Document: 06.03.2007   Gebrauchsinformation (deutsch) change

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Wortlaut der für die Gebrauchs- und Fachinformation vorgesehenen Angaben

Gebrauchsinformation und Fachinformation

Tardocillin^®1200

Injektionssuspension 1,2 Mio. Einheiten

Wirkstoff: Benzylpenicillin-Benzathin

1 Flasche mit 4 ml Injektionssuspension enthält 1,2 Mio. Einheiten (= 996,3 mg) Benzylpenicillin-Benzathin.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

Injektionssuspension

Langzeitbehandlung von chronischen Streptokokkeninfektionen (z. B. rheumatisches Fieber) als Rezidivprophylaxe, um insbesondere eine rheumatische Karditis zu verhindern.

Frühsyphilis (primäre, sekundäre oder latente Syphilis bei maximal einjähriger Infektionsdauer) ohne pathologische Liquorbefunde.

Syphilis mit einer mehr als einjährigen Infektionsdauer (latente, kardiovaskuläre oder späte benigne Syphilis) mit Ausnahme der Neurosyphilis und nicht beim Vorliegen pathologischer Liquorbefunde.

Dosierung

Soweit nicht anders verordnet, erhalten Erwachsene und Kinder zur Rezidivprophylaxe des rheumatischen Fiebers (1)‑2mal pro Monat 1 Flasche TARDOCILLIN 1200 (entsprechend 1,2 Mio. Einheiten). Vor allem bei älteren Jugendlichen und Erwachsenen sollte eine 2malige Applikation pro Monat erfolgen.

Bei erworbener Lues (Lues I und II sowie bei nicht länger als einem Jahr bestehender Lues latens) können 2,4 Mio. Einheiten Benzylpenicillin-Benzathin (entsprechend der Suspension von zwei Durchstechflaschen Tardocillin1200) einmalig injiziert werden, und zwar je 1,2 Mio. Einheiten an zwei verschiedenen Injektionsorten.

Bei einer Lues latens, die länger als ein Jahr besteht oder deren Dauer unbekannt ist, sollten drei intramuskuläre Injektionen von je 2,4 Mio. Einheiten Benzylpenicillin-Benzathin in Abständen von einer Woche verabreicht werden.

Art der Anwendung

Intramuskuläre Injektion

Die Injektion muss stets tief i. m. in den oberen äußeren Quadranten der Gesäßmuskulatur mit Stichrichtung auf den Darmbeinkamm oder gemäß der Methode nach von Hochstetter erfolgen.

Es empfiehlt sich, vor der Injektion durch einen Aspirationsversuch die sichere intramuskuläre Lage der Kanüle zu überprüfen. Bei der Aspiration von Blut oder bei Schmerzen unter der Injektion muss diese abgebrochen werden.

TARDOCILLIN 1200 ist nicht zur subkutanen, intravenösen oder intralumbalen Injektion geeignet.

Die Suspension muss vor der Entnahme aus der Flasche zur besseren Verteilung der suspendierten Teilchen ca. eine Minute lang kräftig geschüttelt werden. Zur Entnahme und zur Injektion sind lediglich Injektionsnadeln mit weitem Lumen (0,8 bzw. 0,9 mm lichte Weite = Nr. 2 bzw. 1) geeignet.

Dauer der Anwendung

Wenn die therapeutische Entscheidung für eine vorbeugende Behandlung des rheumatischen Fiebers getroffen wurde, ist eine Langzeitbehandlung durchzuführen, die sich in der Regel über einen Zeitraum von mehreren Jahren erstreckt. Die genaue Dauer der Behandlung bestimmt der behandelnde Arzt in Abhängigkeit von den klinischen Befunden.

Bei Penicillin- und Tolycainüberempfindlichkeit darf TARDOCILLIN 1200 nicht angewendet werden.

Bei Hinweisen auf eine Penicillinüberempfindlichkeit aufgrund einer früheren Behandlung muss vor der Anwendung von TARDOCILLIN 1200 ausdrücklich gewarnt werden.

Bei Überempfindlichkeit gegen andere -Lactam-Antibiotika, z. B. Cephalosporine, sollte eine mögliche Kreuzallergie beachtet werden.

Tolycain

Es kann eine Parallelallergie gegen andere chemisch verwandte Lokalanästhetika bestehen. Wegen des Gehaltes an Tolycain sollte TARDOCILLIN 1200 bei Vorliegen schwerer Überleitungsstörungen (z. B. AV-Block II. und III. Grades) und bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz nicht gegeben werden.

Bei Patienten mit Verdacht auf Penicillinüberempfindlichkeit oder allergischer Reaktionsbereitschaft, z. B. Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Nesselsucht (Urtikaria), ist wegen der Depot-Wirkung besondere Vorsicht bei der Anwendung von TARDOCILLIN 1200 geboten.

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Zwischen Penicillinen und Stoffwechselprodukten von Pilzen kann eine Antigengemeinschaft

bestehen, so dass bei Patienten mit Dermatomykosen bereits bei erstmaliger Gabe von TARDOCILLIN 1200 allergische Reaktionen auf­treten können.

Beim Auftreten von schweren, wässrigen Durch­fällen während oder nach der Therapie, die mit Fieber oder Bauchschmerzen einhergehen können, ist an eine antibiotikabedingte pseudomembranöse Enterokolitis zu denken, die lebensbedrohlich sein kann. In diesen seltenen Fällen ist TARDOCILLIN 1200 sofort abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten, z. B. Vancomycin oral, 4 x 250 mg täglich. Peristaltikhemmende Mittel sind kontraindiziert.

Langfristige und wiederholte Anwendung kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien und Sprosspilzen führen.

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TARDOCILLIN 1200 sollte wegen des Gehaltes an Tolycain mit besonderer Vorsicht bei erniedrigter Krampfschwelle des Zentralnervensystems (z. B. bei Epilepsie), bei Herzinsuffizienz sowie Reizleitungsstörungen des Herzens angewendet werden.

Zur Vermeidung einer versehentlichen intravasalen Injektion siehe Punkt 4.9, Überdosierung

und Punkt 4.2, Dosierung, Art und Dauer der Anwendung.

Vor allem bei versehentlicher intravasaler Gabe von TARDOCILLIN 1200 können Symptome auftreten, die auf Tolycain zurückzuführen sind.

Therapie von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen

In diesem Fall müssen die üblichen ärztlichen Notfallmaßnahmen eingeleitet werden (z. B. Gabe von Antihistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Beatmung). Bei dem Auftreten schwerer allergischer Reaktionen kommt die chirurgische Entfernung des Tardocillin-1200-Depots in Frage.

Die Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika kann zu einem synergistischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Probenecid führt zu höheren Konzentrationen und einer längeren Verweildauer von Benzylpenicillin-Benzathin im Serum. In gleicher Weise wirkt die gleichzeitige Verabreichung von Indometacin, Phenylbutazon, Salicylaten und Sulfinpyrazon.

Benzylpenicillin kann die Ausscheidung von Methotrexat vermindern und dadurch zu höheren Methotrexat-Plasmaspiegeln und gesteigerter Methotrexat-Toxizität führen.

Die nicht-enzymatischen Harnzuckerreaktionen und der Urobilinogennachweis im Harn können unter der Tardocillin-1200-Behandlung falsch positiv ausfallen. Eine Erhöhung der 17-Ketosteroide im Urin ist möglich.

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Schwangerschaft:

Benzylpenicillin und Tolycain sind plazentagängig. Aus bisherigen, unzureichenden, Erfahrungen mit der Anwendung von Benzylpenicillin bei Schwangeren und aus tierexperimentellen Untersuchungen haben sich keine Anhaltspunkte für fruchtschädigende Wirkungen ergeben. Für Tolycain liegen keine Untersuchungen vor. In Tierstudien mit Lidocain – einem ähnlichen Lokalanästhetikum – zeigten sich Hinweise auf neurologische Verhaltensänderungen, jedoch keine embryotoxischen oder teratogenen Effekte.

Schwangere sollten nur nach strenger Indikationsstellung mit TARDOCILLIN 1200 behandelt werden.

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Stillzeit:

Benzylpenicillin und Tolycain gehen in die Muttermilch über. Die Konzentration von Benzylpenicillin in der Muttermilch kann 2-15% der mütterlichen Serumwerte erreichen. TARDOCILLIN 1200 sollte in der Stillzeit nur nach sorgfältiger Nutzen-/Risikoabwägung angewendet werden, wobei die möglichen Nachteile für den Säugling (Einfluss auf die Darmflora mit möglicher Sprosspilzbesiedlung und Sensibilisierung) berücksichtigt werden müssen.

T ardocillin1200 hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtig­keit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

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Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass Nebenwirkungen auftreten (siehe 4.8), die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Häufig	gelegentlich	Selten	Sehr selten	Häufigkeit nicht bekannt
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
				Larynxödem, Bronchospas­mus, Pulmonale Eosinophilie
Erkrankungen des Gastrointestinal­trakts
	Glossitis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
Erkankungen der Haut und des Unterhautzell­gewebes
Exanthem (morbilli- oder scarlatiniform)			Stevens-Johnson-Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)	Eosinophilie, Urtikaria1, Angioneuroti­sches Ödem, leukozytoklasti­sche Vaskulitis, Erythema nodo­sum, Purpura Schön­lein-Hennoch
Infektionen und parasitaere Erkrankungen
		Pseudomembra­nöse Kolitis		Infektionen mit resistenten Bakterien und Sprosspilzen
Erkrankungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen2		Anaphylaktische Reaktionen inkl. Schock (lebens­bedrohlich)3, Serumkrankheit4		Allergische Ödeme, Jarisch-Herx­heimer-Reaktion5
Gefäßerkrankungen
				Arterielle Gefäßverschlüsse

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Infiltrate an der Injektionsstelle, Fieber				Schmerzen an der Injektions­stelle6
Leber- und Gallen­erkrankungen
			Hepatitis, Cholestase

¹Eine urtikarielle Sofortreaktion muss immer als be­drohliches Zeichen angesehen werden und zwingt strikt zum Therapieabbruch.

²Allergische Reaktionen treten gelegentlich bis häufig, anaphylaktische Reaktionen einschließlich des lebensbedrohlichen Schocks selten auf. Die Häufigkeit vieler Einzelsymptome allergischer Reaktionen ist auf der Basis der vorhandenen Daten nicht hinreichend genau abschätzbar.

³Zur Behandlung der anaphylaktischen Reaktionen sind die gebräuchlichen Notfallmaßnahmen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4).

⁴Die Serumkrankheit kann u.a. mit Fieber, Gelenkschwellungen und einem allergischen Exanthem einhergehen.

⁵Bei der Behandlung von Spirochäteninfektionen (z.B. Lues) kann es (meist 2-12 Stunden nach der ersten Dosis) zum Auftreten einer Jarisch-Herxheimer-Reaktion kommen, die durch Fieber, Schüttelfrost, Allgemein- und Herdsymptome gekennzeichnet ist.

⁶Schmerzen an der Injektionsstelle sind auch bei sachgerechter Ausführung möglich. Durch das Lokalanästhetikum wird der Anfangsschmerz gelindert. Nach Abklingen der lokalanästhetischen Wirkung können die Schmerzen noch für einige Zeit anhalten.

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Zu den möglichen Nebenwirkungen bei versehentlicher intravasaler Injektion siehe Abschnitt 4.9.

Symptome einer Überdosierung

Nach versehentlicher intravasaler Gabe können zentralnervöse Störungen (z. B. Schläfrigkeit, Euphorie, Unruhe, Schwindelgefühl, Benommenheit, Parästhesien, Ohrensausen, Desorientierung, Sehstörungen, bei hohen Dosen Krämpfe, Dyspnoe, Muskelfaszikulieren, Atemlähmung, bradykarde und andere Herzrhythmusstörungen und Bewusstlosigkeit) auftreten, die auf das Lokalanästhetikum zurückzuführen sind.

Bei versehentlicher intravenöserInjektion von TARDOCILLIN 1200 kann ein Hoigné-Syndrom auftreten, das durch Todesangst, Halluzinationen, Sehstörungen, Ohrensausen, Schwindel, Parästhesien (z. B. Kribbeln, Taubheitsgefühl) oder Tachykardien (beschleunigter Puls) gekennzeichnet ist. In der Regel verschwinden diese Symptome innerhalb von 30 Minuten vollständig, jedoch sind auch Todesfälle bekannt.

Nach versehentlicher intraarterielleroder paravasalerInjektion kann ein Nicolau-Syndrom auftreten. Neben den örtlich ischämisch bedingten Befunden, wie z. B. Schmerzen, Blässe, Ödem- und Blasenbildung mit anschließender Nekrotisierung, sind schwere Verlaufsformen mit Schock und Verbrauchskoagulopathie möglich.

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Notfallmaßnahmen und Gegenmittel

Spezielle Maßnahmen bei Überdosierung durch Benzathin-Benzylpenicillin, außer dem Absetzen des Medikaments, sind nicht erforderlich.

Die bei der hoch-dosierten Penicillin-Therapie möglichen neurotoxischen Reaktionen treten aufgrund der niedrigen Plasmaspiegel dieses Depotpräparates nicht auf.

Benzylpenicillin ist hämodialysierbar.

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Die Symptome einer Tolycain-Intoxikation bei Eindringen von Injektionssuspension in die Blutbahn klingen im Allgemeinen aufgrund der kurzen Plasmahalbwertzeit rasch ab.

Treten bei intravasaler Gabe von hohen Dosen Tolycain Krämpfe, Bradykardie und Hypotension auf, ist eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich. Krämpfe werden mit kleinen Dosen eines kurzwirkenden Barbiturates behandelt, Blutdruckabfall kann durch entsprechende Lagerung und Sympathomimetika aufgehoben werden. Bradykardie kann mit einem Parasympatholytikum (z. B. Atropin) behandelt werden, gegebenenfalls ist eine Schrittmachertherapie notwendig.

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Pharmakotherapeutische Gruppe: Betalactamase-sensitive Penicilline

ATC-Code: J01CE08

Wirkungsweise

Benzylpenicillin-Benzathin ist ein nicht -laktamasefestes, bakterizid wirkendes Depotpenicillin.

Der Wirkungsmechanismus der Penicilline beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (in der Wachstumsphase) durch Blockierung der Transpeptidasen. Infolge der Instabilität des Mukopeptidkomplexes können schädigende osmotische Einflüsse nach einer gewissen Latenzzeit eine Lyse von proliferierenden Keimen herbeiführen.

PK/PD-Beziehung

Die bakterizide Wirkung von Betalaktam-Antibiotika ist zeitabhängig. Als aussagekräftigster Pharmakokinetik/Pharmako­dynamik (PK/PD)-Parameter gilt T_>MHK. Die Wahrscheinlichkeit eines klinischen Erfolgs steigt demnach, je höher der Zeitanteil ist, in welchem der Serumspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration des Erregers liegt.

Resistenzmechanismus

Benzylpenicillin wird durch alle bekannten Betalaktamasen inaktiviert.

Bei der Mehrzahl der Bakterien mit Penicillin-bindenden Proteinen, die eine verminderte Affinität gegenüber Betalaktamen aufweisen, ist eine therapeutische Wirksamkeit von Penicillin nicht zu erwarten. Eine Resistenz kann auch durch eine Impermeabilität der Bakterienmembran oder durch bakterielle Effluxpumpen vermittelt werden. In einem Mikroorganismus können mehrere der vier genannten Resistenzmechanismen gleichzeitig vorliegen.

Eine Kreuzresistenz besteht mit Oralpenicillinen und teilweise mit Ampicillin/Amoxicillin.

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Grenzwerte

Als Grenzwerte (Breakpoints) für die klinische Empfindlichkeit für Streptokokken gelten nach DIN 58940 die nachfolgend aufgeführten minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) in mg/l:

• sensibel (s) 0,125

• intermediär (i) 0,25 bis 1

• resistent (r) 2

Die Empfindlichkeit von Treponema pallidumkann im Rahmen der bakteriologischen Standardverfahren in vitro nicht getestet werden.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind - insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen - lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Benzylpenicillin-Benzathin zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin-Benzathin anzustreben.

Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland:

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Streptococcus pyogenes

Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis° (Streptokokken der Gruppen C & G)

Streptokokken der “Viridans“-Gruppe° ^

Treponema pallidum°

° Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

^ Sammelbezeichnung für eine heterogene Gruppe von Streptokokken-Spezies. Resistenzrate kann in Abhängigkeit von der vorliegenden Streptokokken-Spezies variieren.

B enzylpenicillin-Benzathin ist nur intramuskulär anzuwenden. Das Depotpenicillin gewährleistet nach einer Dosis von 1,2 Mio. Einheiten Serumspiegel von ungefähr 10 µg/l für ca. 2 Wochen, bei einigen Patienten auch darüber hinaus. Maximale Serumspiegel resultieren bei Erwachsenen 3‑6 Stunden, bei Kindern 2‑24 Stunden und bei Neugeborenen 12‑24 Stunden nach Injektion. Die maximalen Serumspiegel erreichen näherungsweise 1‑2 % der Werte, die nach Applikation einer wässrigen Benzylpenicillin-Formulierung in entsprechender Dosis erhalten werden.

Die weiteren Angaben zur Pharmakokinetik entsprechen denen von Benzylpenicillin:

Benzylpenicillin ist gut gewebegängig, in den meisten Organen und Körperflüssigkeiten werden therapeutisch wirksame Konzentrationen erreicht.Die Elimination von Benzylpenicillin erfolgt renal und zu einem geringen Teil auch biliär. Benzylpenicillin wird zu etwa 20 % in der Leber zu inaktiven Derivaten metabolisiert, die Serumhalbwertzeit beträgt im Mittel 30‑40 Minuten.

Eine im Jahre 1996 durchgeführte Pharmakokinetikstudie an 16 Probanden ergab nach i. m. Applikation von 1,2 Mio. Einheiten TARDOCILLIN 1200 folgende pharmakokinetische Parameter (Angabe der Werte als geometrisches Mittel):

max. Plasmakonzentration (C_max): 201 µg/l

Zeit bis zum Erreichen der max. Plasmakonz. (t_max): 24 h

Halbwertzeit (t_{1/2, z}): 241 h

Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC): 24 mg·h/l

Siehe auch Abbildung

a) Akute Toxizität

Durch die Depotwirkung ist das Erreichen toxischer Serumspiegel von Benzylpenicillin (Penicillin G) ausgeschlossen. Die LD 50 von Tolycain bei Mäusen liegt nach subkutaner Injektion bei 550 mg/kg Körpergewicht (siehe auch Abschnitt 4.4).

b) Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität am Tier liegen nicht vor. Siehe auch Punkt 4.3, Gegenanzeigen und Punkt 4.8, Nebenwirkungen.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential liegen nicht vor. Benzylpenicillin wurde nur unzureichend auf mutagene Wirkung untersucht. Mehrere bakterielle Tests ergaben keine Hinweise auf eine Induktion von Genmutationen. In vitro- und

in vivo-Tests zum Nachweis von Chromosomenaberrationen sind methodisch unzulänglich, ergeben aber keine relevanten Verdachtsmomente.

d) Reproduktionstoxizität

Benzylpenicillin ist placentagängig. 1‑2 Stunden post applicationem werden im fetalen Serum den mütterlichen Serumwerten entsprechende Konzentrationen erreicht. Bisherige Erfahrungen mit Schwangeren sowie Untersuchungen an Ratten, Kaninchen und Affen haben keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Die Konzentration in der Muttermilch kann 2-15 % der mütterlichen Serumwerte betragen. Beim gestillten Säugling sind eine Sensibilisierung und eine Beeinflussung der physiologischen Darmflora nicht auszuschließen.

Tolycainhydrochlorid, Carmellose-Natrium, (3-sn-Phosphatidyl)cholin (Sojalecithin), Natriumcitrat 2H₂O, Polysorbat 40, Polysorbat 80, Sorbitanpalmitat und Wasser für Injektionszwecke.

Keine Mischinjektion durchführen!

Die Haltbarkeit des originalverpackten Fertigarzneimittels beträgt 4 Jahre.

Nicht über 20 °C lagern.

Nicht kühlen.

Nicht einfrieren.

Zur Einmalentnahme.

Rest verwerfen.

Originalpackung mit 1 Flasche (N1), 5 x 1Flasche (N2), und 10 x 1 Flasche (N3) zu je 4 ml Injektionssuspension entsprechend 1,2 Mio. Einheiten Benzylpenicillin-Benzathin (= 996,3 mg).

INFECTOPHARM Arzneimittel

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Zul.-Nr. 6070615.00.00

02. Juni 2003

03/2007

Verschreibungspflichtig