaktamese-festes Betalaktam-Antibiotikum

ATC-Code:

J01CE08

Benzylpenicillin-Benzathin

Wirkungsweise

Der Wirkmechanismus von Benzylpenicillin beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockade der Penicillin-bindenden Proteine (PBPs) wie z. B. der Transpeptidasen. Hieraus resultiert eine bakterizide Wirkung.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der MHK des Erregers liegt.

Resistenzmechanismus

Eine Resistenz gegenüber Benzylpenicillin kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

• Inaktivierung durch Betalaktamasen: Benzylpenicillin ist nicht Betalaktamase-fest und wirkt daher nicht gegen Betalaktamase-bildende Bakterien (z. B. Staphylokokken oder Gonokokken).

• Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Benzylpenicillin: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und einigen anderen Streptokokken gegenüber Benzylpenicillin beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)-resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Benzylpenicillin verantwortlich.

• Unzureichende Penetration von Benzylpenicillin durch die äußere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.

• Durch Effluxpumpen kann Benzylpenicillin aktiv aus der Zelle transportiert werden.

Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Benzylpenicillin besteht mit anderen Penicillinen und Cephalosporinen.

Grenzwerte

Die Testung auf Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	0,25 mg/l	> 0,25 mg/l
Streptokokken der „Viridans“-Gruppe	0,06 mg/l	> 1 mg/l
Nicht speziesspezifische Grenzwerte*	0,25 mg/l	> 2 mg/l

* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland:

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Benzylpenicillin in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und –studien (Stand Dezember 2008):

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis° (Streptokokken der Gruppen C & G)

Streptokokken der “Viridans“-Gruppe° ^

Andere Mikroorganismen

Treponema pallidum°

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

Lidocainhydrochlorid 1 H₂O

Lidocain­hydrochlorid 1 H₂O ist ein Lokalanästhetikum vom Säureamid-Typ. Die Base hemmt die Funktionen erregbarer Strukturen, wie sensorische, motorische und autonome Nerven­fasern sowie die Erregungsleitung des Herzens. Lidocain hebt reversibel und örtlich begrenzt das Leitungsvermögen der sensiblen Nervenfasern auf. Nach der Schmerzemp­findung wird in dieser fallenden Reihenfolge die Emp­findung für Kälte bzw. Wärme, für Berührung und Druck herabgesetzt.

Lidocain wirkt außerdem antiarrhythmisch. Es zeigt zu­sätzlich eine schwache antihistaminerge und parasym­patholytische Wirkung. Im Gegensatz zu den meisten anderen Lokalanästhetika besitzt Lidocain keine gefäß­erweiternde Wirkung.

Lidocain setzt die Membranpermeabilität für Kationen, insbesondere für Natriumionen, in höheren Konzentra­tionen auch für Kaliumionen, herab. Dies führt konzen­trationsabhängig zu einer verminderten Erregbarkeit der Nervenfaser, da der zur Ausbildung des Aktionspo­tentials notwendige, plötzliche Anstieg der Natrium­permeabilität verringert ist. Lidocain dringt vom Zellinneren in den geöffneten Na-Kanal der Zellmembran ein und blockiert durch Besetzung einer spezifischen Bindungsstelle dessen Leitfähigkeit. Eine direkte Wirkung des in die Zellmembran eingelagerten Lidocain ist demgegenüber von untergeordneter Bedeutung. Da Lidocain jedoch, um an seinen Wirkort zu gelangen, zu­nächst in die Zellen eindringen muss, ist die Wirkung vom pk_a-Wert der Substanz und vom pH-Wert des Milieus abhängig, also vom Anteil an ungeladener Base, die besser als die Kationen in die lipophile Nervenmembran permeieren kann. Im entzündeten Gewebe ist die Wirkung aufgrund des dort vorliegenden sauren pH-Werts herabgesetzt.

Die Wirkdauer beträgt ca. 30 Minuten.

Benzylpenicillin-Benzathin

B enzylpenicillin-Benzathin ist nur intramuskulär anzuwenden. Das Depotpenicillin gewährleistet nach einer Dosis von 1,2 Mio. Einheiten Serumspiegel von ungefähr 10 µg/l für ca. 2 Wochen, bei einigen Patienten auch darüber hinaus. Maximale Serumspiegel resultieren bei Erwachsenen 3‑6 Stunden, bei Kindern 2‑24 Stunden und bei Neugeborenen 12‑24 Stunden nach Injektion. Die maximalen Serumspiegel erreichen näherungsweise 1‑2 % der Werte, die nach Applikation einer wässrigen Benzylpenicillin-Formulierung in entsprechender Dosis erhalten werden.

Die weiteren Angaben zur Pharmakokinetik entsprechen denen von Benzylpenicillin:

Benzylpenicillin ist gut gewebegängig, in den meisten Organen und Körperflüssigkeiten werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht.Die Elimination von Benzylpenicillin erfolgt renal und zu einem geringen Teil auch biliär. Benzylpenicillin wird zu etwa 20 % in der Leber zu inaktiven Derivaten metabolisiert, die Serumhalbwertzeit beträgt im Mittel 30‑40 Minuten.

Lidocainhydrochlorid 1 H₂O

Nach intramuskulärer Injektion von 400 mg Lidocain­hydrochlorid 1 H₂O (Interkostalblock) wurde C_maxim Plasma mit 6,48 µg Lidocain/ml bestimmt. Die t_maxnach intramuskulärer Applikation wurde zu 5 bis 15 min ermittelt, bei Dauerinfusion wird der Steady-state- Plasmaspiegel erst nach 6 h (Bereich 5 bis 7 h) erreicht. Therapeutische Wirkspiegel stellen sich aber bereits nach 15 bis 60 min ein.

Das Verteilungsvolumen beträgt bei Gesunden 1,5 l/kg (Bereich 1,3 bis 1,7 l/kg), ist bei Herzinsuffizienz er­niedrigt auf 0,8 bis 1,0 l/kg und bei Leberinsuffi­zienz erhöht auf etwa 2,3 l/kg. Bei Neugeborenen liegt VD bei 2,7 l/kg.

Lidocain und sein Metabolit Monoethylglycinxylidid passieren langsam die Blut-Hirn-Schranke. Lidocain wird an alpha1-saures Glycoprotein gebunden (60 bis 80 %).

Lidocain wird in der Leber durch Monooxygenasen rasch metabolisiert. Hauptrichtung der Biotransformation sind die oxydative Entalkylierung, Ringhydroxylierung und Amidhydrolyse. Hydroxyderivate werden konjugiert. Insgesamt werden etwa 90 % der verabreichten Dosis zu 4-Hydroxy-2,6-xylidin, 4-Hydroxy-2,6-xylidinglucuronid und in geringerem Maß zu den noch wirksamen Metaboli­ten Monoethylglycinxylidid und Glycinxylidid metaboli­siert, die aufgrund ihrer längeren Halbwertszeit be­sonders bei längerdauernden Infusionen und bei Nieren­insuffizienz kumulieren können. Bei Lebererkrankungen kann die Metabilisierungsrate auf 10 bis 50 % des Nor­malwerts abfallen.

Lidocain und seine Metaboliten werden renal elimi­niert. Der Anteil an unveränderter Substanz beträgt etwa 5 bis 10 %.

Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 1,5 bis 2 h bei Erwachsenen bzw. 3 h bei Neuge­borenen. Sie kann bei schwerer Herzinsuffizienz auf 4 bis 10 (bis 12) h , bei chronisch alkoholgeschädigter Leber auf 4,5 bis 6 h verlängert sein. Die Halbwertzeiten der beiden noch wirksamen Metaboliten Monoethylglycinxylidid und Glycinxylidid liegen bei 2 bzw. 10 h. Die Halbwertzei­ten von Lidocain und Monoethylglycinxylidid verlängern sich bei Patienten mit Myokardinfarkt, ebenso die Halbwertzeit von Glycinxylidid bei Herzinsuffizienz nach einem Herzinfarkt.

Bei Niereninsuffizienz wurden Plasmahalbwertzeiten für Glycinxylidid von etwa 10 h, für Lidocain von 2 bis 3 h gemessen. Bei wiederholter intravenöser Appli­kation von Lidocain besteht in den genannten Fällen die Gefahr einer Kumulation. Die Eliminationsgeschwindig­keit ist pH-abhängig und wird durch Ansäuern des Harns erhöht. Die Clearance liegt bei 0,95 l/min.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahre 1996 durchgeführte Pharmakokinetikstudie an 16 Probanden ergab nach i. m. Applikation von 1,2 Mio. Einheiten TARDOCILLIN 1200 folgende pharmakokinetische Parameter (Angabe der Werte als geometrisches Mittel):

max. Plasmakonzentration (C_max): 201 µg/l

Zeit bis zum Erreichen der max. Plasmakonz. (t_max): 24 h

Halbwertzeit (t_{1/2, z}): 241 h

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC): 24 mg·h/l

Siehe auch Abbildung

a) Akute Toxizität

Durch die Depotwirkung ist das Erreichen toxischer Serumspiegel von Benzylpenicillin

(Penicillin G) ausgeschlossen. Die LD 50 von Lidocain bei Mäusen liegt nach subkutaner

Injektion bei 550 mg/kg Körpergewicht (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen zahlreiche Untersuchungen an unterschiedlichen Tierarten zur akuten Toxizität von Lidocain vor. Anzeichen einer Toxizität waren ZNS-Symptome. Dazu zählten auch Krampf­an­fälle mit tödlichem Ausgang. Die beim Menschen ermittelte toxische (kardiovas­kuläre oder zentralnervöse Symptome, Krämpfe) Plasmakonzentration von Lidocain wird mit 5 µg/ml bis > 10 µg/ml Blutplasma angegeben.

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität am Tier liegen nicht vor. Siehe auch Punkt 4.3, Gegenanzeigen und Punkt 4.8, Nebenwirkungen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Benzylpenicillin wurde nur unzureichend auf mutagene Wirkung untersucht. Langzeitunter­suchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor. Mehrere bakterielle Tests ergaben keine Hinweise auf eine Induktion von Genmutationen. In vitro- und in vivo-Tests zum Nachweis von Chromosomenaberrationen sind methodisch unzulänglich, ergeben aber keine relevanten Verdachtsmomente.

Mutagenitätsuntersuchungen mit Lidocain verliefen negativ. Dagegen gibt es Hinweise, dass ein bei der Ratte, möglicherweise auch beim Menschen aus Lidocain entstehendes Stoff­wechsel­produkt, 2,6-Xylidin, mutagene Wirkungen haben könnte. Diese Hinweise ergeben sich aus in-vitro-Tests, in denen dieser Metabolit in sehr hohen, fast toxischen Konzen­trationen eingesetzt wurde. Darüberhinaus zeigte 2,6-Xylidin in einer Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit transplazentarer Exposition und nachgeburtlicher Behandlung der Tiere über 2 Jahre ein tumorigenes Potential. In diesem hochempfindlichen Testsystem wurden bei sehr hohen Dosierungen bösartige und gutartige Tumoren vor allem in der Nasenhöhle (Ethmotur­binalia) beobachtet. Da eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen nicht hinreichend sicher auszuschließen ist, sollte Lidocain nicht über längere Zeit in hohen Dosen verabreicht werden.

d) Reproduktionstoxizität

Benzylpenicillin ist placentagängig. 1‑2 Stunden post applicationem werden im fetalen Serum den mütterlichen Serumwerten entsprechende Konzentrationen erreicht. Bisherige Erfahrungen mit Schwangeren sowie Untersuchungen an Ratten, Kaninchen und Affen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Die Konzentration in der Muttermilch kann 2-15 % der mütterlichen Serumwerte betragen. Beim gestillten Säugling sind eine Sensibilisierung und eine Beeinflussung der physiologischen Darmflora nicht auszuschließen.

Studien zur Reproduktionstoxizität von Lidocain ergaben keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften. Allein eine Reduzierung des Fetalgewichtes wurde beobachtet. Bei Nach­kommen von Ratten, die während der Trächtigkeit eine Dosis Lidocain erhielten, die fast der für den Menschen empfohlenen Maximaldosis entspricht, wurde von Verhaltens­änderungen berichtet.

Carmellose-Natrium, (3-sn-Phosphatidyl)cholin (Sojalecithin), Natriumcitrat 2H₂O, Polysorbat 40, Polysorbat 80, Sorbitanpalmitat und Wasser für Injektionszwecke.

Keine Mischinjektion durchführen!

Die Haltbarkeit des originalverpackten Fertigarzneimittels beträgt 12 Monate.

Bei 2-8 °C lagern; nicht einfrieren.

Zur Einmalentnahme.

Rest verwerfen.

Originalpackung mit 1 Flasche (N1), 2 x 1 Flasche (N2), 6 x 1 Flasche (N3) und 10 x 1 Flasche (N3) zu je 4 ml Injektionssuspension entsprechend 1,2 Mio. Einheiten Benzylpenicillin-Benzathin (= 996,3 mg) und 35 mg Lidocainhydrochlorid 1 H₂O.

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02. Juni 2003

03/2009

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